Микозы легких

Микозы – заболевания, причиной которых являются эукариотные микроорганизмы, относящиеся к царству грибов. К микозам можно отнести также поражения легких, вызываемые пневмоцистами, которых ранее причисляли к простейшим, но в настоящее время доказана их принадлежность к грибам. Традиционно рассматриваются как грибковые заболевания состояния, вызываемые прокариотными бактериями – актиномицетами и нокардиями, морфологически похожими на микромицеты, но эти патологии не являются истинными микозами.

МКБ-10: В35-В49

Общая информация

В зависимости от глубины поражения, микозы подразделяются на поверхностные (поражается кожа, волосы, ногти), когда дерматомицеты существуют в слое мертвой ороговевшей ткани и глубокие, которые по клиническим проявлениям можно подразделить на три группы.

1. Подкожные (поражается кожа и подкожные ткани, иногда с распространением на лимфатическую систему), возбудители которых широко распространены и обнаруживаются в почве, на деревьях и в растениях и проникают в организм в местах повреждения кожи: споротрихоз (возможно также поражение легких ингаляционным путем), хромомикоз, мицетома.
2. Системные респираторные грибковые инфекции (эндемические, контагиозные), вызывающиеся первично-патогенными микромицетами и поражающие практически здоровых лиц: бластомикоз (североамериканский бластомикоз), гистоплазмоз (распространен в Америке, Африке), кокцидиоидоз (калифорнийская лихорадка), паракокцидиоидоз (южноамериканский бластомикоз), встречающиеся в эндемических регионах. Первоначально инфекция, попадающая в дыхательные пути при вдыхании контаминированного грибами почвенного аэрозоля, затрагивает легкие с возможной последующей диссеминацией по лимфатическим и кровеносным сосудам. Каждый вид гриба склонен поражать определенную систему органов.
3. Инфекции, вызываемые условно-патогенными микромицетами (аспергиллез, кандидоз, криптококкоз, мукороз и др.), или оппортунистические микозы, которые обычно развиваются у людей со сниженной резистентностью.

Течение и исход микозов определяется состоянием иммунной системы больного, в связи с чем их можно разделить на микозы иммунокомпетентных и микозы иммунокомпроментированных лиц. В нашей стране в подавляющем большинстве случаев (более 90%) микозы легких наблюдаются у иммунокомпроментированных лиц, протекают крайне тяжело и более чем у половины больных, даже при условии адекватной терапии, заканчиваются летально. Микозы составляют 70% в структуре клинических проявлений ВИЧ-инфекции наряду с другими инфекционными осложнениями. К СПИД-индикаторным инфекциям относятся микозы, вызываемые Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Pneumocystis carinii.

Для микозов легких у иммунокомпетентных лиц чаще всего характерно бессимптомное, нетяжелое или хроническое течение. Частота встречаемости микромицетов (носительство/колонизация) у больных разнообразными пневмопатиями (в том числе у лиц с бронхиальной астмой, эмфиземой, бронхитом, пневмонией) – 20-80% случаев, причем в 70% наблюдений это дрожжеподобные грибы Candida и плесневые Aspergillus, Penicillus, Mucor, которые при ликвидации обострения основного заболевания у большинства больных перестают определяться. У больных хронической обструктивной болезнью легких, особенно на фоне энтерального приема кортикостероидных препаратов, отмечаются случаи инвазивного аспергиллеза, у 7-10% больных бронхиальной астмой и у 15% больных муковисцидозом имеет место аллергический бронхолегочный аспергиллез.

Известны также экзогенные аллергические альвеолиты, провоцируемые интенсивной и продолжительной ингаляцией органической пыли, содержащей грибковые антигены, в результате чего развиваются следующие болезни: легкое фермера (вызывает работа с гнилым сеном), багассоз (с сахарным тростником), легкое грибников (с гнилостным компостом), сабероз (с пробковой пылью, заплесневелым дубом), при изготовлении солода (контакт с ячменем), при рубке клена, секвойи, болезнь легких при использовании увлажнителей и кондиционеров, болезнь сыроваров и др. Экзогенная сенсибилизация к грибам иногда развивается у рабочих животноводческих и птицеводческих ферм, которые контактируют с пылью комбикормов, почвенной пылью, фекалиями, пометом, шерстью, пером, перхотью, связанной c грибковой обсемененностью, в кормопроизводстве (кормовых дрожжей, белково-витаминных концентратов), растениеводстве (контакт с почвенной и растительной пылью, грибковой обсемененностью), при биссинозе, при производстве шелка, шерсти, меха, кожи, у работников мукомольных предприятий, при производстве антибиотиков и др.

