ХОЗЛ и бронхиальная астма: как лечим и как надо лечить

За последние годы медико-социальная значимость хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ) значительно возросла.

В мире зарегистрировано более 40 млн. случаев заболеваний, от 4 до 10% взрослого населения планеты имеют клинически выраженные стадии ХОЗЛ. Высокими темпами распространяется и другая актуальная патология современного человечества – бронхиальная астма (БА), быстро приводящая к инвалидизации и смерти при отсутствии терапии. Помощь таким пациентам оказывают преимущественно на амбулаторном этапе. Врачи общей практики знают, что ХОЗЛ и БА являются контролируемыми заболеваниями и при своевременном назначении адекватной терапии такие больные могут жить долго и полноценно.

О том, как лечат хроническую обструктивную патологию наши врачи и как это лечение следует оптимизировать на основе доказательной медицины, рассуждали ведущие терапевты и пульмонологи Украины в рамках пульмонологического заседания конференции «Терапия-2006: достижения и перспективы», проходившей 23-25 мая в Виннице.

Заведующая отделением диагностики, клинической фармакологии и терапии заболеваний легких Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Людмила Александровна Яшина в своем докладе затронула тему комбинированного лечения ХОЗЛ на основе ингаляционных глюкокортикостероидов и пролонгированных бета-2-агонистов.

– Необходимость применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) при бронхиальной астме уже не вызывает никаких сомнений. По сути, ИГКС в комбинации с пролонгированными бета-2-агонистами – это наиболее эффективная схема лечения БА, внесенная во все консенсусы в качестве базисной терапии. Применение ИГКС при хронических обструктивных заболеваниях легких – одно из перспективных направлений, хотя в клинических исследованиях показано, что эффективность этого класса препаратов при ХОЗЛ не так высока, как у пациентов с БА. Скорее всего, такой результат был обусловлен недостаточно селективным подбором пациентов, назначением ИГКС в низких дозах, в то время как ХОЗЛ, по определению, является более тяжелой патологией, чем БА.

Парадокс современной концепции лечения ХОЗЛ как раз и заключается в том, что основные рекомендуемые для лечения препараты – бронходилататоры – являются симптоматическими средствами. В то же время воспалительный компонент патогенеза ХОЗЛ требует применения ИГКС как средств, обладающих самым мощным противовоспалительным эффектом. Нужно лишь четко выделять больных, у которых применение ИГКС даст наиболее ощутимый эффект. К этой категории относятся пациенты с низким объемом форсированного выдоха (ОФВ₁ <1500 мл или менее 50% от должного после пробы с бронхолитиком), то есть с плохой бронхиальной проходимостью, которая характерна для 3-4-й стадий заболевания. У таких больных гиперреактивность дыхательных путей приближается к таковой при БА, то есть периодические нарушения бронхиальной проходимости, проявляющиеся соответствующей симптоматикой, возникают под влиянием физической нагрузки, курения и других триггерных факторов. При этом ИГКС эффективны лишь в высоких дозах.

Метаанализ большого количества мультицентровых слепых исследований позволил объединить данные о более чем 5 тыс. больных с ХОЗЛ. Во всех исследованиях показано преимущество терапии ХОЗЛ ингаляционными глюкокортикостероидами по сравнению с плацебо. Результаты терапии во всех случаях были лучше у женщин, что, по-видимому, связано с фактором курения у мужчин. Известно, что курение вызывает резистентность к ИГКС. Их эффект был также лучше у больных со сниженной массой тела и ОФВ₁ <50%, то есть у более тяжелых пациентов.

Системные кортикостероиды, наоборот, не показаны для применения в качестве базисной терапии ХОЗЛ. Это связано с их выраженным влиянием на метаболизм, особенно у тяжелых пациентов с гиподинамией, хронической гипоксией и миопатией. Эти препараты также влияют на когнитивную сферу и могут стимулировать у пациентов с тяжелым течением ХОЗЛ прогрессирование хронической усталости и депрессии. Системные кортикостероиды применяются в терапии обострений ХОЗЛ, предпочтение отдается преднизолону и метилпреднизолону, которые назначают перорально в дозе 30-40 мг на протяжении 14 дней с переходом в дальнейшем на ингаляционный путь введения гормонов.

