Комментарии к Руководству AHA/ASA по профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой

Целью предлагаемого читателю комментария является не оценка столь фундаментального и авторитетного документа, а скорее, попытка расставить акценты с концептуальной точки зрения, чтобы ответить на вопрос, какие же последствия для практического ведения больных может иметь принятие указанных Рекомендаций.

С.П. Московко, д.м.н., Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Имеются в виду, конечно же, последствия для украинской неврологической практики. Принятое в качестве национального американское руководство основано на глобальном анализе интернациональных результатов испытаний и наблюдений и может считаться универсальным и одинаково приемлемым для всех. Однако национальная «почва» – состояние системы здравоохранения и доминирующие в настоящий момент взгляды и подходы – могут существенно повлиять на имплементацию даже самых обоснованных и выверенных рекомендаций. Поэтому стоит обратить внимание на некоторые важные положения, которые могут по-разному воспринимать читатели.

Популяция больных, к которой обращены настоящие Рекомендации

В Рекомендациях строго указывается, что это – пациенты, которые перенесли острое мозговое событие, ишемический инсульт (ИИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и нуждаются в сугубо вторичной профилактике, и нет оснований переносить рекомендуемые подходы на область первичной профилактики, распространять их на категорию больных с известными факторами риска (артериальной гипертензией, ожирением, сахарным диабетом), на пациентов определенного возраста, пола и т. д. Это положение принципиально, так как отражает сложившуюся в мире точку зрения на квалификацию сосудисто-мозгового заболевания, как на случаи с перенесенным событием (ИИ или ТИА). В нашей же практике в понятие «сосудисто-мозгового заболевания» включается и так называемая хроническая недостаточность мозгового кровообращения, или дисциркуляторная энцефалопатия. Установление такого диагноза, особенно с указанием глубоких степеней расстройств, приравнивает этих пациентов к тем, кто перенес острое мозговое событие, по крайней мере, на уровне понимания общности патогенетических механизмов поражения мозга. Однако это не совсем так. Во-первых, по сравнению с больными, у которых факт перенесенного сосудисто-мозгового события зафиксирован клинически (зачастую и задокументирован с помощью методов нейровизуализации), доказательность связи наблюдаемой клинической картины хронического нарушения мозгового кровообращения (ХНМК) с подлежащим сосудистым процессом (гипертонические или атеросклеротические изменения сосудов) весьма низка – на уровне гипотезы. Наконец, подлежащий сосудистый процесс может иметь место (например, артериальная гипертензия), но не иметь отношения к формированию клинической картины, главным образом субъективного астенического синдрома или его вариантов (с тревожными, субдепрессивными расстройствами или в сочетании с синдромом мягкой когнитивной недостаточности). Решающего значения в этой ситуации не имеют и методы нейровизуализации (за исключением случаев выявления следов перенесенных лакунарных инсультов, по каким-либо причинам не отмеченных клинически в момент развития), не говоря уже о диагностической ценности реоэнцефалографии (РЭГ) или УЗ-допплерографии. Поэтому нужно четко отдавать себе отчет в том, что все приведенные данные касаются только верифицированных случаев сосудисто-мозгового заболевания – тех, в которых доказано перенесенное цереброваскулярное острое событие. Остальные же случаи квалифицируются как имеющие только риск инсульта и относятся к категории лиц, нуждающихся в первичной профилактике, но данные исследований, касающиеся этих пациентов, в Рекомендациях не рассматривались.

В качестве аргумента можно сослаться на текущее международное многоцентровое наблюдательное исследование REACH Registry, в котором сравниваются больные с перенесенным цереброваскулярным событием и аналогичная по полу и возрасту группа людей с известными сосудистыми факторами риска, но не перенесших никакого события (более 68 тыс. пациентов). Прошедшее годовое наблюдение показывает совершенно различные риски относительно основных конечных точек (инсульт, инфаркт миокарда, смерть) в этих группах, хотя по набору сосудистых факторов риска они достоверно не отличаются. Напрашивается вывод, что факт перенесенного события является каким-то качественным фактором, меняющим прогнозы и влияющим на эффективность мер профилактики. Применяемые подходы по-разному проявляются в этих двух группах. Следовательно, необходимо строго относиться к квалификации каждого случая и четко представлять, какие меры составляет профилактический комплекс и каков их характер – первичная или вторичная профилактика.

