Сучасний підхід до ведення ХОЗЛ

Ю. І. Фещенко, академік АМН України, д.м.н., професор, директор Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, головний пульмонолог і фтизіатр МОЗ України

Традиційне розуміння хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ) сфокусоване на наявності хронічної обструкції дихальних шляхів, тож терапія направлена передусім на зменшення цієї обструкції.
Однак згодом доведено, що зменшення прохідності дихальних шляхів асоційоване із запаленням у відповідь на дію факторів ризику, насамперед паління, що в подальшому призводить до мукоциліарної дисфункції, структурних змін у бронхах і паренхімі легень, небажаним змінам поза легенями, тобто системним ефектам захворювання.
У цьому контексті ХОЗЛ слід розглядати як мультикомпонентне захворювання із структурними і функціональними ураженнями легень та екстрапульмональними наслідками.

Юрій Іванович Фещенко Попередня практика оцінки ефективності ведення хворого на ХОЗЛ за динамікою лише респіраторних симптомів і показників бронхіальної прохідності була малоефективною з огляду на природу захворювання. Однак деякі прояви і наслідки ХОЗЛ можливо попередити і досить успішно лікувати.
Отже, як захворювання ХОЗЛ характеризується не повністю зворотним обмеженням прохідності дихальних шляхів. Зазвичай таке обмеження прогресує й асоціюється з незвичною запальною відповіддю легень на шкідливі частинки або гази, найчастіше у зв'язку з палінням. Поряд із ураженням легень ХОЗЛ призводить до значних системних ефектів.
Запальний компонент виявляється в інфільтрації легень клітинами запалення, виділенням клітинами прозапальних і деструктивних медіаторів, оксидантним стресом та стимуляцією М-холінорецепції з підвищенням секреції слизу. Наслідком цих процесів є постійне формування структурних змін у легенях. Це фіброз, альвеолярна деструкція, гіперплазія епітелію, гіпертрофія слизових залоз і метаплазія келихоподібних клітин, мукоциліарна дисфункція.
Системне запалення, оксидантний стрес мають кардинальне значення в патогенезі системного компонента при ХОЗЛ. Важливу роль відіграють також тканинна гіпоксія, малорухливий спосіб життя, інші метаболічні порушення.
Найбільш значущими системними ефектами при ХОЗЛ є втрата маси тіла і м'язової маси (негативна прогностична ознака), дисфункція скелетних м'язів, порушення з боку серцево-судинної і нервової систем, остеопороз. Системний компонент ХОЗЛ є важливою складовою хибного кола, тому його завжди треба враховувати під час клінічного ведення хворих.
Отже, з огляду на багатокомпонентність захворювання з легеневим і позалегеневим ураженням терапія ХОЗЛ передусім має бути направлена на покращання прохідності дихальних шляхів і на запалення в легенях та можливі наслідки.

Цілі ефективного ведення ХОЗЛ, визначені GOLD, такі: зменшення симптомів, ускладнень і загострень захворювання; покращання фізичної толерантності та загального статусу здоров'я; зменшення смертності. Тобто, в ідеалі йдеться про уповільнення темпів природного прогресування хвороби.

