Фторхинолоны в лечении хронических обструктивных заболеваний легких в стационарных условиях

Проблема лечения хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ) по-прежнему остается актуальной как для научных работников, так и для практических врачей. Это заболевание является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном мире. Летальность от ХОЗЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет 4% в структуре общей летальности [21].

Тревожным фактом является продолжающаяся тенденция к росту летальности от ХОЗЛ [9]. Основной причиной смерти больных является тяжелое обострение и/или острая дыхательная недостаточность. По данным Всемирного банка и ВОЗ, по наносимому экономическому ущербу ХОЗЛ к 2020 году переместятся с 12-го места, которое они занимали в 1990 году, на 5-е, опередив все другие заболевания респираторной системы.

Обострение ХОЗЛ характеризуется нарастанием одышки, усилением кашля, нарастанием числа свистящих хрипов, увеличением продукции мокроты и повышением ее гнойности, появлением ощущения заложенности в грудной клетке и периферических отеков [20]. Эти симптомы условно можно разделить на основные и дополнительные. К основным относятся: усиление кашля, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты; к дополнительным – лихорадка, усиление кашля и хрипов в легких, увеличение частоты дыхания или частоты сердечных сокращений на 20% по сравнению с исходными. По классификации N.R. Antonisen [13], обострения этого заболевания разделены на три типа (табл.).

Ведущей причиной обострения ХОЗЛ (в 50-60% случаев) является инфекция бронхиального дерева. Поэтому рациональная антибактериальная терапия является одним из ключевых направлений комплексной терапии обострений ХОЗЛ. Показанием к назначению антибиотиков является наличие обострения ХОЗЛ I типа по N.R. Antonisen. Эффективность антибактериальных препаратов прямо пропорциональна тяжести обострения, максимально выражена при обострении І типа (эффективность антибиотикотерапии – 63%, плацебо – 43%). У больных с легкими обострениями ХОЗЛ антибиотики не влияют на эффективность лечения, так как не все обострения имеют бактериальную природу [5].

Наибольшее значение при обострении ХОЗЛ имеют Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis.

Роль S. pneumoniae и H. influenzae у больных ХОЗЛ известна давно. В 54,2% случаев при наличии слизистой мокроты и в 90% при наличии гнойной мокроты выделяются патогенные микроорганизмы. В 90% всех положительных культур присутствуют S. pneumoniae и H. influenzae [3, 12].

H. influenzae является наиболее типичным патогеном, выделяемым у больных с ХОЗЛ, продуцирует различные субстанции, оказывающие повреждающее действие на некоторые звенья местной защиты легких. К таким эффектам относятся: снижение мукоцилиарного клиренса, повышенная продукция слизи, локальное разрушение иммуноглобулинов, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, повреждение трахеобронхиального эпителия. Все вышеуказанные эффекты повышают микробную колонизацию респираторных слизистых, что в сочетании с мукоцилиарной недостаточностью благоприятствует развитию инфекционного воспалительного процесса [4].

Значение такого возбудителя, как Moraxella catarrhalis, установлено относительно недавно. Анализ литературных данных показал, что у 54,6% всех больных с инфекцией, вызванной М. catarrhalis, был установлен диагноз ХОЗЛ [3, 23].

Роль атипичных возбудителей (Mycoplasma рneumoniae, Сhlamydia рneumoniae) не столь значительна. По данным некоторых исследователей, эти возбудители встречаются в 7% случаев [28].

При тяжелом течении заболевания (у больных с выраженными нарушениями ФВД) возрастает этиологическая роль грамотрицательных микроорганизмов: семейство Enterobacteriacеae, Pseudomonas aeruginosa [22]. Эти возбудители часто встречаются на поздних стадиях заболевания. Фактором, имеющим достоверную связь с инфекцией, вызванной синегнойной палочкой, является показатель ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) менее 50% [3, 25]. У таких пациентов грамотрицательные возбудители вызывают 48,2% всех бактериальных обострений [19].

В подавляющем большинстве случаев антибиотикотерапия при ХОЗЛ назначается эмпирически. Одним из подходов к антимикробной терапии у таких больных является классификация обострений хронического бронхита, предложенная интернациональной группой специалистов по легочным и инфекционным заболеваниям [22]. Эта классификация создана с учетом риска, возраста, функциональных особенностей больных. Она позволяет предположить причинный фактор, рекомендовать оптимальную антимикробную терапию и значительно снизить шанс неудачи терапии обострений ХОЗЛ [13, 22].