Доказательная база

Авторы Рекомендаций тщательно проанализировали огромный материал, существующий в настоящий момент, и четко стратифицировали его относительно достоверности данных и степени доказательности. Это чрезвычайно важно, и таблица 1, приведенная в тексте, является постоянным инструментом при оценке каждого пункта рекомендаций, выделенных как заключения курсивом. Особенно это касается положений, помеченных как класс IIb и III, то есть фактически тех, которые не рекомендуют что-то делать или применять. Их уровень доказательности, как правило С, основан на экспертном мнении или серии случаев, и, вероятно, эти положения будут подвергаться серьезной проверке в будущем.

Пользуясь таблицей 1, можно выделить очень высокодостоверные рекомендации, которые составляют элементы профилактического лечебного комплекса и относятся к каждому больному с перенесенным инсультом или ТИА. Это, прежде всего, рекомендации в отношении курабельных сосудистых факторов риска (табл. 2). Практически каждому пациенту необходимо назначать антигипертензивные препараты (вне зависимости от анамнеза предшествующей гипертензии) и статины. Для больных с сахарным диабетом эти рекомендации еще более строги. Судя по накопленной доказательной базе, такая терапия имеет не только прямые, но и не вполне понятные по механизмам опосредованные эффекты. Особенно это касается статинов, которые в неврологической практике пока не завоевали должного доверия и не столь широко распространены, как в кардиологической. Вероятно, это связано с известными данными о достаточно низкой или недостоверной связи высокого содержания холестерина в крови и риском ишемического инсульта (как первого события). Однако ряд исследований по вторичной профилактике убедительно свидетельствуют о весьма существенной защитной роли статинов в отношении повторных инсультов, причем вне особой зависимости от степени снижения содержания холестерина. Этот механизм еще предстоит изучить, но пользоваться такими результатами стоит уже сейчас.

Определение типа ишемического инсульта

Это положение в тексте Рекомендаций априори подразумевается как краеугольное. Основой для выделения подтипов ИИ является клиническая классификация TOAST, предусматривающая три главных определенных механизма возникновения внезапной очаговой ишемии мозга (атеротромботический – при патологии крупных сосудов мозга, стенозирующих процессах в сосудах шеи; кардиоэмболический – главным образом за счет патологии сердца, с клапанными и неклапанными источниками тромбоэмболов; лакунарный – в результате патологии мелких сосудов, их окклюзии, главным образом при гипертонической болезни) и два менее определенных, один из которых объединяет все редкие, но установленные механизмы (врожденные коагулопатии, неатеросклеротические васкулопатии или гематологические заболевания), другой определяется как «инсульты неустановленной природы». Именно последняя категория, чаще обозначаемая как «криптогенные инсульты» (и в литературе вообще, и в настоящих Рекомендациях), представляет особый интерес по двум причинам. Во-первых, это ситуации, когда врач не может с определенной достоверностью установить точный механизм развития данного инсульта, поскольку у больного имеются две или более потенциальных причины для этого. Например, традиционный лакунарный синдром и признаки ипсилатерального каротидного стеноза 50% или потенциальный кардиогенный источник эмболии (фибрилляция предсердий, мерцательная аритмия) и ипсилатеральный каротидный стеноз 50% или около того. Во-вторых, криптогенный вариант инсульта подразумевает наличие у пациента достаточно широкого набора сопутствующих состояний, которые известны высоким риском развития фокальной ишемии мозга – синдром антифосфолипидных антител, очевидное незаращение овального отверстия, гипергомоцистеинемия, беременность и пр. Однако в каждом из этих состояний механизмы развития инсульта вариативны, неоднозначны, поэтому их относят в общую группу.

