Дипиридамол можно безопасно применять у пациентов с ишемической болезнью сердца

Дипиридамол в сочетании с аспирином был разработан для вторичной профилактики ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак (ТИА). Считается, что до 50% пациентов с цереброваскулярными заболеваниями имеют сопутствующую ишемическую болезнь сердца (ИБС). В метаанализе [1] исследования ESPS-2 [2] когорта больных с ИБС в анамнезе и/или с нарушениями на ЭКГ составила 35% всех пациентов (n=6602).

Дипиридамол является коронарным вазодилататором, что подтверждается его внутривенным применением в качестве фармакологической альтернативы для проведения нагрузочной пробы у пациентов с ИБС, которым исследование проводят, как правило, для определения необходимости в реваскуляризации. Дипиридамол назначают путем быстрого внутривенного введения до визуализации миокарда с таллием; вызываемый при этом синдром «обкрадывания» позволяет визуализировать ишемизированный миокард. В этом случае препарат используют для создания относительной ишемии, что помогает диагностике. Огромный опыт клинического применения показал, что проба с дипиридамолом не опаснее тестирования с физической нагрузкой [3]. Опубликовано относительно мало случаев развития стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ) или сердечной смерти у пациентов с ИБС, которые получали дипиридамол внутрь в рекомендованных дозах [4, 5]. Во всех этих случаях у пациентов была тяжелая ИБС. Таким пациентам, а также больным с нестабильной стенокардией и в ближайший период после ИМ дипиридамол следует назначать с осторожностью.

Принимая во внимание увеличивающееся число больных с ИБС, которым назначают дипиридамол для вторичной профилактики ишемического инсульта/ТИА, целесообразно остановиться на кардиальной безопасности препарата, с учетом того что назначение других сердечных вазодилататоров также ассоциируют с увеличением риска стенокардии и/или ИМ, например суматриптана, никотина, нифедипина, дилтиазема [6] и силденафила [7].

Материал и методы

При составлении обзора использовали соответствующие опубликованные материалы, отчеты по безопасности дипиридамола; отчет о смертности в рандомизированных контролированных исследованиях дипиридамола, представленный в Antiplatelet Trialists’ Collaboration Report, а также результаты недавних масштабных рандомизированных контролированных исследований, в том числе базу данных клинических исследований компании Boehringer Ingelheim по дипиридамолу.

В настоящее время в Европейском Союзе для всех препаратов, получивших разрешение на маркетинг, требуют периодического обновления отчетов по безопасности с подведением итогов при пятилетнем обновлении лицензии продукта. Фармакоэпидемиологический подход, применяемый производителем и регуляторными органами, учитывает важность спонтанных сообщений о нежелательных событиях, связанных с приемом препарата, а также значимость этих событий. Это позволяет постоянно оценивать соотношение польза/риск и при необходимости вносить изменения в инструкцию к препарату. Спонтанные сообщения о побочных эффектах могут потребовать проведения хорошо спланированных эпидемиологических исследований или исследований по безопасности препарата. Периодические отчеты по безопасности включают список нежелательных реакций, предположительно связанных с терапией, и их клиническую оценку независимо от тяжести или значимости. Такие отчеты составлены для всех лекарственных форм, содержащих дипиридамол: для более старых препаратов это пятилетние отчеты; для современных комбинированных препаратов дипиридамола и аспирина отчеты обновляют каждые шесть месяцев. Следует признать, что спонтанные сообщения об ожидаемых побочных эффектах могут значительно приуменьшить их частоту, что может приводить к необъективным отчетам по безопасности.

Аналитическая оценка смертности была подготовлена после указания запроса регуляторных органов относительно неожиданного улучшения показателей смертности в первом исследовании European Stroke Prevention Study (ESPS), чего не наблюдали в ESPS-2, где доза дипиридамола была выше (400 по сравнению с 225 мг в день), а доза аспирина – ниже (50 по сравнению с 990 мг в день). Отдельные исследования антитромбоцитарной терапии имели недостаточную силу относительно отдаленных конечных точек и особенно инсульта, пока не были проведены ESPS-1 и ESPS-2, в которых предположительная частота событий была оценена с использованием временного слепого анализа, чтобы подтвердить объем выборки. Отсюда следует, что ни одно исследование по инсультам не было изначально запланировано для учета смертности. Хотя при снижении частоты событий, которые могут привести к смерти пациента, можно предполагать и снижение смертности, последнее может быть подтверждено только в метаанализах [8, 10, 11], которые включают очень большое число рандомизированных пациентов.