Этиология

Значительная часть патогенных грибов существует в окружающей среде как сапрофиты. Большая часть микромицетов являются условно-патогенными, или оппортунистическими микроорганизмами, которые только при особых условиях вызывают заболевание.

К числу важных аэроаллергенов можно отнести споры (конидии) следующих родов микромицетов: Alternaria, Aspergillus, Aureobasidium, Hormodendrum, Helminthosporium, Mucor, Penicillium, Rhizopus и др. Однако следует учитывать, что в составе антигенов различных грибов имеются сходные детерминанты, снижающие специфичность аллергических проб, которые используются для диагностики грибковых заболеваний.

Выделяют два типа роста грибов: дрожжевой и мицелиальный. Разница между ними связана с механизмами клеточного деления. В зависимости от условий обитания, некоторые грибы могут проявлять морфологический диморфизм, то есть давать мицелиальный или дрожжеподобный рост (Candida, Sporothrix, Histoplasma, Вlastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides), причем дрожжевая форма нередко оказывается более вирулентной, чем мицелиальная. К дрожжевым микозам относят криптококкоз, кандидоз, споротрихоз (поскольку в пораженных тканях определяются преимущественно дрожжеподобные формы). К плесневым микозам относят аспергиллез, пенициллез, мукороз, возбудители которых часто встречаются во внешней среде и на пищевых продуктах и в виде спор попадают в дыхательные пути человека.

Морфологические родовые особенности грибов дают возможность поставить доказанный диагноз грибковой инфекции при гистологическом исследовании.

Патогенез

Большинство микромицетов, вызывающих болезни у человека, попадают в организм извне при вдыхании спор грибов, диспергированных в воздухе, но могут присутствовать в организме и как сапрофиты. Malassezia furfur и Candida albicans – единственные грибы, которые постоянно входят в состав нормальной флоры человека. М. furfur является обычным в областях кожи, богатой сальными железами, и в перхоти. Candida являются частью нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта, толстой кишки, полости рта и носоглотки, влагалища, конъюнктивы, иногда – кожи. Большинство инфекций Candida spp. обусловлено эндогенной колонизацией, хотя все чаще отмечают их нозокомиальное происхождение.

Состояния, при которых определяются микромицеты в организме человека:

• Носительство – ограниченное или неограниченное по времени нахождение на/в макроорганизме сапрофитных, условно-патогенных или патогенных микроорганизмов; присутствие в организме индивидуума патогенного микроорганизма без клинических проявлений инфекции или, иногда, без признаков какого-либо иммунного ответа: транзиторное (несколько дней), кратковременное (до 1 месяца), длительное (1-3 месяца), хроническое (более 3 месяцев).
• Колонизация – следствие носительства и последующего заселения участка органа макроорганизма клетками микроорганизма преимущественно за счёт адгезинов и адгезии микробов при отсутствии поражения тканей и клинических признаков инфекции.
• Инвазия – когда при неблагоприятных условиях микромицет в значительном числе клеток пенетрирует (проникает) в живые ткани при замечаемом воспалительном ответе, а сами грибы обнаруживаются в патологическом материале микроскопически и/или культурально.
• Диссеминация. Если нарушения иммунитета выражены, то инвазия может перейти в диссеминацию, когда микромицет, инвазируя в одном месте, достигает отдалённых(-ого) мест(а) в макроорганизме, где возникают новые инвазивные фокусы.
• Микогенная сенсибилизация, развивающаяся вследствие развития реакции гиперчувствительности в организме хозяина на микотоксины. При этом микогенная сенсибилизация и аллергия могут приобретать доминирующий и самостоятельный характер, что может проявляться в хроническом воспалительном заболевании легких у иммунокомпетентных лиц, обусловленном аллергической реакцией (чаще всего – комбинированной) в ответ на постоянную эндогенную или экзогенную экспозицию антигенов микромицетов.
• Микотоксикозы как результат реакции организма на всасывание токсических фунгальных продуктов.

Классическая передача инфекционного агента от человека к человеку возможна лишь при поверхностных микозах и кандидозах.