Фактически в Рекомендациях все ситуации разделены на два больших класса инсульта, отличающиеся по подходам к гипокоагулянтной терапии, – кардиоэмболический инсульт и некардиоэмболический, включающий установленные атеротромботический, лакунарный и криптогенный инсульт, и редкие формы. Для кардиоэмболического инсульта наиболее доказанной и показанной терапией является применение антикоагулянтов (варфарина), а использование антитромбоцитарных препаратов является второй линией при недостаточной эффективности антикоагуляции (как правило, добавление антиагрегантов) или наличии противопоказаний к ней (альтернативная терапия). Принципиальный акцент делается на том, чтобы в случае антикоагуляции достичь рекомендуемых целевых уровней и обеспечить адекватный и постоянный контроль (с помощью показателя МНО – международного нормализованного отношения). Только таким образом можно добиться реального снижения риска повторного события (как подтверждено в рандомизированных контролируемых испытаниях) и минимизировать риски фатальных кровотечений, столь часто отпугивающих и врачей, и пациентов от применения этого вида терапии. Недостаточно активная терапия или плохой неадекватный контроль могут свести на нет все усилия.

Что же касается прочих некардиоэмболических типов инсульта или ТИА, нетрудно заметить, что в качестве препаратов выбора рекомендуются антитромбоцитарные средства. Исключением служит только ситуация установленной диссекции мозговых сосудов, в остром периоде которой (до 3-6 месяцев) предпочтение отдают антикоагуляции (варфарину), а в последующем рекомендуется переход на прием антиагрегантов. Схожая ситуация наблюдается и при тромбозе мозговых вен. Диагноз инсульта такой природы остается трудным, но в случае его установления наиболее эффективна терапия острого периода – гепарином или нефракционированными гепаринами, в последующем (до 3-6 месяцев) показана антикоагуляция и далее – применение антитромбоцитарных препаратов.

В любом случае обоснованность того или иного подхода зиждется прежде всего на установлении подтипа перенесенного острого мозгового события, поэтому в Рекомендациях все существующие на сегодняшний день контролируемые испытания и наблюдения приведены в строго соответствующих разделах, давая возможность рассмотреть каждый практический случай в своей категории. В этом состоит чрезвычайная практическая ценность Рекомендаций как действующего инструмента, документа для повседневного пользования.

Еще раз о криптогенном инсульте

В документе этому вопросу отведено значительное место. И что особенно важно – при рассмотрении отдельных вариантов особое внимание уделяется эпидемиологическим аспектам инсульта и факторам его риска. Например, такой фактор, как незаращенное овальное отверстие. Уже тот факт, что патология (или нормальный вариант?) распространена в популяции, по разным данным, от 30 до 40%, и ее наличие повышает риск инсульта, говорит о необходимости обратить внимание на нее, особенно у молодых лиц. Выявление незаращенного овального отверстия и септальной аневризмы с наличием внутрисердечного шунта возможно при трансэзофагеальной ультразвуковой допплерографии, которая еще недостаточно доступна повсеместно. Однако формулирование предположения о такой патологии может обеспечить как точную диагностику, так и планирование обоснованных лечебных подходов, включая и хирургическую пластику дефекта.

То же самое касается и синдрома антифосфолипидных антител (распространенность составляет от 1 до 6%), врожденных коагулопатий, которые могут играть существенную роль в происхождении инсульта у молодых пациентов и детей. В Рекомендациях обращено внимание на необходимость проведения специальных исследований в случае подозрения на один из этих патогенетических вариантов, при подтверждении показана уже апробированная профилактическая терапия. Интересен подход и к гипергомоцистеинемии – фактору распространенному и усиливающему склонность больного к инсульту. В подобном случае рекомендуется поощрять ежедневный прием поливитаминных комплексов, учитывая их эффективность и низкую стоимость.

Особую важность представляет рассмотренная в Рекомендациях тактика в отношении внутримозговых и субарахноидальных кровоизлияний при определении показаний к продолжению антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, когда геморрагические события развились на фоне вторичной профилактики ишемического инсульта (больные с клапанным поражением или искусственными клапанами и пр.). Фактически это осложнения профилактической терапии, главным образом антикоагулянтной. Практическая значимость вопроса – нужно ли отвергать подобную терапию, столкнувшись с геморрагическими осложнениями, не являются ли последние указанием на противопоказания к продолжению антикоагуляции. Хотя данные в этом отношении скудны, в Рекомендациях все же содержится однозначный вывод: при индивидуализации оценок рисков повторного кровоизлияния (на основании клинических данных и результатов МРТ, возраста и риска подлежащей амилоидной артериолопатии и т. п.) и рисков повторного ишемического события соблюдается общее правило – возобновление в том или ином виде противоишемической терапии. Это касается и инфарктов с геморрагической трансформацией. Как известно, большая их часть бессимптомны, и их наличие в течение данного ишемического эпизода не должно служить (как это часто бывает) каким-либо противопоказанием для профилактической противоишемической терапии.