Почему при ХОЗЛ чувствительность к ИГКС ниже, чем при БА, и как эту резистентность можно уменьшить или ликвидировать?

Один из механизмов резистентности связан с нарушением ацетилирования гексонов вследствие ферментной недостаточности, которая развивается в условиях оксидативного стресса. Оксидативный стресс при ХОЗЛ – следствие длительного курения, частых обострений, персистирующего воспаления слизистых оболочек дыхательных путей. Еще один механизм развития стероидорезистентности – нарушение транслокации рецепторов к кортикостероидам в ядро клетки. Он не специфичен для ХОЗЛ и является также причиной стероидорезистентности при БА. Первое условие для уменьшения резистентности и успешного применения ИГКС – полное прекращение курения. При инфекционных обострениях ХОЗЛ абсолютно не приемлема выжидательная тактика, требуется немедленное и агрессивное лечение с применением наиболее сильных антибиотиков, что повысит эффективность ИГКС. Возможна комбинация ИГКС с эуфиллином в малых дозах, поскольку этот препарат стимулирует активность гексонацетилазы 2-го типа, тем самым повышая чувствительность бронхиальных рецепторов к стероидам. Перспективными направлениями коррекции стероидорезистентности являются также применение антиоксидантов и ингибиторов синтеза оксида азота, последние сегодня находятся в стадии разработки.

ИГКС влияют на все звенья воспалительного процесса при ХОЗЛ. Они угнетают гиперсекреторную активность бокаловидных клеток, уменьшая секреторный компонент воспаления; неселективно стимулируют выработку сурфактанта, что ведет к разжижению мокроты, увеличению ее текучести; уменьшают проницаемость сосудистой стенки и васкуляризацию дыхательных путей.

Известно, что именно гиперваскуляризация приводит к ремоделированию бронхиального дерева с развитием необратимых структурных изменений в нем. ИГКС доказанно ингибируют продукцию медиаторов клеточного звена воспаления: интерлейкина-8, фактора некроза опухолей; уменьшают соотношение CD8/CD4. Кроме того, ИГКС способны повышать чувствительность бета-2-адренорецепторов к бронходилататорам. В свою очередь, под влиянием пролонгированных бета-2-агонистов улучшается транслокация глюкокортикоидных рецепторов в ядро клетки, что повышает ее чувствительность к гормонам. Таким образом, в самих фармакодинамических эффектах ИГКС заложены предпосылки к их применению в сочетании с пролонгированными бета-2-агонистами при терапии ХОЗЛ.

На сегодня проведено немало клинических исследований, посвященных поиску оптимальных схем терапии ХОЗЛ, в которых ИГКС и пролонгированные бета-2-агонисты испытывали раздельно и в комбинации. В настоящее время мы ждем окончательных результатов масштабного трехлетнего плацебо контролируемого исследования TORCH, в котором приняли участие и украинские специалисты, в том числе кафедра пропедевтики Винницкого национального медицинского университета.

В исследовании сравнивали параметры эффективности и безопасности схем монотерапии сальметеролом и ИГКС с фиксированной комбинацией сальметерола и флютиказона пропионата в виде препарата Серетид производства компании «ГлаксоСмитКляйн». В качестве интегральных показателей клинической эффективности регистрировали выраженность одышки, кашля, среднее количество ночных пробуждений из-за симптомов ХОЗЛ, частоту применения скоропомощных бронхолитиков на фоне базисной терапии. В исследовании получены достоверные данные, свидетельствующие о преимуществе комбинированного препарата Серетид перед схемами монотерапии по всем перечисленным критериям. Лишь в группе Серетида показано достоверное снижение частоты обострений ХОЗЛ.

ИГКС и бета-2-агонист в отдельности также оказывали положительный клинический эффект, однако их влияние оказалось недостоверным. Это не единственное исследование, подтвердившее высокую эффективность Серетида как фиксированной комбинации в базисной терапии ХОЗЛ. Ранее было показано, что частота обострений заболевания снижалась на фоне применения Серетида на 25%. А ведь каждое обострение неизбежно приближает больного к инвалидности и смерти.