Патогенность большинства грибов невелика и микозы развиваются обычно на фоне иммунодефицитных состояний, или же при наличии предрасполагающих факторов, к которым относятся:

1. У лиц без явных нарушений иммунной системы (иммунокомпетентных):

   1. наличие неблагоприятных экзогенных факторов: обильная обсемененность воздуха спорами грибов (у археологов, сельскохозяйственных рабочих, мусорщиков и др.);
   2. наличие предрасполагающих эндогенных факторов:

      а) нарушение легочной архитектоники (поликистоз легких, ателектаз доли легкого и др.);
      б) нарушения местной защиты дыхательных путей (хронические заболевания бронхолегочной системы: хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальная астма, муковисцидоз и др.);
      в) хронические и затяжные гнойные заболевания;
      г) сахарный диабет;
      д) опухоли легких;
      е) длительная кортикостероидная или антибиотикотерапия на неблагоприятном эндогенном фоне и др.

2. При иммунодефицитных состояниях, обусловленных тяжелыми заболеваниями:

   1. заболевания крови (анемии, лейкозы);
   2. гемодиализ;
   3. ожоги;
   4. в абдоминальной хирургии;
   5. недоношенность новорожденных (часто – на фоне ятрогенных вмешательств);
   6. при длительном использовании венозных катетеров;
   7. при длительном пребывании в отделении интенсивной терапии и др.

3. У лиц с глубокими нарушениями иммунной системы (иммунокомпроментированных):

   1. ВИЧ-инфицированные и больные СПИДом (при количестве СD4+ лимфоцитов в крови менее 0,5х10⁹);

   2. при проведении интенсивной цитостатической, длительной кортикостероидной терапии (при суточной дозе кортикостероидных препаратов более 30 мг), способствующих развитию нейтропении и дефектам клеточного иммунитета у больных (при количестве нейтрофилов крови менее 0,5х10⁹):

      а) онкологических;
      б) онкогематологических;
      в) после трансплантации органов;
      г) при аутоиммунных и других заболеваниях.

Факторы патогенности грибов:

• метаболиты (гидролазы, протео- и липолитические ферменты, разрушающие эпителий, тканевые и клеточные элементы);
• экзо- и эндотоксины (при наличии подобных свойств у патогена);
• способность прямо воздействовать на клетки пораженного организма (изменение метаболизма и структуры клеточной стенки);
• сенсибилизация и аллергия к грибам.

При грибковых заболеваниях основные защитные механизмы связаны с клеточными факторами и меньше – с гуморальными. Первая линия иммунной защиты легких против грибов состоит в опсонизации спор грибов с последующим фагоцитозом и киллингом альвеолярными макрофагами и затем удалении их из дыхательных путей посредством мукоцилиарного клиренса, который является важным механизмом очистки легких. Некоторые споры, попадая в дыхательные пути, способны связываться с тканевыми компонентами и подавлять киллинговый потенциал фагоцитов, что может способствовать формированию локального повреждения иммунной защиты бронхиальной стенки. Дополнительными факторами вирулентности грибов является продукция различных микотоксинов, которые могут тормозить рост клеток или функционирование клеточных защитных механизмов хозяина.

Неспецифические тканевые реакции на присутствие грибного антигена, препятствующие проникновению патогена в органы и ткани, проявляются в виде развития эпителиоидной гранулематозной реакции, фагоцитоза, иногда – тромбоза кровеносных сосудов за счет действия грибных протеаз, обеспечивающих ускорение реакций свертывания крови.

В случаях контакта грибкового антигена с клеточным компонентом иммунной системы при микозах определяются иммуноглобулины различных классов (антитела), развивается гиперчувствительность замедленного типа, выявляемая через 10-14 дней после заражения. Может также активироваться комплемент по классическому или альтернативному пути.

Гистологически эффективная иммунная реакция на внедрение микромицета проявляется в нейтрофильно-лимфоцитарной реакции, которая предупреждает прогрессирование инфекции и вегетирование гриба. При недостаточной эффективности лейкоцитарно-лимфоцитарная реакция лишь предшествует развитию более специфичной и эффективной макрофагальной реакции, при которой в соприкосновение с микромицетами приходят клетки системы мононуклеарных фагоцитов, которые, по мере созревания, из моноцитов трансформируются в эпителиоидные и гигантские многоядерные макрофаги. Вокруг гранулемы собираются фибробласты и фиброциты, продуцирующие коллаген, что способствует отграничению микромицетов от неповрежденных тканей легкого. Таким образом, при микотических поражениях легких отмечается формирование гранулем различной степени зрелости, в центре которых может отмечаться некроз. Отличительными признаками микотических гранулем является их полиморфизм.

