Опасности и риски ноотропной фармакотерапии: миф или реальность?

Статья С.Г. Бурчинского «Опасности и риски ноотропной фармакотерапии: миф или реальность?» приглашает читателей нашего журнала к дискуссии, которая позволит обсудить ряд чрезвычайно важных аспектов современной рациональной фармакотерапии как одной из основ доказательной медицины.

Естественно, что знания и опыт врача, его информированность о новейших терапевтических технологиях играют существенную роль в борьбе за улучшение качества жизни пациента. Поэтому несправедливо было бы предъявлять претензии к нашим коллегам по поводу привязанности к тем или иным лекарственным средствам, своеобразной «фетишизации» их клинико-фармакологических параметров и порой даже отрицании имеющихся в нашем арсенале других препаратов. Полагаем, что справедливо было бы руководствоваться критерием, сформулированным экспертами ВОЗ еще в 80-е годы ушедшего столетия, согласно которому в центре внимания врача при выборе инструмента фармакотерапии должен находиться критерий польза/риск.

Редакция надеется, что наши читатели поддержат дальнейшую дискуссию по вопросам применения фармакотерапии как в психоневрологии, так и в других областях клинической медицины.

Главный редактор журнала «Рациональная фармакотерапия» А.П. Викторов

Прогресс современной фармакологии и клинической медицины во многом определяется открытием новых биологически активных веществ. Особенно интенсивно этот процесс развивается в области нейро- и психофармакологии, что в значительной степени связано с дальнейшей актуализацией нервной и психической патологии как одной из ведущих причин заболеваемости, инвалидизации и смертности, особенно в развитых странах. Этим объясняется повышенное внимание фармакологов и клиницистов к разработке и внедрению в практику новых эффективных и безопасных препаратов для применения в неврологии и психиатрии.

К общим критериям оптимальности лекарственного средства для применения в неврологической практике относятся:

1. эффективность и широта терапевтического спектра (возможность и целесообразность применения при различных формах патологии);
2. безопасность;
3. широта дозового диапазона, т.е. разрыва между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами (возможность применения в виде различных дозовых схем и курсов, «ударной» и «поддерживающей» терапии и т.д.);
4. минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия (возможность применения как в виде монотерапии, так и в рамках комбинированного фармакотерапевтического воздействия);
5. экономическая доступность.

Следует отметить, что в данном перечне критерий ВОЗ «безопасность лекарства важнее, чем его эффективность» в неврологической практике фактически является основой обеспечения таких критериев, как широта дозового диапазона и минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия. Итак, большая часть критериев оптимальности нейротропного средства определяется характеристиками его безопасности.

К числу классических составляющих понятия «безопасность» в фармакологии, являющихся конечными точками (end-points) многих масштабных клинических испытаний, в первую очередь следует отнести:

1. отсутствие или минимальную выраженность побочных эффектов;
2. отсутствие серьезных побочных действий.

Не менее значимыми характеристиками в данном случае служат и следующие критерии:

• отсутствие у препарата активных метаболитов;
• отсутствие перекрестного лекарственного взаимодействия с наиболее часто применяемыми препаратами нейро- и соматотропного типа действия в рамках полипрагмазии, практически неизбежной в неврологии.

Поэтому вполне естественно стремление практических врачей во всем мире к применению максимально безопасных групп нейротропных средств и их отдельных представителей, нередко даже ценой определенного снижения эффективности лечения. Вместе с тем результатом попыток оптимизации фармакотерапии неврологических заболеваний стало создание комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе два и более компонента с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления конкретных форм патологии, с целью минимизации полипрагмазии и снижения риска межлекарственного взаимодействия. Однако при этом клиницисты столкнулись как минимум с двумя нежелательными феноменами:

1. выявлением новых, неожиданных побочных эффектов у, казалось бы, хорошо знакомых лекарственных средств, десятилетиями применяющихся в практике (прежде всего, за счет патоморфоза клинической картины многих заболеваний, повышения резистентности к проводимой фармакотерапии, наличия во многом еще неизученного взаимодействия лекарственных препаратов с различными экологическими факторами и т.д.);
2. выявлением в ряде случаев серьезных рисков при применении комбинированных лекарственных средств, несмотря на безупречное теоретическое обоснование целесообразности и сочетаемости их компонентов.