Известно, что ИГКС и системные кортикостероиды сами по себе не замедляют темпа снижения ОФВ₁, но длительное наблюдение за больными, принимавшими Серетид (13 месяцев), показало, что ОФВ₁ у них длительное время удерживается на одном уровне. Таким образом, фиксированная комбинация на основе флютиказона пропионата и сальметерола в виде препарата Серетид непосредственно влияет на причины инвалидизации и смерти пациентов с ХОЗЛ.

Резюмируя сказанное, следует отметить, что длительная комбинированная терапия ХОЗЛ с применением ИГКС и бета-2-агонистов улучшает ответ на бронхолитики у тяжелых пациентов, позволяет уменьшить общий объем сопутствующей терапии и ее стоимость, повышает выживаемость больных и качество их жизни за счет снижения частоты обострений и тяжести клинической симптоматики.

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры торакальной хирургии и пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Людмила Владимировна Юдина рассмотрела в своем докладе современные принципы контроля бронхиальной астмы.

– Бронхиальная астма – это, прежде всего, воспалительное заболевание бронхиального дерева. Для предотвращения ремоделирования бронхов и перехода воспаления на паренхиму легких необходимо правильно лечить воспалительный компонент БА.

Как выглядят бронхи и бронхиолы при БА? Они сужены, их мышечный слой гипертрофирован, слизистая оболочка утолщена, в просвете находится густая вязкая слизь. При неадекватной терапии такое состояние бронхиальной системы может в любой стадии БА вызывать тяжелое обострение. При назначении таким больным только симптоматического лечения бронхолитиками персистирующее воспаление приводит к гиперплазии желез слизистой оболочки бронхов и обструкции их просвета слизью. Иногда приходится буквально отмывать дыхательные пути, освобождая их от слизистых сгустков в виде слепков бронхов. В то же время подходы к адекватному лечению БА подробно изложены в национальных рекомендациях. Вопрос заключается лишь в том, кто и как их выполняет.

В ходе исследования с участием 120 врачей и 1400 пациентов с БА, проведенном в 34 городах России, выяснилось, что в 55% случаев врачи неправильно определяют тяжесть заболевания, а отсюда – неадекватная терапия и дальнейшее осложнение ситуации. Чаще всего российские врачи используют бета-2-агонисты короткого действия в виде монотерапии, реже назначают ИГКС, еще реже – неоправданную комбинацию короткодействующих бронхолитиков с теофиллинами. То есть в реальных условиях практически не используется базисная терапия БА, признанная лучшей на основании доказательных данных и включенная в рекомендательные документы. Лишь в половине случаев терапию БА можно было с большой натяжкой назвать адекватной. Из этой половины пациентов ИГКС получали 61%, но в 10% случаев их назначали в минимальной неэффективной дозе, у 41% больных доза была недостаточной для достижения стойкого клинического эффекта, полный контроль астмы достигался лишь в 4% случаев.

В плане комплайенса также получена интересная зависимость: оказалось, что чем тяжелее пациент, тем ниже его доверие к врачу, и тем реже он принимает ИГКС. Таким образом, просматривается некий замкнутый круг.

Каковы же современные стандарты контроля БА?

Врачам следует помнить о том, что существуют препараты для неотложной помощи и для базисной терапии. Скоропомощными средствами являются бета-2-агонисты короткого действия, эффективность которых в купировании обострений БА подтверждена многолетним опытом. Короткодействующие бронхолитики назначают при обострении на фоне базисной терапии, которая не отменяется, а несколько видоизменяется и усиливается.

Для плановой базисной терапии используются бета-2-агонисты длительного действия, которые представлены на рынке Украины в небольшом количестве, одним из них является сальметерол. Этот препарат обладает не только бронходилатирующим эффектом, но и противовоспалительным действием. В многочисленных исследованиях показано, что пролонгированные бета-2-агонисты на 30% уменьшают нейтрофиллез в легких, уменьшают выраженность эмфиземы, улучшают мукоцилиарный транспорт, способствуют выведению мокроты из бронхов.