Клиническая картина

Грибковая пневмония в эндемических регионах обычно является следствием развития первичной грибковой инфекции (кокцидиомикоза, криптококкоза, бластомикоза, гистоплазмоза) при массивной аэроаллергенной экспозиции.

Вторичные микозы легких (на фоне других заболеваний) могут иметь острое и хроническое течение с поражением бронхов и/или ткани легких и формированием различной величины и протяженности инфильтрации легких.

У иммунокомпроментированных больных при несвоевременном распознавании микоза происходит диссеминация процесса из первичного очага с возможным поражением всех внутренних органов: легких, центральной нервной системы (ЦНС), кожи, носовых пазух, поражения глаз (грибковый хориоретинит, эндофтальмит) и др. При этом в легких рентгенологически часто определяются милиарные узелки.

Критерии грибкового поражения дыхательных путей у иммунокомпроментированных лиц:

1. Симптомы поражения верхних дыхательных путей (выделения из носа, жалобы на удушье, выделение слизи, изъязвление слизистой носа), носовые кровотечения, периорбитальная опухоль, чувствительность верхней челюсти, некротическое поражение, перфорация твердого неба.
2. Симптомы инфекции нижних дыхательных путей (кашель, боль в груди, кровохарканье, одышка), поражение плевры, новый участок инфильтрации в легких.
3. Инфильтраты легких при компьютерной томографии легких, симптом «ореола», «серпа», полость распада (дифференцировать с патологией, вызванной Mycobacterium, Legionella и Nocardia).
4. Нейтропения (менее 0,5х10⁹ нейтрофилов в крови на протяжении более чем 10 дней), уровень CD4+ в крови менее 0,2х10⁹.
5. Устойчивая лихорадка в течение 96 часов и более на фоне терапии антибиотиками широкого спектра.
6. Температура тела выше 38° C или ниже 36° C на фоне недавнего/текущего использования иммуносупрессивных агентов.
7. Выявление при микроскопическом исследовании мокроты, бронхоальвеолярного смыва (БАС) и прочих плесневых грибов (Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Zygomycetes), Cryptococcus species.
8. Выделение культуры плесневых грибов, Cryptococcus neoformans, или эндемического грибкового патогена (H. capsulatum, Blaslomyces dermatitidis, Coccidoides immitis) из мокроты, БАС. Выделение культуры Candida species из крови. Выявление антигена Cryptococcus species (кроме ложноположительных реакций) в образце крови, Histoplasma capsulatum в крови, моче, спинномозговой жидкости (СМЖ); антигена Aspergillus в БАС, СМЖ или в 2 и более образцах крови.

Необходимость ранней диагностики микозов у пациентов из групп высокого риска чрезвычайно важна, поскольку позволяет проводить раннюю эмпирическую противогрибковую терапию с использованием антифунгальных препаратов с широким спектром действия, что предотвращает развитие диссеминированных процессов.

Развитие экзогенного аллергического альвеолита при наличии соответствующих профессиональных вредностей у «не атопических субъектов» может проявляться повышением температуры тела с развитием сухого кашля к концу рабочей недели, иногда – легочных инфильтратов, что может уменьшаться (иногда – исчезать) при изоляции больного от экзогенного источника микромицетов. Жалобы могут возникать и через 4-8 часов после вдыхания антигенного материала и продолжаться в течение 4-5 часов. В случае прогрессирования заболевания одышка начинает беспокоить больных не только при физической нагрузке, но и в состоянии покоя. Однако часто данное состояние не вызывает выраженных жалоб, протекает скрыто или под маской хронического обструктивного заболевания легких и диагностируется поздно при наличии выраженных вентиляционных нарушений с эмфизематозными изменениями и пневмосклерозом. При рентгенологическом исследовании в острой стадии часто видны узелковые тени, локализующиеся преимущественно в средних и нижних отделах легких. Если в начале развития заболевания они могут спонтанно рассасываться, то при хроническом течении процесса появляются выраженные фиброзные изменения.

