Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных опухолей щитовидной железы

Проблемы своевременной диагностики и выбора оптимального метода лечения злокачественных новообразований щитовидной железы в Украине остаются актуальными и волнуют не только эндокринологов, онкологов, но и всю медицинскую общественность.

Достоверно доказано, что наиболее значимым медицинским последствием аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 году стал значительный рост папиллярного рака щитовидной железы среди населения пострадавших регионов Украины. Своевременная диагностика заболевания, применение радикальных хирургических и терапевтических схем лечения позволяют достичь благоприятных результатов лечения.

Эпидемиологические исследования последних десятилетий свидетельствуют об увеличении заболеваемости раком щитовидной железы во многих регионах мира в 1,3-2 раза, в 10 раз возросла заболеваемость папиллярным раком щитовидной железы среди лиц, которые находились в детском возрасте на территории, пострадавшей в результате аварии на Чернобыльской АЭС.

Ежегодная заболеваемость раком щитовидной железы на 100 тыс. человек, согласно международным регистрам, составляет от 1,2 до 2,6 случаев у мужчин и от 2,0 до 3,8 – у женщин, причем в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Ежегодная смертность от рака щитовидной железы на 100 тыс. человек у женщин также в 2 раза выше, чем у мужчин, и составляет от 0,2 до 1,2 у мужчин и от 0,4 до 2,8 у женщин. Уровень смертности от рака щитовидной железы составляет около 1% всех злокачественных новообразований.

В развитии рака щитовидной железы определенную роль отводят йодной недостаточности, ионизирующей радиации, нарушениям иммунно-нейроэндокринного гомеостаза, генетическим факторам. Наиболее сложной проблемой является своевременная диагностика заболевания, в основе которой лежит оценка онкологической опасности тиреоидных узлов, встречающихся у 4% населения, доля злокачественных опухолей среди них составляет 3-4%.

Медико-социальное значение опухолей щитовидной железы во многом определяется тем, что дифференцированными формами рака щитовидной железы, которые наблюдаются наиболее часто, болеют в основном лица трудоспособного молодого возраста. Это предъявляет повышенные требования к качеству лечения, уровню их реабилитации и социальной адаптации.

Большинство злокачественных новообразований щитовидной железы составляют эпителиальные опухоли – рак щитовидной железы, который представляет собой весьма неоднородную группу опухолей.

Папиллярный рак щитовидной железы – среди злокачественных новообразований это наиболее часто встречающаяся опухоль (в 60-70% случаев). У женщин рак регистрируется в 3 раза чаще, чем у мужчин. Чаще заболевание диагностируется у взрослых, пик заболеваемости – в возрасте 30-40 лет, однако это заболевание обнаруживается в любом возрасте. Опухоль характеризуется медленным прогрессирующим ростом и может скрыто существовать, не проявляя себя десятки лет. По гистологическому строению папиллярный рак подразделяют на подтипы, отличающиеся по морфологическим особенностям и клиническим проявлениям. Папиллярные карциномы представлены: типичным папиллярным, фолликулярным, солидным, смешанным вариантами. К более редким опухолям относят диффузно-склерозирующий, оксифильноклеточный, высококлеточный и светлоклеточный варианты папиллярных карцином. Размеры опухоли варьируют от 1 до 10 см, опухоли менее 1 см расценивают как микрокарциномы, они встречаются в 6% случаев.

Особенностью папиллярного рака является его регионарное лимфогенное метастазирование. Наиболее часто, в 30-50% случаев, при папиллярном раке имеются метастазы в шейные лимфатические коллекторы, при этом первыми поражаются лимфатические узлы в области сосудисто-нервного пучка (яремный коллектор) и предгортанная группа. В запущенных случаях метастатическое поражение может быть двухсторонним. Отдаленные метастазы в легкие встречаются в 5-7% наблюдений. Метастазы папиллярного рака способны захватывать и накапливать радиоактивный йод, что позволяет проводить их радиологическую абляцию. У детей папиллярный рак протекает более агрессивно, чем у взрослых. Значительно чаще, в 60% случаев, наблюдаются метастазы в шейные лимфатические узлы и легкие. Однако прогноз заболевания у детей и пациентов до 40 лет более благоприятный, чем у больных старше 45 лет. Папиллярные карциномы у больных старшего возраста обладают более выраженным местным инвазивным ростом в окружающие органы и ткани шеи, что снижает возможность радикального хирургического лечения и значительно ухудшает прогноз. У лиц молодого возраста метастазы в лимфатические узлы шеи более активно захватывают радиоактивный йод, обеспечивая хороший эффект применения радиойодотерапии.