Сегодня следует четко представлять, что астма не лечится без применения гормональных препаратов. Врачам доступны самые мощные противовоспалительные средства – ингаляционные глюкокортикостероиды. Хотя названия системных и ингаляционных кортикостероидов одинаковы, их формулы несколько отличаются. ИГКС обладают совершенно другими параметрами всасывания, липофильности и аффинности к стероидным рецепторам клеток-мишеней, поэтому практически не оказывают системных побочных действий. Противовоспалительных средств много, но именно ИГКС в наибольшей мере способны улучшать ОФВ₁, уменьшать гиперреактивность бронхов и тем самым предупреждать приступы удушья и продлевать жизнь пациентам.

Назначать ИГКС при БА следует как можно раньше, начиная с детского возраста. У детей и взрослых своевременное назначение и постоянное применение ИГКС обеспечивают профилактику ремоделирования бронхиального дерева и перехода заболевания в гораздо более тяжелую форму – ХОЗЛ. Критерием увеличения дозы ИГКС может служить увеличение потребности в использовании ингаляционных бета-2-агонистов короткого действия.

Оптимальной схемой базисной терапии БА сегодня считается комбинация ингаляционных кортикостероидов с пролонгированными бета-2-агонистами. Лучшие представители этих классов – флютиказона пропионат и сальметерол. Этот тандем позволяет одновременно воздействовать на два основных звена патогенеза БА – бронхиальную обструкцию и воспаление. Такая фиксированная комбинация существует в форме препарата Серетид. Он действует на протяжении 12 часов независимо от дозы, обеспечивая удобство применения. При лечении Серетидом достигаются синергичный противовоспалительный и бронходилататорный эффекты. Клиническая эффективность Серетида превышает таковую у флютиказона и сальметерола при их раздельном назначении.

В нашем отделении накоплен достаточный опыт перевода больных БА с терапии системными кортикостероидами на терапию ИГКС. После ликвидации обострения на фоне адекватной терапии следует начинать постепенное снижение дозы системных кортикостероидов, вплоть до их отмены. Таким пациентам мы предлагаем максимальную дозу ИГКС и минимально возможную – системных гормонов. После купирования обострения стараемся перевести больных на комбинированную терапию ингаляционными кортикостероидами и пролонгированными бета-2-агонистами. Если через несколько месяцев удается полностью отменить системные кортикостероиды, начинаем постепенно снижать дозы ингаляционных, достигая такой минимальной их дозировки, которая позволяет полностью контролировать БА. Понятие «полный контроль» означает, что у пациентов отсутствуют как ежедневные симптомы и ночные приступы, так и обострения, внезапные госпитализации, необходимость использования скоропомощных средств. Для больного все вышеперечисленное, прежде всего, означает возможность полноценно жить и работать, за что он всегда будет благодарен врачу.

С докладом о способах повышения эффективности оказания неотложной помощи больным при тяжелых обострениях БА выступил заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук, профессор Юрий Михайлович Мостовой. Профессор начал свое выступление нетрадиционно, предложив участникам конференции, находящимся в зале, решить ситуационную задачу. У больного диагностирован тяжелый приступ БА, длящийся более 24 часов. На фоне прогрессирующей обструкции наблюдается минимальный эффект от применения ингаляционных бета-2-агонистов. Как следует трактовать это состояние?

Варианты ответов:

1. Тяжелое обострение БА.
2. Астматический статус.
3. Острая тяжелая астма.
4. Астма, угрожающая жизни.
5. Преагональная астма.

Большинство присутствующих врачей совершенно правильно определили состояние больного как вариант тяжелого обострения БА, поскольку такие его критерии отображены в украинском консенсусе по диагностике и лечению БА. Термин «тяжелое обострение БА» официален и должен присутствовать во всех украинских медицинских документах; в документах других стран можно также встретить третий, четвертый и пятый предложенные варианты термина.