Показаниями к назначению антибактериальных средств при обострениях ХОЗЛ являются:

• тяжелые обострения;
• среднетяжелые обострения;
• при обострениях І типа и обострениях, проходящих с появлением гнойной мокроты;
• при наличии тяжелой интеркуррентной патологии, а также пожилым, ослабленным пациентам;
• при наличии в анамнезе тяжелой или рецидивирующей бактериальной инфекции;
• при наличии признаков снижения иммунитета, постоянном приеме системных ГКС;
• при наличии дополнительных факторов нарушения дренажной функции дыхательных путей (бронхоэктатическая болезнь).

Обострение ХОЗЛ, как правило, происходят 1-4 раза в год. За это время больные успевают получить различные антибиотики, которые, к сожалению, назначаются без учета современных рекомендаций [20].

На выбор антибиотика при обострении ХОЗЛ влияют:

• клиническая ситуация;
• активность препарата против основных возбудителей инфекционного обострения ХОЗЛ;
• вероятность антибиотикорезистентности в данной ситуации;
• фармакокинетика препарата (проникновение в мокроту и бронхиальный секрет, время полувыведения и т. д.);
• взаимодействие с другими медикаментами;
• режим дозирования;
• побочные эффекты.

С увеличением тяжести обострения, по данным ОФВ1, возрастает этиологическая роль грамотрицательных микроорганизмов [17].

Традиционно для лечения больных ХОЗЛ использовались фторхинолоны (ФХ) ІІ поколения (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин). Однако применение этих препаратов ограничено из-за слабой активности в отношении S. рneumoniae, так как минимальные подавляющие концентрации (МПК) их в бронхолегочной ткани недостаточны для эрадикации S. рneumoniae.

В последние годы во всем мире для лечения ХОЗЛ стали шире использовать ФХ IV поколения, в частности моксифлоксацин [5, 7, 15, 16, 17]. Это связано с тем, что новые фторхинолоны высоко активны в отношении грамположительных микроорганизмов (прежде всего пневмококков) и тех, которые резистентны к другим группам антибактериальных препаратов (макролидам, пенициллинам, ранним фторхинолонам) и в отличие от других фторхинолонов не способствуют селекции резистентности S. рneumoniae. Они также активны в отношении грамотрицательной флоры, атипичных внутриклеточных микроорганизмов (Mycoplasma рneumoniae, Chlamydia рneumoniae, Legionella).

При обострении ХОЗЛ доказана высокая эффективность респираторных фторхинолонов [3, 4, 22], что объясняется их активностью против H. influenzae и M. catarrhalis, высокой степенью проникновения в слизистую оболочку дыхательных путей и в секрет бронхов, позволяющей достичь концентраций, эффективных против S. рneumoniae. Нарастающая резистентность респираторных патогенов к стандартным антибиотикам (b-лактамам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу) и широкий спектр активности выводят новые фторхинолоны (в частности, моксифлоксацин) в ряд препаратов выбора при тяжелом обострении ХОЗЛ. Новые консенсусы IDSA и ATS рекомендуют использовать респираторные фторхинолоны IV поколения (моксифлоксацин) для эмпирической монотерапии ХОЗЛ, включая вызванную пенициллинорезистентным S. рneumoniae.

В мультицентровом исследовании 614 пациентов с ХОЗЛ средней степени тяжести и тяжелым течением в фазе обострения проведено сравнительное изучение эффективности моксифлоксацина, амоксициллина/клавуланата, цефуроксима, кларитромицина и азитромицина. При этом получены данные в пользу моксифлоксацина, когда ликвидация обострения достигнута в более короткие сроки лечения (за 4-5 дней при применении моксифлоксацина и, соответственно, за 5-8 дней при применении препаратов сравнения, р < 0,01).

Эти результаты подтвердились данными исследования 1 456 пациентов общей практики с ХОЗЛ со средним показателем ОФВ1 50% должных. Клинический эффект в терапии обострения через 10 дней от начала лечения был сходен при применении моксифлоксацина, кларитромицина и амоксициллина/клавуланата. Однако снижение симптомов обострения к 3-му дню составило 20% при лечении моксифлоксацином, 6,5% – кларитромицином, 9,6% – амоксициллином/ клавуланатом, (р < 0,001). К 5-му дню соответствующие показатели для моксифлоксацина составили 49%, кларитромицина – 30%, амоксициллина/клавуланата – 26,5% (р < 0,001).

Применение моксифлоксацина сокращает время купирования обострения у пациентов средней степени тяжести и тяжелым ХОЗЛ на 21-25%, что составляет более 1 дня, при сравнении с терапией с другими антибиотиками. Отличия были значительными безотносительно исходной тяжести заболевания.