Фолликулярный рак щитовидной железы среди злокачественных тиреоидных опухолей составляет 26-33,1%, встречается реже, чем папиллярный, чаще у женщин (80%) преимущественно в возрасте 50-60 лет. Гистологически фолликулярные карциномы подразделяют по степени выраженности инвазивных свойств на минимально инвазивные и широкоинвазивные. Минимально инвазивные карциномы характеризуются медленным ростом с меньшей частотой метастазирования. Клинически фолликулярная карцинома выявляется в виде одиночного узла в щитовидной железе, который трудно отличить от фолликулярной аденомы. Опухоль состоит из структур, подобных нормальному тиреоидному эпителию, что значительно затрудняет дооперационную цитологическую и интраоперационную морфологическую дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных фолликулярных новообразований.

Течение фолликулярного рака более агрессивно, чем папиллярного. В основном наблюдается гематогенное метастазирование опухоли. Отдаленные метастазы наиболее часто встречаются в легких, костях, средостении, мозге, печени. Метастазы фолликулярного рака способны захватывать йод, что используется как в диагностике, так и в лечении их радиоактивным йодом. Заболевание протекает не очень длительно, летальность от широкоинвазивного фолликулярного рака в 2 раза выше, чем папиллярного. При минимально инвазивной фолликулярной карциноме отдаленный прогноз благоприятный.

Медуллярный рак щитовидной железы развивается из парафолликулярных, или С-клеток, содержащих большие ядра, характеризуется наличием фиброза и избыточным отложением амилоида, иногда с явлениями кальцификации. Медуллярный рак составляет около 4,5-9,0% опухолей щитовидной железы, у женщин встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин.

Медуллярный рак протекает в виде двух форм: спорадической и семейной, последний может быть представлен тремя вариантами – медуллярными карциномами в составе синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН) ІІа и ІІb типов и собственно семейным медуллярным раком. Семейные формы заболевания отмечаются примерно у 20-30% больных медуллярным раком щитовидной железы. При выявлении его у пациента всегда необходимо проводить целенаправленный поиск других новообразований нейроэндокринного происхождения.

Медуллярный рак протекает более агрессивно, чем папиллярный и фолликулярный, может распространяться на трахею и мышцы, метастазирует преимущественно по лимфатическим путям, поражая средостение, печень и редко – кости скелета. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов происходит в 70% случаев и более. Медуллярные карциномы сопровождаются высоким уровнем отдаленного метастазирования – до 35%.

Анапластический рак щитовидной железы – одна из злокачественнейших опухолей человека, она составляет до 5-8% всех тиреоидных карцином. У женщин встречается в 3,5 раз чаще, чем у мужчин. Рак обладает всеми морфологическими признаками злокачественности, быстрым разрушительным ростом, приводящим к смерти. Обычно такой опухоли предшествует узловой зоб, который наблюдался в течение многих лет. Заболевание развивается в основном у лиц пожилого возраста, щитовидная железа начинает быстро увеличиваться, появляются нарушения функции органов средостения (удушье, затруднение при глотании, дисфония). Прогноз при анапластическом раке неблагоприятный даже при своевременном хирургическом лечении, так как отмечается быстрое проникновение метастазов в кровеносные и лимфатические сосуды, капсулу щитовидной железы и окружающие ткани. Летальный исход наступает в течение года. Достаточно рано наблюдаются отдаленные метастазы в кости и легкие (до 70-80%).

Диагностика опухолей щитовидной железы должна быть как можно более ранней и достоверной. Трудности выявления рака щитовидной железы обусловлены не столько уровнем диагностической информативности современных исследований, сколько отсутствием единой тактики по отношению к пациентам с выявленными гиперпластическими процессами в щитовидной железе.