У більшості останніх узгоджень щодо ХОЗЛ бронхолітики залишаються базисом фармакотерапії й відіграють у ній центральну роль на кожному ступені тяжкості захворювання.
Інгаляційні бронхолітики короткої дії рекомендуються для зняття симптомів за вимогою в пацієнтів на ХОЗЛ будь-якого ступеня тяжкості. Водночас для постійної базисної терапії рекомендується застосування двічі на день бронхолітиків пролонгованої дії або 4 рази на день – короткої дії (починаючи з II стадії захворювання).
Якщо застосовуються інгаляційні бронхолітики короткої дії, переваги мають комбіновані лікарські форми (β₂-агоністи + холінолітик). Так, при одночасному застосуванні в одній лікарській формі бронхолітиків короткої дії (β₂-агоністів і холінолітиків) досягаються: адитивна дія складових завдяки різним механізмам впливу на прохідність дихальних шляхів; покращання прохідності як на рівні проксимальних, так і дистальних бронхів; швидкий початок і подовження тривалості бронхолітичної дії; зменшення кількості побічних ефектів завдяки можливості зниження ефективних доз кожного з препаратів; зручність застосування і покращання співвідношення вартість/ефективність для фіксованої комбінації ліків.
Регулярне застосування бронхолітиків пролонгованої дії (β₂-агоністів і холінолітиків) більш ефективне й зручне для хворого, але є дорожчим. Проте застосування пролонгованих бронхолітиків – β₂-агоністів (сальметеролу, формотеролу), холінолітиків (тіотропіуму) та їх комбінацій – стає пріоритетним, зважаючи на кардинальні зміни в аеродинаміці дихальних шляхів упродовж доби, певну протизапальну дію і вагомі безпосередні й віддалені результати.
Пацієнти з II-IV стадіями захворювання, які регулярно використовують бронхолітики короткої або тривалої дії, за потреби можуть додатково застосовувати бронхолітики короткої дії.
Бронхолітичний ефект теофіліну нижчий, ніж при застосуванні β₂-агоністів чи холінолітиків. Окрім того, зростає ймовірність побічних ефектів, особливо у разі паління, наявності супутніх захворювань і необхідності проведення комплексного лікування. Однак позитивним у його призначенні при ХОЗЛ є посилення діурезу, зменшення легеневої гіпертензії, стимуляція ЦНС, підвищення чутливості хворих до кортикостероїдів при низьких дозах теофіліну.
Ураховуючи зазначене, препарати теофіліну рекомендується призначати не на початкових, а на III-IV стадіях захворювання – як додаткові до інгаляційної бронхолітичної терапії.
Ефект системних та інгаляційних глюкокортикостероїдів при ХОЗЛ загалом є значно нижчим, ніж при бронхіальній астмі.
Оральні кортикостероїди системної дії не рекомендуються для проведення базисної довготривалої терапії ХОЗЛ, оскільки викликають стероїдну міопатію, м'язову слабість, депресію, остеопороз, адинамію і як наслідок – прискорюють розвиток дихальної недостатності.
У лікуванні загострення ХОЗЛ призначення оральних або парентеральних глюкокортикостероїдів короткими курсами (1-2 тижні) пришвидшує покращання функції легень і ліквідує загострення.
Аналіз даних багатьох мультицентрових досліджень щодо вивчення ефективності інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) при ХОЗЛ, у яких брали участь тисячі пацієнтів, показав позитивний ефект і безпечність їх застосування у тривалій базисній терапії. Особливо виразний ефект спостерігався у хворих з гіперактивністю бронхів. Відповіддю на бронхолітики, в яких постбронходилатаційне значення об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) було на 50% менше, ніж належить, спостерігалось у пацієнтів, які не палять.
Установлено, що паління призводить до зниження ефекту стероїдів унаслідок розвитку стероїдорезистентності через зростаючий оксидантний стрес, підвищення продукції прозапальних цитокінів (IL-6, IL-8, IL-1b тощо), зниження активності гістон-деацетилази.
Регулярне застосування ІКС не модифікує довготривалого зниження ОФВ₁. Однак ІГКС є показаними в пацієнтів з важким (ІІІ стадія) і дуже важким (IV стадія) перебігом ХОЗЛ, низькими показниками функції дихання і частими загостреннями. Доведено зменшення частоти загострень, деяке зниження бронхіальної гіперреактивності й покращання якості життя хворих, а також зменшення смертності в пацієнтів III-IV стадій захворювання.
Застосування інгаляційних глюкокортикостероїдів у сполученні з інгаляційними β₂-агоністами пролонгованої дії в одній лікарській формі дає змогу досягнути потенціювання протизапального ефекту інгаляційного глюкокортикостероїду за рахунок одночасної бронходилатації, а в комбінації з сальметеролом – і додаткової протизапальної дії, спостерігаються вищі результати лікування стосовно динаміки функції зовнішнього дихання (ФЗД) і симптомів захворювання. Передусім така терапія рекомендується пацієнтам із III-IV стадіями захворювання (при ОФВ₁ < 50% належних).
Крім того, застосування комбінованих форм економічно обґрунтоване, що важливо з точки зору комплайєнсу – дотримання хворим призначень лікаря.
У базисній терапії та лікуванні загострень ХОЗЛ багатоцентровими клінічними дослідженнями, практичним лікарським досвідом доведена ефективність і деяких інших лікарських засобів, що дає підстави для включення їх у вітчизняні узгодження щодо ХОЗЛ. Так, щорічна протигрипозна вакцинація, особливо хворих з важким ХОЗЛ, приводить до зменшення захворюваності та смертності майже на 50% (GOLD, 2005 р.).
Якщо застосування муколітиків у базисній терапії ХОЗЛ не має достатнього обґрунтування, рекомендується лікування антиоксидантом і муколітиком – N-ацетилцистеїном. За даними мультицентрових досліджень, позитивні властивості цього препарату, пов'язані зі зменшенням оксидантного стресу й зумовленої цим стресом стероїдорезистентності, оптимізацією мукоциліарного кліренсу, зменшують частоту загострень у хворих на ХОЗЛ.
Нестероїдний протизапальний препарат фенспірид з оригінальним механізмом дії ефективно працює на ранніх етапах розвитку ХОЗЛ (I-II стадії), а також на III-IV стадіях навіть у разі зниження ефективності кортикостероїдів за умов оксидантного стресу. Як показано в багатьох дослідженнях, унаслідок застосування фенспіриду в курсах базисної терапії покращується стан функції дихання і кровообігу, підвищується фізична витривалість у хворих на ХОЗЛ.
Оксигенотерапія – один з найважливіших нефармакологічних методів лікування у пацієнтів з дуже важким ХОЗЛ (IV стадія). Цей метод застосовують як довготривалу терапію (>15 год на добу), під час фізичного навантаження і для зняття гострої задишки.
Довготривале застосування кисню в пацієнтів з дихальною недостатністю покращує виживаність, зумовлює позитивні зрушення гемодинаміки, гематологічних характеристик, фізичної витривалості, легеневої механіки та ментального статусу. Крім того, оптимізує ситуацію з можливістю проведення оксигенотерапії тяжким хворим ХОЗЛ на сучасному рівні за допомогою відповідних приладів.
Пацієнти вже з II стадії, а особливо на
III-IV стадіях захворювання страждають від фізичної неспроможності через задишку, в подальшому це призводить до нерухомості, соціальної ізоляції, депресії, м'язової слабості, втрати маси тіла, збільшення задишки тощо.
Це «замкнуте коло» поряд з медикаментозною терапією може подолати легенева реабілітація, ефективність якої доведена в клінічних дослідженнях. Програми з фізичного тренування покращують фізичну витривалість, зменшують задишку і втому.
У хворих на ХОЗЛ додатковою проблемою може бути надмірна маса тіла, так само як її дефіцит. Однак у майже 25% хворих II-III стадій захворювання виявляється низький індекс маси тіла (ІМТ), а саме зниження цього показника є незалежним чинником ризику смерті у таких пацієнтів. Доведено, що покращання харчування з підвищенням калоражу значно ефективніше, ніж призначення анаболічних стероїдів, поєднується з практикою реабілітаційних фізичних навантажень і витривалістю, сприяє розвитку сили дихальних м'язів.