Диагностика

Диагностика фоновых заболеваний и сопутствующей патологии обязательно должна быть включена в план обследования больных с микозом и включает:

• Исследование крови на антитела к ВИЧ.
• Тесты на исследование толерантности к глюкозе (для исключения сахарного диабета).
• Рентгенографическое исследование/компьютерная томография органов грудной клетки.
• Бронхоскопическое исследование.
• Иммунологические исследования, целью которых является:
  • идентификация причинной микрофлоры (с определением специфических антигенов или антител в исследуемом биологическом материале);
  • оценка иммунного статуса: определение наличия и степени иммунной недостаточности как одного из важных патогенетических механизмов развития микозов (оценка Т-, В- клеток крови, фагоцитов, местного иммунитета);
  • определение наличия, характера и степени воспалительного процесса в дыхательных путях;
  • диагностика аллергии: определение наличия аллергии, ее этиологии и характера (in vivo и in vitro).

Физикальные методы обследования

• Опрос – выявить возможный контакт с земляными работами, животными, птицами, производственные, жилищные условия, связь с пребыванием в эндемических районах, массовостью заболевания.
• Осмотр – обращать внимание на наличие поражений кожи и слизистых, вторичных иммунодефицитных состояний.

Для постановки достоверного диагноза микотического поражения легких при наличии соответствующих клинических и рентгенологических/компьютернотомографических признаков, как правило, достаточно выявления микромицетов при микроскопическом и культуральном исследовании любого материала, полученного от больного, и/или положительное серологическое исследование крови на микотические антигены/антитела. Самое достоверное – гистологическое исследование биопсийного материала с позитивной культурой из образца. Доказательством фунгемии может быть позитивная культура крови, за исключением Aspergillus и Penicillium (кроме P. marneffei), которые могут быть результатом контаминации образцов.

Лабораторные исследования

• Микроскопия (мокроты, бронхоальвеолярного смыва, биоптата и др.) позволяет проводить экспресс-диагностику микозов и получать результат в течение 1-2 часов.

  • Микроскопия неокрашенных препаратов методом висячей или раздавленной капли.
  • Микроскопия окрашенных препаратов: по Граму – для идентификации бактерий, в том числе актиномицетов, нокардий (грибы представлены грамположительными клетками); Цилю-Нильсену или Киньону – для дифференцировки с кислотоустойчивыми, спорообразующими бактериями, проказой, нокардиями; PAS-методом – с целью идентификации истинных грибов и эумицетов, а также по Романовскому-Гимзе, Гомори-Грокотту, оранжевым акридином, белым калькофлюором и др. (окраска гематоксилин-эозином часто не позволяет выявить клетки грибов).

• Культуральная диагностика (результаты получают через 7-14 дней и более).

  • С посевом материала на среды, не содержащие циклогексемид (ингибитор роста грибов, в частности, Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus): Сабуро, МПА, картофельно-декстрозный агар, агар Чапека-Докса, дрожжевой агар, сусло-агар и др.
  • Видовая идентификация возбудителя и определение чувствительности к противогрибковым препаратам с использованием NCCLS М27А, NCCLS М38А, Е-теста, диско-диффузионного метода обязательна у иммунокомпроментированных больных.

• Специфическая иммунологическая диагностика в биологическом материале (кровь, спинномозговая жидкость, моча и пр.) – быстрая, чувствительная; методы моноклонального анализа (иммуноферментный/иммуносорбентный, иммунофлюоресцентный) с применением коммерческих тест-систем вытесняют использование традиционных иммунологических реакций (реакции латекс-агглютинации, преципитации, РСК, РНГА, РТНГА, РИА и др.).

  • Определение специфических антигенов в исследуемом биологическом материале (например, ELISA-тест для определения галактоманнана аспергилл).
  • Определение специфических антител в сыворотке крови (включая преципитины, IgG, IgA, IgM, IgE).
  • Выявление секреторного IgA к антигенам грибов и микотоксинам в слюне (Aspergillus, Cladosporium) применяется, в основном, для диагностики интенсивности экзогенного поступления микромицета.

• Биохимическое определение (1,3)-β-D-глюкана микромицетов (кандидоз, аспергиллез) в сыворотке крови, в культуре, внешней среде – с использованием специфических хромогенных реагентов.