Основной диагностической задачей хирурга-эндокринолога при первичном обращении пациента является определение онкологической опасности заболевания щитовидной железы. При этом необходимо уделять внимание анамнезу заболевания, характеру его выявления и данным клинического обследования, учитывать пол больного, возраст, наличие радиационного воздействия в анамнезе, проживание больного в контролируемой зоне, размеры опухоли, ее консистенцию, подвижность, характер шейной лимфоаденопатии.

Объективизация данных первичного осмотра осуществляется ультразвуковым исследованием щитовидной железы и лимфатических узлов шеи, которое получило сегодня наиболее широкое распространение среди лучевых методик исследования, как безопасный, неинвазивный и экономически доступный метод, который успешно применяется для скринингового обследования больших групп населения. Для этого используют высокочастотные датчики (7,5-10 мГц) с обязательным сканированием щитовидной железы в нескольких плоскостях. Разрешающая способность ультразвукового исследования высока и составляет 2-3 мм, что позволяет выявлять карциномы на самых ранних этапах развития.

Решающим для подтверждения диагноза рака щитовидной железы является проведение тонкоигольной аспирационной биопсии очаговых образований щитовидной железы свыше 10 мм с цитологическим исследованием пунктата опухоли. Вопрос о необходимости и возможности проведения биопсии очаговых образований размером менее 10 мм решается индивидуально в каждом конкретном случае. Тонкоигольная пункционная биопсия щитовидной железы – диагностический метод инвазивного характера, что, несомненно, вызывает определенные опасения у пациентов. В связи с этим мы проводим индивидуальную подготовку больного к исследованию во время доверительной беседы, объясняем техническую безопасность процедуры и ее высокую информативность.

Тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия на сегодня прочно заняла место в ряду диагностических исследований при узловых формах зоба. Достоинство метода состоит в простоте его выполнения, доступности и достаточно высокой информативности. Данная методика в сочетании с ультразвуковым исследованием стала сегодня золотым стандартом диагностики рака щитовидной железы. Чувствительность цитологического исследования пунктатов опухоли при дифференцированном раке щитовидной железы составляет 83-97,8%, специфичность – 66,1-97,7%, диагностическая точность – 79,2-97,7%.

Диагностический потенциал эхографии и пункционной биопсии превышает 99%, поэтому в мировой практике ключевая роль в дооперационной дифференциальной диагностике новообразований щитовидной железы отводится исключительно этим двум методам и именно на их результатах основаны показания к оперативному лечению.

Результаты цитологического исследования принято описывать в виде четырех вариантов заключений:

• доброкачественные опухоли;
• злокачественные опухоли (папиллярные, анапластические, метастатические, подозрение на злокачественность);
• неопределенные (фолликулярные и В-клеточные опухоли);
• неинформативные мазки.

Самыми важными нерешенными проблемами цитологической диагностики остаются неинформативные мазки, количество которых можно уменьшить путем совершенствования методики исследования и повышения квалификации врачей-диагностов.

Кроме того, остаются нерешенными вопросы цитологической дооперационной диагностики фолликулярных опухолей и опухолей из В-клеток. Не решает многих диагностических проблем и срочное интраоперационное гистологическое исследование, точность которого оценивается в 64-96%. Возможности экспресс-исследования при фолликулярных и В-клеточных опухолях щитовидной железы очень ограничены, диагностическая точность – не выше 8%.

Диагностика медуллярного рака имеет ряд особенностей в связи с отличиями С-клеток щитовидной железы от фолликулярного эпителия. Весьма информативным диагностическим показателем при медуллярном раке является высокая секреция тиреокальцитонина. Нормальное содержание кальцитонина в крови составляет не более 10-70 пг/мл, при медуллярном раке его секреция возрастает до 200 пг/мл и выше.

Высокую диагностическую точность медуллярного рака щитовидной железы имеет цитологическое исследование пунктатов опухоли щитовидной железы с проведением иммуноцитохимических реакций на содержание тиреокальцитонина.

Хирургическое лечение рака щитовидной железы

Основной метод лечения злокачественных опухолей щитовидной железы – своевременно выполненное радикальное хирургическое вмешательство.