Таким образом, проблема безопасности нейрофармакотерапии выдвинулась на первый план как для фармакологов, так и для клиницистов и заставила обратить серьезное внимание на возможные риски при назначении средств нейро- и соматотропного типа действия.

Одной из наиболее актуальных и привлекающих к себе в последние годы повышенное внимание групп нейро- и психофармакологических средств являются ноотропы.

Главной, принципиальной особенностью действия этих средств можно назвать влияние на биохимические процессы, лежащие в основе реализации интеллектуально-мнестических функций, т.е. регуляции познавательных процессов, обучения, памяти – основы высшей нервной деятельности человека.

Кроме того, среди фармакологических эффектов ноотропов одно из ведущих мест занимают церебропротективное и стресс-защитное действия, что определяет целесообразность применения данных средств при определенных условиях у здоровых лиц в качестве инструментов фармакопрофилактики. Вследствие этого широта показаний к применению ноотропных препаратов значительно превышает таковую для всех других нейротропных средств.

Согласно общепринятому мнению, ноотропы являются одной из наиболее безопасных групп препаратов не только среди нейротропных средств, но и в фармакологии в целом. Благоприятные фармакокинетические параметры, минимальная выраженность межлекарственного взаимодействия, ограниченное число побочных эффектов и незначительное количество серьезных побочных действий, безрецептурная форма отпуска для многих их представителей – все это привело к исключительно широкому, но при этом нередко к бессистемному, необоснованному и неконтролируемому применению ноотропных средств. Однако, как оказалось, отношение к ноотропам как к препаратам наподобие витаминов и растительных сиропов против «всех болезней сразу» (в том числе симптомов вегетососудистой дистонии, головной боли, головокружения, сонливости или бессонницы, депрессии, тревоги и т.д.) чревато серьезными, подчас непоправимыми рисками.

Аксиомами для практического врача должны стать следующие положения.

1. Назначение ноотропов должно осуществляться только при четко установленном диагнозе и по конкретным показаниям.
2. Необходимость строгого соблюдения курсового и суточного дозовых режимов.
3. Необходимость тщательного учета возможного неблагоприятного сочетания различных препаратов при одновременном приеме.
4. Необходимость учета фактора возраста больного и наличия сопутствующей патологии.

Возможные риски и опасности ноотропной фармакотерапии целесообразно рассмотреть на примере отдельных, наиболее часто применяемых средств данной группы.

Пирацетам до настоящего времени остается не только родоначальником, но и золотым стандартом ноотропных лекарственных средств. Его препараты составляют более половины номенклатуры всего европейского рынка ноотропных средств. Подобная популярность, прежде всего, объясняется тем, что на сегодняшний день именно пирацетам по сравнению с другими препаратами данной группы обладает максимальной широтой фармакологического спектра ноотропной активности. Вместе с тем большинство фармакологических эффектов пирацетама носят неспецифический характер, с чем может быть связана как недостаточная эффективность этого препарата в ряде клинических случаев, так и развитие побочных эффектов.

Побочные эффекты при терапии пирацетамом хотя в большинстве случаев и не носят серьезный характер, тем не менее встречаются относительно часто, особенно при применении доз свыше 2,4 г/сут, а также у лиц пожилого и старческого возраста, и связаны с его стимулирующим действием, прежде всего на катехоламинергические системы мозга. Упомянутые явления проявляются главным образом повышенной возбудимостью, раздражительностью, беспокойством, агрессивностью, нарушениями сна, реже – головокружением, тремором, кожными аллергическими реакциями [1, 11, 18, 20]. Мерой профилактики нарушений сна может быть прием препарата в первой половине дня. Кроме того, в отдельных случаях при применении пирацетама отмечаются сексуальное возбуждение, диспепсические явления (тошнота, диарея, боль в животе). Важно отметить, что в ряде случаев, особенно у лиц пожилого возраста, может оказаться весьма опасным описанное для пирацетама усиление проявлений коронарной недостаточности, что в целом не свойственно другим представителям ноотропов [8, 11]. Данное осложнение следует рассматривать как потенциальный серьезный риск фармакотерапии в гериатрической практике. Наконец, пирацетам обладает способностью снижать порог судорожной готовности и вызывать активацию эпилептических приступов [7].