Выбор пероральной антитромбоцитарной терапии

Поскольку этот класс препаратов доминирует в общем направлении вторичной профилактики ишемических мозговых событий, вопрос выбора или преимуществ того или иного средства очень актуален. Он остается весьма спорным в последние годы, особенно с учетом коммерческой стороны. Свою активность для вторичной профилактики инсульта показали разрешенные к применению аспирин, тиклопидин, клопидогрель и комбинация дипиридамола с медленным высвобождением и низкодозового аспирина. В Рекомендациях проанализированы существующие результаты испытаний и сделаны осторожные выводы о близости результативности и показателей безопасности, а также о необходимости решения вопроса о назначении препарата индивидуально, с учетом как клинических, так и экономических факторов. Основным, наиболее дешевым препаратом является аспирин (ежедневная доза – от 70 до 325 мг). Следует подчеркнуть, что основные данные об эффективности и безопасности получены в испытаниях, в которых применяли высокие дозы аспирина. Особенно это касается его сравнения с тиклопидином (TASS, AAASPS) и клопидогрелем (CAPRIE), поэтому данные об одинаковой с аспирином безопасности этих препаратов несколько специфичны (например, при применении весьма широко распространенных доз аспирина около 100 мг в день). Забегая наперед, следует сказать о комбинированной терапии тиенопиридинами (клопидогрель) с аспирином. Дело в том, что в Рекомендации вошли данные исследования MATCH, показавшие высокий геморрагический риск такой комбинации при отсутствии существенной пользы по сравнению с монотерапией. Уже после выхода документа были озвучены результаты масштабного исследования CHARISMA, которые также не подтвердили преимуществ такой комбинации, но обнаружили нарастание риска геморрагических осложнений. Клопидогрель может быть препаратом выбора при непереносимости аспирина или наличии прямых противопоказаний к его применению (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или недавний анамнез желудочных или кишечных кровотечений), однако его комбинация может оказаться полезной для лиц с высоким специфическим риском (выраженные коронарные проблемы или недавнее вмешательство на сосудах сердца). Вместе с тем, перспективным следует считать применение комбинации дипиридамола с медленным высвобождением и низких (до 50 мг/сут) доз аспирина. В Рекомендациях указывается, что даже незначительное преимущество ее эффективности, по сравнению с монотерапией аспирином (а комбинация показала весьма достоверное повышение эффекта), делает такой подход оправданным. Тем более, что риск геморрагических осложнений не увеличивается, а опасения возрастания частоты коронарных событий за счет вероятного синдрома обкрадывания в контролируемых испытаниях не подтвердились. Практический опыт показывает, что наиболее частое побочное явление (головная боль) при использовании такой комбинации, при котором пациенты и врачи отказываются от продолжения терапии, минимизируется и исчезает в течение месяца при постепенном титровании, и наступает успешная адаптация больных с хорошей последующей переносимостью препарата.

В конечном итоге, важным является не только и не столько выбор конкретного средства, сколько упорство в проведении антиагрегантной терапии и постоянный контроль за состоянием пациента, что подчеркивают авторы документа: «На данный момент выбор антитромбоцитарной терапии после инсульта или ТИА должен быть строго индивидуален».

Хирургические (интервенционные) подходы

В ряде случаев хирургическое вмешательство на сосудах мозга с целью профилактики повторного инсульта или ТИА рассматривается в качестве альтернативы долгосрочной медикаментозной терапии. Это касается, прежде всего, ситуаций атеротромботического типа инсульта, обусловленного стенозирующим процессом в магистральных сосудах. В Рекомендациях приведены убедительные данные о пользе хирургического вмешательства у пациентов с ипсилатеральным стенозом более 70%, но весьма осторожные оценки преимуществ терапии при стенозах менее 50%. Необоснованное расширение показаний для оперативного лечения могут сделать вмешательства хоть и рутинной процедурой (к этому призывают многие нейрохирурги и сосудистые хирурги), но бесполезной в смысле прогноза. Следует обратить внимание на то, что хирургическое лечение не избавляет пациентов от последующего применения всего набора рекомендованного медикаментозного лечения, включая антиагреганты.