Принципы ранней диагностики карцином заложены в объективной оценке онкологической опасности всех очаговых образований щитовидной железы, выявленных при ультразвуковом исследовании. Проведение их биопсии с цитологической оценкой клеточного материала позволяет повысить точность дооперационной диагностики рака щитовидной железы, достаточно объективно определять показания к хирургическому лечению узловых форм зоба и уменьшать количество неоправданных оперативных вмешательств.

Показания к оперативному лечению:

• цитологически подтвержденные карциномы;
• новообразования, подозрительные в отношении злокачественного характера;
• случаи сложной цитоморфологической диагностики (фолликулярные и В-клеточные опухоли), частота злокачественности достигает 30%;
• крупные доброкачественные новообразования с симптомами компрессии органов шеи.

Общепризнанным в мире основным методом хирургического лечения дифференцированных и всех других форм рака щитовидной железы является экстрафасциальная тиреоидэктомия. Выполнение тотальной тиреоидэктомии при высокодифференцированном раке щитовидной железы позволяет проводить последующую терапию радиоактивным йодом, достигать лучших результатов лечения, снизить риск развития рецидивов заболевания по сравнению с органосохраняющими операциями.

Наиболее сложная проблема для хирурга – выбор объема оперативного вмешательства при опухолях щитовидной железы фолликулярного строения, когда до операции диагноз карциномы установить невозможно. В этих случаях минимальным объемом вмешательства следует считать экстрафасциальную гемитиреоидэктомию с удалением перешейка, медиальной трети противоположной доли и щитовидно-язычной связки. В случае установления диагноза фолликулярной карциномы или инкапсулированной папиллярной карциномы (фолликулярный вариант) при окончательном гистологическом исследовании и наличии опухоли размером свыше 10 мм, при выраженной капсулярной и сосудистой инвазии проводится окончательная тиреоидэктомия, выполнение ее в ранние сроки (до 2 недель после первого оперативного вмешательства) позволяет малотравматично, без осложнений удалить остаток щитовидной железы с целью дальнейшего проведения радиойодотерапии.

На всех этапах лечения обязательно проведение морфологических исследований: дооперационный цитологический пунктат опухоли, интраоперационное экспресс-заключение и послеоперационный гистологический анализ препарата. Необходимо отметить значимость интраоперационного экспресс-гистологического исследования методом замороженных срезов не только в диагностике характера поражения щитовидной железы, но и в определении наличия поражения регионарных лимфатических узлов, а также при идентификации паращитовидных желез. Не менее важна интраоперационная визуальная макроскопическая оценка выявленных изменений (плотность, окраска, поверхность, распространенность опухоли, наличие капсулы).

Дискутабельным вопросом остается объем оперативного вмешательства на лимфатических коллекторах шеи при карциноме щитовидной железы. Тщательность интраоперационной пальпаторной и визуальной ревизии всех зон регионарного метастазирования в области шеи, проведение экспресс-гистологического исследования лимфатических узлов из различных коллекторов позволяют выбрать оптимальный обьем шейной диссекции. При высокодифференцированном раке щитовидной железы превентивное удаление лимфатических узлов шеи в большинстве случаев не оправдано.

При медуллярной карциноме основной метод лечения – также тиреоидэктомия, и, учитывая склонность к раннему метастазированию, в подобных случаях чаще ставится вопрос о проведении радикальных диссекций шеи.

При недифференцированном раке щитовидной железы радикальная операция в большинстве случаев не осуществима технически, поэтому выполняется возможное вмешательство паллиативного характера, связанное в основном с декомпрессией трахеи.

Лучевая терапия рака щитовидной железы – один из перспективных видов лечения, поскольку возможности других методов на сегодняшний день исчерпаны. Среди лучевых методов лечения при высокодифференцированном раке щитовидной железы наибольшее распространение получила терапия радиоактивным ¹³¹І. Используемый изотоп является источником g-излучения с очень коротким пробегом частиц в тканях (до 2 мм) и периодом полураспада около 8 дней, он селективно захватывается клетками дифференцированного рака щитовидной железы, подвергая их деструкции.