Следовательно, назначение пирацетама требует особой осторожности у лиц пожилого и старческого возраста, при наличии хронической ишемической болезни сердца, эпилепсии и состояний психомоторного возбуждения различной природы в анамнезе. Поскольку назначение пирацетама в дозах ниже 1,8-2,4 г/сут зачастую не имеет клинического смысла, перед практическим врачом встает непростая задача тщательного учета потенциальных опасностей фармакотерапии данным средством и оценки соотношения польза/риск при его применении.

Весьма популярной группой ноотропных средств также являются ГАМК-ергические препараты, в частности аминалон.

Следует отметить, что в целом аминалон, как и другие средства указанной группы (пантогам, ноофен и пр.), достаточно безопасен. Тем не менее иногда при его применении возможны крайне неприятные субъективные ощущения – чувство жара, бессонница, тошнота, рвота и даже повышение температуры тела, что может приводить к отказу от лечения. Периодически, особенно в начале приема аминалона, может возникать достаточно выраженная лабильность артериального давления [8, 11]. При этом повышение давления может расцениваться как проявление гипертонической болезни, а его понижение – как системная гипотония и, как следствие, приводить к необоснованному назначению антигипертензивных либо кардиотонических средств. В то же время упомянутое действие аминалона иногда действительно может маскировать реальные скачки артериального давления, требующие соответствующей коррекции.

Кроме того, аминалон обладает определенным потенциалом межлекарственного взаимодействия, усиливая эффекты бензодиазепиновых анксиолитиков, снотворных и противосудорожных средств, что может в ряде случаев приводить к соответствующим побочным эффектам, связанным с избыточным угнетением центральной нервной системы (ЦНС).

Особого внимания заслуживает возможность развития своеобразных побочных эффектов при назначении никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (пикамилон). На фоне применения данного препарата могут наблюдаться парадоксальные для центрального ГАМК-миметика реакции гипервозбуждения, раздражительности, тревоги [11], связанные со сложной системой взаимодействия ГАМК с другими нейромедиаторными системами (в частности, серотонин- и адренергическими).

В клинической практике широко применяются лекарственные средства, сочетающие ноотропные и вазотропные свойства, – ницерголин, винпоцетин, нимодипин. Несмотря на достаточно высокую степень безопасности этих препаратов, необходимо помнить о рисках, связанных с их применением.

Ницерголин, являясь типичным a-адреноблокатором, обладает побочными эффектами, характерными для данной группы средств и нередко тяжело переносящимися больными. К ним относятся эритема, гиперемия лица, тахикардия, ортостатическая гипотензия, при парентеральном введении – коллапс. Кроме того, возможны головокружение, головная боль, нарушения сна, а также диспепсические расстройства, связанные с повышением желудочной секреции.

С клинической точки зрения представляется особо важным повышение в результате применения ницерголина потребности миокарда в кислороде, что может способствовать обострению стенокардии или аритмии, особенно при соответствующем анамнезе. Наконец, с большой осторожностью следует применять ницерголин при сопутствующем приеме гипотензивных средств и антикоагулянтов [5, 7, 11].

Винпоцетин обладает комбинированным ноотропным и избирательным вазотропным действием, в целом имеет наименьший спектр побочных эффектов (до 2,5% – таблетки, до 5% – инъекции у оригинального препарата), которые, однако, в ряде случаев могут быть клинически значимыми. Могут наблюдаться преходящая гипотензия, головная боль, головокружение, диспепсические реакции, тахикардия (при парентеральном введении), описано несколько случаев аритмий (экстрасистолий) [4, 6, 7]. Отмечая практически полное отсутствие лекарственного взаимодействия винпоцетина, следует помнить о невозможности его одновременного применения (парентерально) с гепарином.

Нимодипин как блокатор кальциевых каналов в сосудистой стенке способен вызывать значительный гипотензивный эффект, эритему, головную боль, а также колебания частоты сердечного ритма и симптомы перевозбуждения ЦНС (двигательную активность, агрессивность). При сочетанном применении нимодипина с антигипертензивными средствами, нитратами, β-адреноблокаторами возможно развитие выраженной гипотензивной реакции и даже сердечной недостаточности [7, 11].