Исследование сравнительной эффективности моксифлоксацина в стандартной терапии ХОЗЛ показало больший клинический эффект моксифлоксацина при пятидневном курсе по сравнению с семидневным курсом препаратов сравнения; моксифлоксацин привел к большей эрадикации выявленных патогенов; в группе сравнения применялось большее количество антибиотиков в последующий период; в группе пациентов, применявших моксифлоксацин, в более отдаленные сроки наступало следующее обострение: в целом, применение моксифлоксацина привело к снижению таких нежелательных событий, как недостаточная эффективность терапии, новые обострения или необходимость назначения антибиотиков в последующие 5 месяцев.

Таким образом, моксифлоксацин является эффективным препаратом выбора в лечении инфекционных обострений ХОЗЛ разной степени тяжести.

Моксифлоксацин – это первый фторхинолон, проявляющий высокую активность против анаэробов. Он сохраняет антибактериальную активность к стафилококкам, устойчивым к метициллину (оксациллину). Важной особенностью препарата является быстрота действия, что предупреждает такое осложнение ХОЗЛ, как усугубление дыхательной недостаточности, часто опасной для жизни больного.

Моксифлоксацин обладает высокой биодоступностью, которая не зависит от приема пищи, имеет длительный период полувыведения, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. У этого антибиотика отсутствуют фото- и гепатотоксичность, а также кардиотоксические эффекты (удлинение интервала Q-Т, развитие аритмии). В редких случаях встречаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, диареи [6, 11].

Для сравнительной оценки (ближайшей и отдаленной) эффективности ранних и респираторных (моксифлоксацин) фторхинолонов в лечении инфекционного обострения І типа ХОЗЛ нами было проведено исследование на когорте больных, состоящей из 161 пациента (91 мужчина и 70 женщин) в возрасте от 38 до 75 лет (в среднем 62,4±3,4), которые находились на стационарном лечении в отделении клинической пульмонологии Киевской городской клинической больницы №17 в 2001-2002 годах по поводу инфекционного обострения хронического обструктивного бронхита. Большинство пациентов (55,9%) являлись курильщиками в настоящее время или курили раньше.

С диагностической целью проводили многоосевое рентгенологическое исследование (для исключения другой патологии), оценивали бронхиальную проходимость методом спирометрии, цитологическое исследование мокроты (подсчет количества нейтрофилов, эпителиальных клеток, макрофагов), клинический анализ крови (лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг влево, увеличение СОЭ), бактериологическое исследование мокроты.

Вариант обострения ХОЗЛ определяли на основании клинической симптоматики, степени бронхиальной обструкции и других признаков, позволяющих ориентировочно предположить этиологическую роль различных микроорганизмов в инфекционном обострении ХОЗЛ. Учитывая длительность заболевания, многократность обострений, требовавших назначения различных антибактериальных препаратов, что могло привести к развитию резистентной флоры, для эмпирической терапии был выбран моксифлоксацин.

Антибиотики назначали с первого дня поступления больного в стационар на фоне базисной терапии, которая включала в себя ингаляционные холинолитики или β₂-агонисты пролонгированного действия, ингаляционные и/или системные кортикостероиды, теофиллин, муколитики, отхаркивающие препараты. Важным лечебно-диагностическим методом считали фибробронхоскопию (ФБС), которая позволяла определить степень воспаления, локализацию и распространенность процесса, а также провести санационные мероприятия с последующим введением муколитических препаратов и взять материал для цитологического и бактериологического исследования. ФБС ценна тем, что позволяла определить характер воспаления и при наличии гнойной мокроты своевременно назначить антимикробную терапию. Это лечебно-диагностическое исследование было проведено 145 пациентам (использовали от 1 до 5 бронхоскопий на курс лечения).

В зависимости от применяемой антибактериальной терапии все больные были разделены на 2 группы. В І группу вошли 83 пациента (51 мужчина и 32 женщины), которым был назначен моксифлоксацин по 400 мг 1 раз в сутки в таблетках на протяжении 5 дней. Во ІІ группу были включены 78 пациентов (40 мужчин и 38 женщин), которым в качестве эмпирической терапии были назначены ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин по 500 мг каждые 12 часов или ломефлаксацин по 400 мг через 12 часов) в течение 7 дней.