Основными показаниями к терапии ¹³¹І считаются: абляция остаточной ткани щитовидной железы после тиреоидэктомии, отдаленные легочные метастазы, лимфогенные метастазы, рецидивы при невозможности хирургического удаления. Условием проведения терапии ¹³¹І является полное удаление щитовидной железы. Захват радиоактивного йода метастазами происходит лишь при наличии достаточного уровня ТТГ в крови, поэтому оптимальное содержание его в плазме к началу лечения должно быть около 30 мЕД/л. С этой целью наиболее перспективно применение рекомбинантного ТТГ, важное преимущество которого состоит в том, что не требуется отмены супрессивной терапии тиреоидными гормонами. Известно, что при отмене гормонального лечения возможны стимуляция роста и появление резидуальных метастазов, кроме того, многие больные плохо переносят гипотиреоз, неизбежно возникающий при подготовке к лечению радиоактивным йодом.

Другим методом радиотерапии является дистанционная лучевая терапия области шеи и средостения, однако она малоэффективна при дифференцированных формах рака щитовидной железы. Этот способ лечения оправдан в тех случаях, когда исчерпаны возможности других терапевтических подходов, например при быстрорастущих неоперабельных резидуальных опухолях и метастазах, не захватывающих йод. Метод наружного облучения нашел широкое применение при недифференцированном раке щитовидной железы. Дистанционное облучение в составе комбинированного или комплексного подхода позволяет несколько увеличить продолжительность жизни больных недифференцированным раком.

Гормонотерапия рака щитовидной железы

Лечение болезней щитовидной железы препаратами тиреоидных гормонов предложено более ста лет назад. Гормонотерапия используется после оперативного лечения дифференцированных форм рака щитовидной железы с целью полного подавления тиреотропной функции гипофиза, имеющей важное значение в патогенезе рецидивирования и метастазирования опухоли.

Наибольшее распространение на сегодня получили синтетические препараты L-тироксина. Препараты хорошо зарекомендовали себя в практическом применении, легко дозируются, не вызывают аллергических реакций.

Большинство авторов после проведения программы радикального лечения рака щитовидной железы рекомендуют терапию препаратами тиреоидных гормонов всем больным пожизненно в максимально переносимой дозе от 100 до 250 мкг в сутки. Доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от веса, пола, физиологического состояния пациента под контролем исследований уровня ТТГ крови, до минимально определяемых цифр в диапазоне 0-0,05 мЕД/л.

Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов необходима больным медуллярным и низкодифференцированным раком щитовидной железы после хирургического лечения.

Прогноз и вопросы диспансеризации при раке щитовидной железы

На сегодня результаты лечения рака щитовидной железы выглядят значительно оптимистичнее, чем большинства других злокачественных новообразований. Это объясняется не только уникальностью биологического поведения опухоли, но и достижениями диагностики, хирургической техники и тактики ведения больных.

По данным отечественных и зарубежных авторов, пятилетняя выживаемость при дифференцированных формах рака щитовидной железы составляет 80-97,5%, десятилетняя – 75-94,2%, двадцатилетняя – 61-92,9%.

Принципы диспансерного наблюдения больных дифференцированными формами рака щитовидной железы мало отличаются в большинстве клиник. Многие авторы рекомендуют пожизненное наблюдение пациентов, поскольку рецидивы и метастазы могут возникать через 20 и более лет после проведенного лечения. Осмотры больных проводят раз в полгода. В комплекс необходимых исследований необходимо включать пальпацию области шеи, ее ультразвуковое исследование, рентгенографию легких, после тиреоидэктомии – сканирование всего тела с 131І один раз в 6-12 месяцев первые пять лет, далее – раз в 2-3 года. В качестве дополнения все большее распространение получает исследование содержания тиреоглобулина в крови, основного маркера рецидивов и метастазов. Критическим уровнем тиреоглобулина в крови после тиреоидэктомии обычно считают 10 нг/дл.

Немаловажен и контроль кальциевого обмена у пациентов, перенесших тиреоидэктомию. В некоторых случаях транзиторная паратиреоидная недостаточность, возникающая в первые 6-12 месяцев после операции, должна компенсироваться приемом препаратов кальция в сочетании с активной формой витамина D в индивидуально подобранных дозах.