Указанные препараты с вазотропными свойствами необходимо с особой осторожностью применять в следующих случаях:

• при наличии тяжелой (острой или хронической) кардиологической патологии;
• при наличии клинически значимой психопатологической симптоматики;
• при нарушениях системы гемокоагуляции;
• в условиях полипрагмазии.

Препараты гинкго – эффективные и безопасные фитофармакологические средства для лечения различных форм когнитивных нарушений и цереброваскулярной патологии, обладают минимумом побочных эффектов. Вместе с тем следует помнить, что решающую роль в обеспечении безопасного применения этих средств (как и других фитопрепаратов) играет степень очистки растительного сырья. Так, известно, что наряду с редкими случаями головной боли и диспепсии, некоторые препараты гинкго могут проявлять потенциально опасный геморрагический эффект (особенно при сопутствующих оперативных или диагностических вмешательствах), связанный с наличием нежелательных компонентов-примесей данных средств – гинкго-кислот [2, 11].

Одним из традиционных направлений ноотропной фармакотерапии является применение пептидных препаратов. Наиболее популярным средством такого рода считается церебролизин – комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи, молекулярная масса которых не превышает 10 000 дальтон. Он практически лишен побочных эффектов (крайне редко – возбуждение, головокружение, диспепсия). В то же время на примере церебролизина можно убедиться в значимости технически правильного парентерального введения ноотропных средств для предотвращения их негативного действия. При быстром внутривенном введении данного препарата может возникать выраженная гиперпиретическая реакция, иногда в сочетании с головокружением и аритмией [11]. Поэтому вводить его следует посредством медленных внутривенных инфузий после разведения стандартными инфузионными растворами.

Аналогичное правило следует применять и с целью предотвращения побочных эффектов комбинированного ноотропного и вазотропного средства Инстенон, содержащего три активных субстанции: гексобендин, этамиван и этофиллин. Если при пероральном приеме побочные эффекты данного препарата минимальны, то при парентеральном введении (внутривенном, реже – внутримышечном) возможны выраженная головная боль, связанная с повышением внутричерепного давления и нередко крайне тяжело переносимая, гипотензивная реакция, тахикардия, гиперемия лица. Поэтому инфузии Инстенона следует проводить очень медленно, под постоянным врачебным контролем.

Комбинированные ноотропные средства в последние годы завоевали широкую популярность во всем мире, и отечественная клиническая практика не является исключением. В то же время при ближайшем рассмотрении оказывается, что номенклатура подобных средств на отечественном фармацевтическом рынке не отличается особым разнообразием. Весьма популярным сочетанием ноотропного и вазотропного компонентов в рамках одного препарата стали комбинации пирацетама с циннаризином. Такими препаратами являются отечественные средства Пирацизин, Цизам, Ноозам, Цинатропил, Нейронорм, а также зарубежный препарат Фезам. Все они содержат в 1 таблетке (капсуле) 0,4 г пирацетама и 0,025 г циннаризина. Само по себе подобное сочетание представляется вполне целесообразным. Важно, однако, учитывая массовый характер применения данных средств, четко определить сферу их применения и потенциальный риск, возникающий в данном случае. Последний связан с весьма серьезным осложнением, отмечающимся при приеме циннаризина, – развитием синдрома лекарственного паркинсонизма, на чем стоит остановиться подробнее.

По современным данным, циннаризин-индуцированный паркинсонизм составляет до 43% всех случаев лекарственного паркинсонизма [15], что позволяет говорить о наибольшем вкладе циннаризина в развитие упомянутой тяжелой формы патологии среди всех лекарственных средств, способных вызывать экстрапирамидную недостаточность. Важно подчеркнуть, что данный феномен имеет четко выраженный возрастзависимый характер. Чем старше пациент, тем выше вероятность развития у него проявлений паркинсонизма в результате приема циннаризина [21]. Данное осложнение непосредственно связано с дозой препарата и длительностью его приема [16]. Симптомы экстрапирамидной недостаточности той или иной степени выраженности отмечались у 75-100% больных в возрасте 60-65 лет и старше в сроки от 1 месяца до 1 года после начала приема циннаризина [13, 21]. Клиническими особенностями циннаризин-индуцированного паркинсонизма являются преобладание симптома тремора (в отличие от болезни Паркинсона, при которой на начальной стадии заболевания доминируют акинезия и ригидность), а также неблагоприятные прогностические характеристики (сохранение экстрапирамидной симптоматики на протяжении по крайней мере 7 лет после возникновения первых проявлений) [15, 17].