Клиническую эффективность антибиотика оценивали по критериям, приведенным в Европейском справочнике по клинической оценке антимикробных лекарственных средств: клиническое выздоровление – выраженность симптомов соответствует начальному уровню (то есть достигает фазы ремиссии); клиническое улучшение – уменьшение выраженности симптомов заболевания и нормализация температуры тела (то есть достижение фазы неполной ремиссии); клиническая неэффективность – отсутствие положительной динамики [3].

Полученные результаты и их обсуждение. Для оценки состояния больного обращали внимание на основные симптомы: кашель, выделение гнойной мокроты, одышку, состояние функции дыхания, исследуя показатели спирометрии с анализом петли «поток-объем» форсированного выдоха за 1 секунду, данные физикального исследования (жесткое дыхание, наличие сухих или влажных хрипов).

У всех больных, поступивших в стационар, отмечалось обострение процесса, что сопровождалось усилением кашля, выделением большего по сравнению с фазой ремиссии количества мокроты, характер ее стал гнойным или слизисто-гнойным. У 19 пациентов определить наличие гнойной мокроты удалось только при ФБС (мокроту при кашле они практически не отделяли), секрет бронхиального дерева имел густую, вязкую консистенцию, что затрудняло откашливание.

При поступлении в стационар усиление одышки отмечали практически все пациенты. Это было подтверждено исследованием функции внешнего дыхания. У пациентов І группы показатель ОФВ1 был значительно снижен и составлял 54,3±1,8% от должных величин, у больных ІІ группы – 51,2 ± 1,35%. На фоне проводимой терапии в І группе пациентов одышка уменьшилась у 79 человек, во ІІ группе – у 54 (рис. 1), показатели ОФВ1 возросли соответственно до 68,9±2,4% и до 58,3±1,89%.

На фоне проводимой терапии изменился и объем отделяемой мокроты. У больных І группы значительное уменьшение количества мокроты отмечали 77 человек, ІІ группы – 52 пациента (рис. 1).

Степень воспаления бронхиального содержимого оценивали по количеству нейтрофильных лейкоцитов в поле зрения при цитологическом исследовании и визуально – при ФБС. Это исследование в стационарных условиях проводили по возможности большему числу больных ХОЗЛ. Добиться значительного улучшения состояния без эндоскопической санации трудно, ибо стандартные методы лечения (муколитики, бронхолитики, отхаркивающие средства) не позволяют очистить бронхиальное дерево.

У больных І группы определялось 85,2±4,8 нейтрофила в поле зрения, а по окончании антибактериальной терапии моксифлоксацином – 34,5±3,5; во ІІ группе до лечения – 94,5±4,1, после лечения – 53,3±2,7.

У больных І группы ФБС была произведена 76 пациентам. Из них до лечения гнойный эндобронхит был выявлен у 75 человек (у 43 – диффузный, у 32 – локальный), по окончании лечения – у 6 (у 4 – диффузный, у 2 – локальный). Во ІІ группе ФБС была произведена 64 больным, у 41 пациента был выявлен диффузный гнойный бронхит, у 23 – локальный. По окончании антибактериальной терапии у больных ІІ группы гнойный эндобронхит выявлен у 11 пациентов (у 5 – диффузный, у 6 – локальный).

Клиническая эффективность антибактериальной терапии была более выражена у больных І группы. У 79 (95,1%) пациентов І группы и 58 (74,3%) ІІ группы она оценивалась как клиническое выздоровление или клиническое улучшение (рис. 2).

В течение 2003 года за повторной помощью обратились 43 человека из наблюдаемых больных: 14 из І группы и 29 – из второй. Оказалось, что больные І группы обращались за помощью по поводу очередного обострения в среднем через 148 дней, а больные ІІ группы – через 112 (рис. 3).

Таким образом, применение фторхинолонов в лечении инфекционного обострения ХОЗЛ позволяет добиться хороших результатов.

Более высокий результат лечения (95,1%) можно получить, используя респираторные фторхинолоны, в частности моксифлоксацин в дозе 400 мг 1 раз в сутки коротким курсом (5 дней) в таблетированной форме, по сравнению с назначением ранних фторхинолонов в течение 7 дней, при использовании которых положительный эффект отмечался у 74,3% больных.

Применение моксифлоксацина более длительно продлевает ремиссию у больных ХОЗЛ по сравнению с ранними фторхинолонами.

Высокий процент клинического выздоровления при лечении инфекционного обострения ХОЗЛ моксифлоксацином и более длительная ремиссия позволяют говорить о респираторных фторхинолонах как о препаратах выбора в эмпирической терапии часто болеющих пациентов.