Медуллярный рак щитовидной железы протекает агрессивнее высокодифференцированных форм карцином, 5-летняя выживаемость при этой форме рака составляет 70-90%, 10-летняя – 48-86%, 20-летняя – 33-44%. Вопросы диспансеризации больных медуллярным раком щитовидной железы после лечения имеют некоторые особенности. Для контроля за течением болезни после хирургического лечения наибольшее значение имеет анализ секреции кальцитонина, повышение его содержания в крови с высокой долей вероятности говорит о появлении рецидива или метастазов.

Наиболее отягощен прогноз при анапластическом раке. По данным большинства авторов, независимо от лечения в течение 6-12 месяцев умирают 100% больных. Средняя продолжительность жизни пациентов после установления диагноза составляет 6,2-11 месяцев, при наличии метастазов в легких – 3-5,7 месяцев.

В заключение необходимо отметить, что риск развития карцином щитовидной железы у лиц, пострадавших в детском возрасте в результате аварии на Чернобыльской АЭС, будет сохраняться еще длительное время. Проведение постоянного тиреоидного скрининга этой группы населения позволит выявить карциномы щитовидной железы на ранних стадиях развития заболевания.

Клинический диагноз карциномы должен подтверждаться в специализированных медицинских учреждениях, обладающих современным диагностическим оборудованием и большим опытом цитологической диагностики.

Своевременное выполнение радикального хирургического вмешательства с минимальным риском осложнений в сочетании с радиоизотопной терапией позволят улучшить результаты лечения этой группы больных, достичь высокого уровня выживаемости, сохранить социальную и трудовую активность большого количества пациентов.

Литература

1. Болезни щитовидной железы. Пер. с англ. / Под ред. Л.И.Бравермана. М., Медицина, 2000, 432 с.
2. Демидчик Е.П., Цыб А.Ф., Лушников Е.Ф. Рак щитовидной железы у детей (последствия аварии на Чернобыльской АЭС). М., Медицина, 1996, 208 с.
3. Пачес А.И., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы. М., Центр внедрения достижений науки и техники, 1995, 370 с.
4. Романчишен А.Ф., Колосюк В.А., Багатурия Г.О. Рак щитовидной железы – вопросы эпидемиологии, этиопатогенеза и лечения. СПб., Welcome, 2003, 256 с.
5. Тронько Н.Д., Богданова Т.И. Рак щитовидной железы у детей Украины (последствия чернобыльской катастрофы). К, Чернобыльинтеринформ, 1997, 200 с.
6. Шлюмберже М., Пачини Ф. Опухоли щитовидной железы. Paris: Nucleon, 1999, 345 с.
7. Fraker D.L, Skarulis M., Li Volsi V. Thyroid tumors. In: V.T.De Vita, S.A.Rosenberg, S.Hellman (eds.) Cancer: Principles and practice of oncology. 5 th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins; 1997. – P. 1629-1652.
8. Jarzab B., Handkiewicz-Junak D., Wloch J. Juvenile differentiated thyroid carcinoma and the role of radioiodine in its treatment: a qualitative review // Endocr. Relat. Cancer. – 2005. – V. 12. – P. 773-803.
9. Jukkola A., Bloigu R., Ebeling T., Salmela P., Blanco G. Prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for current staging classifications // Endocr. Relat. Cancer. – 2004. – V. 11. – P. 571-579.
10. Kim S., Wei J.P., Braveman J.M., Brams D.M. Predicting outcome and directing therapy for papillary thyroid carcinoma // Arch. Surg. – 2004. – V. 139. – P. 390-394.
11. Mackenzie E.J., Mortimer R.H. Thyroid nodules and thyroid cancer // Med. J. Aust. – 2004. – V. 180, N 5. – P. 242-247.
12. Mazzaferri E.L., Kloos R.T. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – V. 86. – P. 1447-1463.
13. Randolph G.W. Papillary carcinoma of the thyroid: Extent of thyroidectomy // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2001. – V. 127. – P. 462-463.
14. Surgical endocrinology / M.Gerard, Doherty and Britt Skogseid. (eds.) – Philadelphia; 2000. – 618 p.
15. Williams E.D., Abrosimov A., Bogdanova T. Thyroid carcinoma after Chernobyl latent period, morphology and aggressiveness // Br. J. Cancer. -2004. – V. 90, N 11. – P. 2219-2224.