Механизмы развития данного осложнения, очевидно, связаны со способностью циннаризина блокировать дофаминовые рецепторы в нигростриатной системе [12], а также снижать активность тирозингидроксилазы – ключевого фермента биосинтеза дофамина [19], т.е. усугублять основные механизмы старения мозга, непосредственно определяющие учащение экстрапирамидной патологии с возрастом [10]. Вероятно, с этими же свойствами циннаризина связано и значительное ухудшение клинического состояния у пациентов с болезнью Паркинсона после приема данного препарата [15].

Кроме того, помимо влияния на симптомы паркинсонизма, циннаризин также обладает способностью провоцировать развитие депрессий [16], что может определяться выявленными у него антидофаминергическими и антисеротонинергическими свойствами [14].

Наконец, наличие у циннаризина антигистаминных свойств может обусловливать развитие седативного эффекта и заторможенности, что ограничивает при его применении возможность управления транспортными средствами и работу с приборами. Данный эффект потенцируется при сопутствующем приеме алкоголя, снотворных и других нейротропных средств [9]. Все вышеперечисленное может существенно влиять на полноценную реализацию социальной функции пациентов – работу, учебу и т.д.

Таким образом, циннаризин, несмотря на положительные вазотропные эффекты, с учетом частоты и серьезности вызываемых им побочных эффектов является потенциально весьма опасным средством. Это особенно важно ввиду того, что данный препарат назначают преимущественно лицам пожилого и старческого возраста при различных формах хронической цереброваскулярной недостаточности, сосудистой деменции и т.д., требующих длительной курсовой терапии.

Возвращаясь к ранее упомянутым комбинированным препаратам, следует акцентировать внимание на необходимости учета наличия пирацетама в них в весьма небольшой дозе, т.е. применения препарата по 6-12 капсул в сутки для достижения рекомендуемой оптимальной дозовой нагрузки для пирацетама (2,4-4,8 г), что само по себе превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для данной эффективной комбинации циннаризина и пирацетама (6 капсул в сутки, т.е. 2,4 г пирацетама). При этом рекомендуемая доза циннаризина как монопрепарата при нарушениях мозгового кровообращения составляет 0,075 г/сут, что соответствует приему 3 таблеток (капсул) указанных комбинаций. Однако при этом суточная доза пирацетама, равная 1,2 г, в большинстве случаев является абсолютно недостаточной для достижения реального клинического эффекта. Ее превышение чревато превышением рекомендуемых доз циннаризина, вследствие чего возрастает риск развития указанных осложнений.

Таким образом, следует отметить, что применение рассмотренной комбинации лекарственных средств может быть оправдано, прежде всего, при относительно нетяжелых вариантах течения сосудистой патологии мозга, с преобладанием в клинической картине собственно сосудистых нарушений по сравнению с когнитивными расстройствами, при головокружении преимущественно вазогенной природы, в ряде случаев – при повышенной возбудимости и тревожности, а также при болезни Меньера, мигрени и некоторых других расстройствах, где целесообразно сочетание эффектов пирацетама, спазмолитического и седативного действий при относительно кратковременных курсах приема. Кроме того, назначение таких комбинированных средств может быть показано в отдельных случаях при наличии у пациентов реакции выраженной возбудимости в ответ на монотерапию пирацетамом, хотя с точки зрения клинической фармакологии более логичным было бы сочетание с пирацетамом вазоактивных препаратов с доказанными избирательными цереброваскулярными эффектами (винпоцетина, ницерголина).