Литература

1. Авдеев С.Н. (2003) Терапия обострения хронической обструктивной болезни легких. Русский медицинский журнал. Том 11. № 4 (176): 182-188.
2. Авдеев С.Н. (2003) Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия. РМЖ. 11 (22): 1205-1211.
3. Авдеев С.Н., Чучалин А.Т. Когда и почему нужны антибиотики при хронической обструктивной болезни легких? http:/www. rmj.ru/Kah/t3/n1-2/5.htm
4. Дворецкий Л.И. (2002). Антибактериальная терапия хронического бронхита. РМЖ. Том 10, № 3: 5-7.
5. Дзюблик А.Я., Горовенко Н.Г., Мухин А.А. и др. (2000) Ефективність моксифлоксацину при інфекційних загостреннях хронічного обструктивного бронхіту. Український хіміотерапевтичний журнал 3 (11) 27-30.
6. Падейская Е.Н., Яковлєв В.П. (1998). Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. ЛОГАТА, Москва, 352 с.
7. Фещенко Ю.И., Яшина Л.И. (2004) Применение новых фторхинолонов в лечении внегоспитальной пневмонии и хронических обструктивных заболеваний легких. Здоров'я України. 20 (105): 22-23.
8. Цой А.Н., Архипов В.В. Доказательная фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких. http:/www.consilium-medicum.com/media/consilium/02-09/486/shrme.
9. Чучалин А.Г. (ред.) Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Москва. (2004), 63 с.
10. Юдина Л.В., Снежко В.И., Рачко Ю.В. (2004) Сравнительная оценка эффективности фторхинолонов в лечении инфекционного обострения хронического обструктивного бронхита. Врачебное дело, 1:34-37.
11. Яковлев С.В., Мохов О.И. (2001). Моксифлоксацин – препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей. Укр. хіміотерапевтичний журнал. 1 (9): 17-26.
12. Allegra L., Grass C., Grossi E. et al. (1991) Ruolo degli antibiotic! neltratta - mento delle riacutiza della bronchite cronica. Jtal. J. Chest, Dis.; 45:138-48.
13. Antonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P. W. et. el. (1987) Antibiotic therapy in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern . Med. 106: 196-204.
14. Anzueto A., Tillotson G. The role of moxiflo xacin, other new fluoroginolones and standard treatments for acute exacerbations ofchronic bronchitis (JCJD 2000 14. 0007).
15. J.Barth, H.Landen (2003). Efficacy and Tolerably of Moxifloxacin in 2338 Patients With Acute Exacerbations of Chronie Bronchitis Clin Drug Invest 23 (1): 1-10.
16. T.Bauer, H.Landen: (2002). Rapid Resolution of Symptoms with Moxifloxacin Therapy in 7223 Patients with Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis. Clin Drug Invest 22(10): 641-651.
17. Colleen M. Culley, Melinda K. Lacy, Heil Klutman, and Brian Edwards. Moxifloxacin: Clinical Efficacy and Safety (2001) Am. J. Health-Syst Pharm 58(5): 379-388
18. Ellor J., Ede A. Schaberg, T. Niedermann et al. (1998) Infective exacerbations of chronis bronchitis relations bettwen bacteriologic etiology and function Chest, 6:1542-1548.
19. Fagon J.Y., Chastred J., Tronillet J.L. et al. (1990). Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis: use of protected specimen brush technigue in 54 mechanically ventilated patients. Am. Rev. Respir. Dis., 142: 1004-1108.
20. Georgupolos Antonisen, 1991. http:/www. rmj.ru.
21. Global initiative for chronic obstructive lung disease. National institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, - March. 2001. - 100 p.
22. Grossman R. (1997) Gunidelines for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis Chest, 112: 310S-313S.
23. Hager H., Vergnese A., Alvares S. et al. Bronchamella catarrhalis respiratory infections. Rew. Jnfect, Dis.; 9:1140-9.
24. Mac. Farlane J.T., Colville A., Guion A., et al (1993). Prospective study of etiology and outcome of adult lower-respiratory tract infections in the community Gancet, 341: 511 - 514
25. Miravitlles M., Espinosa C., Fernandez - Laco E., Matros J.A., et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPS, Chest; 116: 40-6.
26. Rodriguez -Poisin K. (2000) Toward a consensus definition for COPD exacerbation. Chest, 117: 398S-401S.
27. Siafakac N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. (1995). Optimal assessment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Enr. Respir. J; 8: 1398-420.
28. Von Hertzen L., Jsoaho R., Leinonen M. et al. (1996). Chlamydia pneumoniae antibodies in chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Epidemiol; 25 (3): 658-64.