• Молекулярно-генетические методы исследования:

  • Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) часто дает ложноположительные результаты (например, при выявлении в материале аспергилл).
  • Метод гибридизации нуклеиновых кислот – метод идентификации основных возбудителей эндемических системных микозов (бласто-, крипто- и кокцидиомикозов, а также гистоплазмоза). Для постановки реакции проводят экстракцию РНК из культуры и вносят одноцепочечные молекулы ДНК, меченные флюоресцеином. При наличии в культуре одного из четырех указанных возбудителей происходит гибридизация соответствующей ДНК с РНК патогена и образованием легко обнаруживаемого комплекса. Основное достоинство метода – возможность применения на ранних сроках (5 суток) в культурах, содержащих мицелиальные и дрожжевые формы.

• Диагностика специфической сенсибилизации:

  • Серологические исследования: определение специфических сывороточных IgE, IgG, IgG4 и др. с помощью иммуносорбентных методов (с радиоактивными, флюоресцентными, ферментными или другими метками).
  • Другие иммунологические исследования in vitro с изучением специфических клеточных реакций: РБТЛ, реакции дегрануляции базофилов (РДБ), ингибирования миграции лейкоцитов (РИМЛ) с грибковыми субстратами и т.д.
  • Кожные пробы с микотическими антигенами/токсинами: бластомицинами – аллергенами из Blastomyces dermatitidis и B. brasiliensis, гистоплазмином – из Histoplasma capsulatum, кандидином (левурин, оидиомицин) – из Candida albicans, кокцидиоидином (сферулин) – из Coccidioides immitis. Для выявления гиперчувствительности немедленного типа (IgE-опосредованной) чаще проводят укольные (prick) тесты с оценкой через 20 мин. (эритема более 2 см является значительной); для выявления аллергической реакции замедленного типа – внутрикожные пробы с оценкой через 48-72 часа (положительной считается реакция при инфильтрате 8-15 мм в диаметре). В связи с недостаточной специфичностью (обладают антигенной перекрёстностью) используются чаще при проведении эпидемиологических исследований.
  • Гистологическое исследование биопсийного материала с окрашиванием метенаминовым серебряным по Гомори, Грибли, Мак-Манусу и пр.
  • Иммунофлюоресцентная микроскопия (РИФ с использованием специфических антител, меченых флюоресцеинами).

Инструментальные и другие методы диагностики

Обязательные

• Рентгенографическое исследование органов грудной клетки с целью установления наличия поражения легких.
• Компьютерная рентгенография органов грудной клетки с целью дифференциальной диагностики поражения легких.
• Бронхоскопия с получением бронхоальвеолярного смыва для микроскопического и культурального исследования.

При наличии показаний

• Биопсия легкого (чрезбронхиальная, трансторакальная, открытая) с целью установления диагноза.
• При поражении других органов и систем: исследования, позволяющие диагностировать грибковое поражение органа.

Консультации специалистов

Обязательные

• Дерматолог – для исключения кожных грибковых поражений.
• Отоларинголог – исключения грибкового поражения лор-органов.

При наличии показаний

• Эндокринолог – для определения адекватной медикаментозной терапии диабета.
• Гинеколог – для исключения грибкового поражения половых органов.
• Офтальмолог – для исключения грибкового поражения глаз.
• Невропатолог – для исключения грибкового поражения нервной системы.

Дифференциальная диагностика

Практически все микозы необходимо дифференцировать с бактериальной пневмонией, туберкулезом легких, с другими микозами, что возможно только на основании комплексного клинического и рентгенолабораторного обследования.

Лечение

Фармакотерапия

Лечение микозов представляет значительную проблему и постоянно совершенствуется благодаря активному внедрению в практику новых противогрибковых средств. Дозировка антифунгальных препаратов и длительность лечения определяются индивидуально.

Противогрибковые препараты для системного применения (J02) классифицируются по мишеням их действия в/на клетке гриба.

1. Полиеновые антибиотики (формируют комплексы с эргостеролом и нарушают плазматическую мембрану клеток грибов) имеют самый широкий спектр антифунгальной активности:

   • Амфотерицин В (J02AA01) (Амф-В) (Амф-В дезоксихолат) – антифунгальный препарат широкого спектра действия. Внутривенное введение Амф-В путем медленных внутривенных инфузий в течение 6 часов остается основной терапией при инвазивных микозах: кандидозе, всех формах инвазивного аспергиллеза и мукормикоза, криптококковых менингитах (выраженной и средней тяжести), бластомикозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе и фузариозе. При аспергиллезе и микст-инфекциях более эффективен Амф-В (0,6-1 мг/кг в сутки) в сочетании с Анкотилом (150 мг/кг в сутки). Препарат практически не проникает в спинномозговую жидкость. Очень токсичен. Первичная суточная доза должна составлять 0,25 мг на килограмм массы тела с постепенным повышением дозы до уровня 1,0-1,5 мг на килограмм массы тела в зависимости от индивидуального ответа и переносимости. В диапазоне 0,25-1,0 мг/кг веса суточная доза должна поддерживаться на максимально возможном уровне, который не сопровождается тяжелыми токсическими проявлениями. Возможны ингаляции амфотерицина (при легочном аспергиллезе): 8-40 мг амфотерицина в растворе стерильной воды, или 5% декстрозы ингалируется через небулайзер, общую дозу делят на несколько ингаляций. С целью уменьшения токсичности Амф-В изготовляются его липидные формы (с использованием липидного носителя): коллоидная дисперсия (3-7,5 мг/кг/сут), липидный комплекс (5-7 мг/кг/сут), липосомальная форма (1-5 мг/кг/сут). Оральная форма Амфотерицина В (A01AB04) (таблетки по 40 мг для стоматологических патологий), Амфотерицин В (J02AA01) (таблетки по 35 мг для системного применения), Хачимицин (J02AA02) (новый препарат для системного применения, проходит испытания), Фунгилин, Амфоглюкамин и др. используются для профилактики различных грибковых инфекций, включая кандидоз и криптококкоз.
   • Нистатин (A07AA02) практически не всасывается из кишечника после приема per os. Спектр его применения узок – не применяется в энтеральных формах из-за неэффективности у иммунокомпроментированных лиц, при тяжелых микозах. Активен в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida и аспергилл. Оказывает фунгистатическое, а в больших дозах – фунгицидное действие. Применение: кандидоз слизистых оболочек, половых органов, ЖКТ, кожи. Взрослым назначают по 500000 ЕД 3-4 раза в сутки. Суточная доза препарата – до 6000000 ЕД, продолжительность курса лечения – до 10-14 дней. В форме суспензии для орального применения нистатин (100 тыс. ед. в 1 мл) эффективен при кандидозе рта – по 5-10 мл 3-4 раза в день.
   • Натамицин (A07AA03) – кишечный противогрибковый полиеновый антибиотик группы макролидов, имеющий широкий спектр действия. Оказывает фунгицидное действие (связывает стеролы клеточных мембран, нарушая их целостность и функции, что приводит к гибели микроорганизмов). К натамицину чувствительны большинство патогенных дрожжевых грибов, особенно Candida albicans. Резистентность к натамицину в клинической практике не встречается. Натамицин в таблетках, благодаря кишечнорастворимой оболочке, действует только в кишечнике. Применяют при грибковых заболеваниях кожи и слизистых оболочек, вызванных чувствительными к препарату возбудителями. При кандидозе кишечника внутрь взрослым назначают по 100 мг (1 таблетка) 4 раза в сутки в среднем в течение 1 недели. Детям назначают по 100 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

2. Азолы ингибируют у грибов фермент С14-a – деметилазу системы цитохрома Р₄₅₀, что ведет к истощению эргостерола в мембране, (не показаны беременным, так как вызывают у ребенка черепно-лицевые, скелетные нарушения):