В заключение, отвечая на вопрос, вынесенный в заголовок настоящей статьи, следует признать, что ноотропная фармакотерапия, несмотря на устоявшееся мнение о ее безопасности, таит в себе немалые риски (иногда – весьма существенные), связанные с:

• неправильным диагнозом;
• неверным выбором лекарственного средства;
• неправильным способом и/или дозовым режимом применения препарата;
• игнорированием анамнеза больного и особенностей сопутствующей фармакотерапии;
• неконтролируемым приемом препарата.

Итак, реализация стратегии рациональной и безопасной ноотропной фармакотерапии предполагает:

1. принятие врачом обоснованного решения о целесообразности назначения ноотропа у конкретного больного;
2. выбор соответствующего препарата, исходя из особенностей диагноза, анамнеза, наличия сопутствующей патологии и перечня уже назначенных других лекарственных средств нейро- и соматотропного типа действия;
3. готовность (психологическую и практическую) врача к возможному развитию побочных эффектов и в связи с этим – к замене препарата или отмене лечения, а также к проведению комплекса мероприятий по минимизации последствий упомянутых эффектов.

Только при отношении к назначению ноотропных средств как к серьезной лечебной стратегии в рамках нейрофармакологического воздействия станет возможным эффективное и безопасное применение одной из наиболее перспективных групп лекарственных препаратов в современной медицине.

Литература

1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.И. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) // Рос. психиатр. журн. – 2001. – № 1. – С. 46-53.
2. Астахова А.В. Побочные эффекты компонентов БАД. Предостережения в отношении их использования в пред- и послеоперационном периодах // Безопасность лекарств. Экспресс-информация. – 2002. – С. 16-23.
3. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. – К., 2004. – 21 с.
4. Винпоцетин // Справ. поликл. врача. – 2003. – Т. 1. – № 2. – http://www.consilium-medicum/com.
5. Елагин Р.И. Адренергические средства. Альфа-адреноблокаторы // Consilium-Provisorum. – 2003. – Т. 3. – № 7. – http://www.conilum-medicum/com.
6. Камчатнов П.Р. Вертебробазилярная недостаточность // http://www.rmj.ru.
7. Компендиум-2006. – Т. I-II. – К.: Морион, 2006.
8. Лесиовская Е.Е., Марченко Н.В., Пивоварова А.С. Сравнительная характеристика лекарственных средств, стимулирующих ЦНС. Ноотропные препараты // http://www.pharmindex.ru.
9. Справочник. Видаль. – М.: Астрафармсервис, 2002.
10. Старение мозга / Под ред. В.В. Фролькиса. – Л.: Наука, 1991. – 277 с.
11. Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь Д.В. Побочные эффекты ноотропных средств // Провизор. – 2003. – № 11. – http://www.provisor.com.ua.
12. Camps M., Keirtz J., Guilding B. et al. Effect of cinnarizine treatment on dopamine receptors in the brain of semescent BLe 57/ J mice // 4-th Int. Symp. On Calcium Antagonist: Florence, Italy, May 1989. – Abstr – P. 263.
13. Capella D. Parkinsonism, tremor and depression induced by cinnarizine and flunarizine. Brit Med J 1988; 297: 722-723.
14. Garcia-Ruiz P.J., Mena M.A., Penafiel N. et al. Cinnarizine-induced parkinsonism in primates. Clin Neuropharmacol 1992; 15: 152-154.
15. Marti-Masso J.F., Poza J.J. Cinnarizine-induced parkinsonism: ten years later. Mov Disord 1998; 13: 453-456.
16. Micheli F., Pardal M.F., Gatto M. et al. Flunarizine- and cinnarizine-induced extrapyramidal reactions. Neurology 1987; 37: 881-884.
17. Negrotti A., Calzetti S. A long-term follow-up study of cinnarizine- and flunarizine-induced parkinsonism. Mov Disord 1997; 12: 107-110.
18. Neurochemical and Psychopharmacological Approaches to Cognitive Enhancers. – Kyoto, 1995. – 268 p.
19. Takeda M., Kono T., Kitai S.T. Flunarizine induces a transient loss of tyrosine hydroxylase immunoreactivity in nigrostriatal neurons. Brain Res 1992; 590: 311-315.
20. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical use. CNS Drug Rev 2005; 11: 169-182.
21. WHO information. Calcium channel blockers and Parkinson’s disease. DRUGINFORM 2002; 23 (4): 27-29.