Важливою складовою наступних узгоджень щодо ХОЗЛ є докладне обговорення питання загострення хвороби. Оцінка тяжкості перебігу захворювання базується на медичному анамнезі до загострення, симптомах, фізикальних даних, функції легень та інших лабораторних тестах. Алгоритм ведення загострення як у домашніх умовах, так і в разі госпіталізації, передбачає підвищення доз і частоти призначення інгаляційних бронхолітиків, їх комбінацію із застосуванням доставки за допомогою спейсера або небулайзера.

При недостатній ефективності бронхолітиків, надто тяжкому загостренні наступним кроком є призначення преднізолону перорально або парентерально в дозі 30-40 мг упродовж 10-14 днів; подовження терміну приймання препарату не покращує стану. Зазначимо, що альтернативою системним можуть бути небулізовані інгаляційні стероїди. При тяжких загостреннях додатково призначаються орально (або внутрішньовенно) метилксантини з ретельним контролем побічних явищ.
Вентиляційна підтримка пацієнтів з тяжким загостренням дуже тяжкого ХОЗЛ IV стадії включає інвазивну та неінвазивну інтермітуючу з позитивним тиском вентиляцію, кожна з яких має свої показання.
Дуже важливою є коректна ідентифікація загострень, пов'язаних з інфекційним процесом, та адекватна емпірична антибіотикотерапія. Про інфекційне загострення передусім свідчить підвищення ступеня гнійності мокроти. Водночас посилюється задишка і збільшується кількість мокроти.
У разі призначення антибактеріальної терапії перевагу слід надавати антибіотикам, що мають високу активність in vitro проти основних імовірних збудників загострення ХОЗЛ і низький рівень (до 10%) набутої резистентності цих збудників у популяції, які утворюють високу концентрацію в слизовій оболонці бронхів і бронхіальному секреті, а також у яких доведена висока клінічна ефективність і безпечність за результатами контрольованих досліджень.
При виборі антибактеріальної терапії треба орієнтуватися на такі критерії: вік пацієнта, частота загострень упродовж останнього року, наявність супутньої патології, рівень показника ОФВ₁.
У хворих віком до 65 років із частотою загострення ХОЗЛ менш ніж 4 рази на рік за відсутності супутніх захворювань і ОФВ₁ понад 50% належного значення основними збудниками є H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis і атипові мікроорганізми. Як антибіотик вибору рекомендують амінопеніцилін (амоксицилін), або макролід, або респіраторний фторхінолон для перорального прийому, що призначають при неефективності бета-лактамів і макролідів чи алергії до них, високій імовірності поліантибіотикорезистентних етіопатогенів.
У пацієнтів віком понад 65 років із частотою загострення ХОЗЛ 4 рази і більше впродовж року з наявністю супутніх захворювань і ОФВ₁ у межах 30-50% належних значень основними збудниками є H. influenzae, представники сімейства Enterobacteriaceae, а також S. pneumoniae. Тож як препарати вибору рекомендуються захищений амінопеніцилін, або цефалоспорин ІІ покоління, або респіраторний фторхінолон для перорального прийому.
При ОФВ₁ менш ніж 30% належного значення, частих курсах антибактеріальної терапії (понад 4 рази у рік) і потребі постійного прийому кортикостероїдів причиною загострення ХОЗЛ може бути P. aeruginosae. У зв'язку з цим рекомендується парентеральне застосовування фторхінолону ІІ покоління (ципрофлоксацин), або респіраторного фторхінолону – левофлоксацину у високій дозі, або β-лактаму з антисиньогнійною активністю в комбінації з аміноглікозидом.
Важливими аспектами узгоджень мають бути питання моніторингу захворювання, навчання пацієнтів з диференційованими даними для кожної стадії ХОЗЛ, а також питання паліативної допомоги на кінцевих стадіях захворювання.