Однако некоторые виды вмешательств, например при диссекции мозговых сосудов (включая процедуры стентирования), с нарастающей достоверностью показывают свою пользу, поэтому необходимо поддерживать проведение исследований в этом направлении.

Имплементация рекомендаций

Имплементация рекомендаций – чрезвычайно важный момент. Авторы, рассматривая ситуацию в США, справедливо замечают, что как бы ни были хороши и обоснованы рекомендации, процент их практического применения остается достаточно низким. Основных причин несколько, главные из них связаны с личностью и мышлением врача. Всякое знание, особенно практика, ригидно к проникновению нового, однако современные данные по результативности комплексного, комбинированного подхода к вторичной профилактике (включая воздействие на основные факторы риска и антикоагулянтную и/или антиагрегантную терапию), демонстрируемые в контролируемых рандомизированных испытаниях столь впечатляющи, что становятся очевидны безальтернативность такого подхода и необходимость к переходу на новое мышление и его внедрение в практические действия. Только такой подход может изменить ситуацию с последствиями инсульта в популяции, особенно в отечественной. Немалая, если не решающая роль принадлежит врачам в отношении повышения приверженности пациентов к такого рода постоянной терапии. Тщательное разъяснение целей и задач терапии, механизмов действия препаратов и акцентирование на положении «постоянный фактор риска – постоянный его контроль» может объединить врача и больного, заставив их действовать по одним и тем же правилам. В этом смысле видится необходимость в комплексе организационных мер со стороны органов здравоохранения по имплементации данных и подобных рекомендаций, включающих разработку документов, обязывающих врача придерживаться основных положений современной доказательной медицины и средств контроля за реальным внедрением в повседневную практику (меры поощрения и наказания, учет текущей лечебной парадигмы врача в определении степени его квалификации и т. п.). Настоящие Рекомендации вполне могут быть приняты к исполнению как документ на национальном уровне, а вот регулирующие имплементацию документы должны быть составлены с учетом национальных особенностей системы здравоохранения.

И последняя ремарка

Последняя, но не маловажная. Внимательный читатель, вероятно, заметил, что на протяжении всего объемного документа, посвященного ведению больных после перенесенного инсульта или ТИА, не нашлось места традиционному для отечественной неврологической практики понятию «улучшения мозгового кровообращения». Этот вопрос принципиален, и он возвращает нас к началу, к первому положению этой статьи – к вопросу о выборе целей терапии. Поскольку цереброваскулярное заболевание квалифицируется как цепь острых событий, естественно, что главной целью вторичной профилактики становится защита от этих событий. Установленные на настоящий момент (определенно или по общему согласию, консенсусно) основные факторы риска и патогенетические механизмы развития повторного события, в том числе инсульта, становятся мишенями для воздействия, что подкреплено достаточно мощной доказательной базой. Что же касается методов «улучшения мозгового кровообращения», базирующихся в основном на курсовом, то есть ограниченном во времени подходе, то доказательная база здесь несравненно слабее. Во всяком случае, исследований, показывающих долгосрочное снижение риска повторного сосудисто-мозгового события при применении так называемых вазоактивных средств, до настоящего времени проведено не было. Другое дело, применение этих и близких к ним по целям подходов препаратов (ноотропы, церебролизин, ницерголин и др.) может в краткосрочной перспективе повлиять на темп восстановления некоторых элементов неврологического дефицита (афазии, парезы, когнитивное снижение). Однако заменить собой доказательные средства профилактики такие методы не могут. И недопустимо отказываться от последних, даже на короткое время, мотивируя это вероятной пользой от «улучшения церебральной гемодинамики». Мы имеем дело с совершенно иными принципами ведения постинсультных больных, совершенно иной стратегией. К тому же эти вопросы становятся мировоззренческими, но за этим мировоззрением стоят судьбы сотен тысяч больных.