Затем профессор представил статистические данные, полученные кафедрой пропедевтики Винницкого национального медицинского университета. Согласно им, в 2003 году в г. Виннице по поводу БА было зарегистрировано около 4 тысяч вызовов скорой медицинской помощи, что составило 3,3% от общего количества вызовов; 77% вызовов поступило от 51 больного, за год на оказание им неотложной помощи потрачено 242 тысячи гривен. Этим примером докладчик подводит к мысли, что адекватное лечение БА целесообразно не только в клиническом аспекте, но и в экономическом отношении.

Как вовремя распознать предикторы обострения БА в условиях амбулаторного ведения пациентов?

Основным маркером легкого обострения служит снижение показателя пиковой скорости выдоха (по данным пикфлуометрии) до 80%. В случае легкого обострения при сохранности ответа на бета-2-агонисты короткого действия больной должен продолжать использовать их на протяжении 48 часов. При дальнейшем снижении показателя ПСВ до 60% следует присоединить к ингаляционной терапии пероральные кортикостероиды. Это состояние может требовать госпитализации, а безусловным показанием к ней служит дальнейшее снижение ПСВ. При этом в алгоритм оказания неотложной помощи как скоропомощной препарат включен Вентолин (сальбутамол), который, кроме обеспечения быстрого бронхолитического эффекта (5-7 минут), обладает собственным противовоспалительным действием.

Приятно отметить, что и в Украине появился, наконец, самый современный способ оказания неотложной помощи больным с обострениями БА, который давно и с успехом применяется во всем мире. Это – небулайзерная терапия, которая позволяет эффективно противостоять не только БА, но и обострениям ХОЗЛ. В небулайзерах используется особая форма препаратов – небулы Вентолина или Фликсотида. Небулайзер присоединяется к компрессору или ультразвуковой установке, позволяя проводить больному ингаляцию мелкодисперсным аэрозолем препарата. Введение лекарственных средств с помощью небулайзера показано всем пациентам со средним и тяжелым обострением БА, именно такая форма ингаляционного введения лекарственных веществ наиболее эффективна и безопасна. Небулайзерная ингаляция не требует синхронизации со вдохом пациента, которая для большинства больных представляет немалые трудности, особенно в период обострения, кроме того, позволяет использовать высокие дозы бета-2-агонистов и ингаляционных кортикостероидов, что обеспечивает быстрый и длительный эффект бронходилатации.

Кроме экстренной бронходилатации в период обострения БА, необходимо обеспечить и адекватный уровень противовоспалительной терапии. В этом плане наиболее эффективным средством считаются ингаляционные кортикостероиды, которые обладают свойством стабилизации мембран клеток и мощным противовоспалительным эффектом. Доказана способность ИГКС потенцировать эффект пролонгированных бета-2-агонистов при комбинированном их назначении. Такие комбинации бронхолитиков и кортикостероидов, как Серетид, при длительном применении в качестве базовой терапии, помимо клинического эффекта, обеспечивают еще и экономический, позволяя экономить средства на оказание неотложной помощи при обострениях БА.

К сожалению, в Украине еще остается много организационных проблем в оказании помощи больным с обострениями БА и ХОЗЛ. Констатация тяжелых обострений БА свидетельствует о невысоком уровне медицинской помощи, хотя сегодня наблюдается тенденция к уменьшению числа таких обострений. Это говорит о том, что украинские согласительные документы все-таки были созданы не зря, они работают. Но хотелось бы видеть более тесное сотрудничество на всех этапах оказания помощи и специалистов, и врачей с пациентами.

В идеале должен быть создан реестр больных с тяжелыми обструктивными заболеваниями, который поможет прогнозировать число вызовов «скорой помощи» и объем помощи больным на уровне стационара. Врач «скорой помощи», выехавший на вызов к больному по поводу обострения БА или ХОЗЛ, должен в кратчайшие сроки сообщить об этом врачу, курирующему данного пациента. В свою очередь, терапевт или семейный практик обязан проанализировать причины развития обострения у своего пациента и принять соответствующие меры по коррекции базисной терапии.