   • Кетоконазол (J02AB02) обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Доза кетоконазола – 200-400 мг в день в течение 5-7 дней. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения.
   • Флуконазол (J02AC01) активен как при приеме внутрь, так и внутривенно. Проникает в спинномозговую жидкость. Положительный эффект проявляется уже на 3-5 сутки. Флуконазол хорошо переносится, имеет низкий уровень побочных эффектов и широкий спектр антифунгальной активности, исключая грибы рода Aspergillus spp. К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata. В настоящее время флуконазол – один из наиболее эффективных препаратов для лечения кандидоза и криптококкоза. Длительный пероральный прием флуконазола после терапии Амф-В предупреждает рецидивы кандидоза и криптококковой инфекции. Повышает теофиллиновую токсичность. Флуконазол хорошо переносится, даже в очень высоких дозировках (до 2000 мг в день).
   • Итраконазол (J02AC02) обладает широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus. Он плохо растворим в воде, выпускается в капсулах (по 100 мг) и в растворе для перорального приема (10 мг в 1 мл по 200 мг во флаконе), однако их биодоступность непредсказуема. Его действие усиливается в присутствии пищи в желудочно-кишечном тракте. Нельзя сочетать с антацидами, антихолинергическими препаратами, блокаторами Н₂-рецепторов гистамина, некоторыми антигистаминными и др. Препарат можно давать один раз в сутки. Высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Обычный прием – по 10 мл (100 мг) натощак. Целесообразность назначения так называемых «доз насыщения» (300 мг дважды в день на протяжении 3 дней) возможна для отдельных групп больных. На рынке появился также Итраконазол для внутривенных инъекций (ампулы по 25 мл 1% раствора).
   • Вориконазол (J02AC03) в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata, резистентных к флуконазолу. Является препаратом выбора при лечении инвазивного аспергиллеза, фузариоза, сцедоспориоза, а также микозов ЦНС. Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального (в таблетках по 50 мг, 200 мг) и внутривенного (содержимое одного флакона – 200 мг препарата – растворяют в 19 мл воды для инъекций) применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, имеет низкий уровень побочных эффектов. Назначают внутрь или в/в в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе (6 мг/кг каждые 12 ч), затем – 3-4 мг/кг каждые 12 ч. Вифенд вводят только в виде инфузии со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь (за 1 ч или через 1 ч после еды). Средняя поддерживающая доза – 0,4 в сутки.
   • Позаконазол (J02AC04) – новый препарат, проходит испытания.
   • Клотримазол (A01AB18) (группа противоинфекционных и антисептических препаратов для местного лечения в полости рта) – первый препарат из группы азолов, эффективен в виде таблеток по 10 мг 5 раз в день при кандидозе рта.

3. Аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины) (влияют на синтез ДНК/РНК):

   • Флуцитозин (J02AX01) применяют при генерализованном кандидозе, криптококкозе, хромобластомикозе; при генерализированном аспергиллезе – только в комбинации с амфотерицином В. Проникает в спинномозговую жидкость. Применяют внутривенно путем короткой инфузии (в течение 20-40 мин.) в дозе 37,5-50 мг/кг. Через 6 часов введение повторяют (при нормальной функции почек). Суточная доза составляет 100-200 мг/кг. При побочных эффектах в первый день вводят 0,1-0,3 мг/кг анкотила и 25 мг гидрокортизона. Дозу увеличивают постепенно. Одновременно вводят 50 мг гидрокортизона, дозу которого постепенно уменьшают. В трудных случаях (при аспергиллезе) дозу амфотерицина В можно увеличивать до 0,5-0,6 мг/кг. Комбинированное лечение может продолжаться до 6 недель и дольше под контролем клиренса креатинина.

4. Пневмокандины-эхинокандины (влияют на синтез 1,3-β-D-глюкана):

   • Каспофунгин (J02AX04) имеет широкий спектр антифунгальной активности, обладает высокой эффективностью при инвазивном кандидозе, рефрактерном инвазивном аспергиллезе и фебрильной нейтропении. В отличие от других противогрибковых препаратов, действует на Pneumocystis jiroveci (кроме вегетативных форм возбудителя пневмоцистоза). Имеет высокий профиль безопасности. Кансидас вводят путем медленной (не менее 1 часа) внутривенной инфузии. Рекомендуемые дозы: в первый день – 70 мг один раз, затем – 50 мг один раз в день внутривенно. Выпускается в виде раствора для внутривенных инфузий по 50 мг и 70 мг. При использовании эмпирической антифунгальной терапии у больных в группах высокого риска каспофунгин намного лучше переносится и показывает лучшую выживаемость по сравнению с липосомальным амфотерицином В.
   • Анидулафунгин (J02AX06) – новый препарат, проходит испытания, в парентеральной форме показал эффективность при кандидозных инфекциях.
5. Микафунгин (J02AX05) (для инъекций) – новый липопептидный препарат, проходит испытания, показал эффективность при кандидозных инфекциях.

6. Противогрибковые лекарства для лечения заболеваний кожи (для системного применения):

   • Тербинафин (D01BA02) – из группы аллиламинов (действует за счет подавления раннего этапа биосинтеза стеринов – скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба); активен в отношении дерматофитов, таких как Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Malassezia furfur, а также дрожжеподобных грибов рода Candida (например, Candida albicans). В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, дрожжеподобных грибов и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической. Токсичен. Показания к применению: поверхностные микозы. Принимают внутрь по 250 мг/сут в 1 или 2 приема (токсичен: с осторожностью применять)