На основании приведенных выше рассуждений были использованы два основных источника данных: все рандомизированные плацебо контролированные исследования дипиридамола, в которых препарат назначили по сосудистым показаниям внутрь в течение і28 дней, а также все рандомизированные плацебо контролированные исследования антитромбоцитарных препаратов, назначаемых для вторичной профилактики инсульта. Для оценки основных конечных точек – смертности, сосудистой и несосудистой смерти – использовали отчеты Antiplatelet Trialists’ Collaboration и базу данных Boehringer Ingelheim по ESPS-2. Данные исследования CAPRIE получены из опубликованной литературы [12]. Кроме того, был проведен дополнительный статистический анализ при сравнении показателей смертности ESPS-1 и ESPS-2.

Еще один источник плацебо контролированных рандомизированных данных доступен из ретроспективного анализа базы данных ESPS-2. В этом исследовании в протокол каждого пациента заносили обширные демографические показатели, что позволяет провести множество анализов по подгруппам на основании предсуществующих факторов риска. В частности, можно было оценить безопасность лечения у пациентов с анамнезом ИБС, что было проведено в данной работе. Недавно был опубликован анализ [1] популяции ESPS-2 с известной ИБС (35% всех 6602 участников) и пациентов с ИМ в анамнезе (13,5%) в отношении случаев стенокардии (усугубления стенокардии), ИМ и смерти от всех причин. Недавно завершенное рандомизированное контролированное исследование дипиридамола с модифицированным высвобождением у 400 пациентов со стабильной стенокардией (PISA) стало дополнительным источником информации относительно сердечных побочных эффектов, возникших во время исследования.

Результаты

Опубликованные литературные данные

Впервые вопрос о безопасности дипиридамола у пациентов с ИБС рассмотрен Kletz и соавт. в 1987 году [4]. Vecchi и соавт. (1990) сообщили о возникновении ангинозной боли у пациентов с ИБС после однократной дозы 75-100 мг дипиридамола внутрь. Авторы использовали препарат для фармакологического стресс-теста до визуализации миокарда. У всех пациентов была тяжелая ИБС и наблюдалась симптоматическая ишемическая реакция на стандартную дозу дипиридамола внутрь. Homma и соавт. [15] сообщили о подобных наблюдениях после назначения 300 мг дипиридамола внутрь. Marchant и соавт. [16] сообщили об отсутствии значимых побочных реакций на внутривенное введение дипиридамола в дозе 0,5 мг/кг у пациентов с атеросклеротическими изменениями одной венечной артерии и у больных с ангинозным синдромом и интактными венечными артериями.

Масштабное исследование с участием более 73 тыс. пациентов, получавших дипиридамол внутривенно при проведении стресс-тестирования для диагностики ИБС, провели Lette и соавт. [3]. Авторы сообщают об очень низкой частоте серьезных сосудистых нежелательных событий, включивших 7 случаев сердечной смерти, 13 нефатальных ИМ и 9 ТИА (которые считали проявлением церебрального «обкрадывания»), и делают вывод, что частота побочных реакций сравнима с таковой в аналогичной популяции при тестировании с физической нагрузкой.

В отчете о случаях лекарственной ангинозной боли и ИМ Ottervanger и соавт. [6] указывают, что такие побочные реакции, как аритмия и нарушения проводимости, сердечная недостаточность и ишемия миокарда, упоминались главным образом при назначении суматриптана, никотина и антагонистов кальция.

Периодические отчеты по безопасности

Недавно регуляторным органам ЕС был предоставлен периодический отчет о безопасности вместе со списком спонтанных отчетов о предполагаемых побочных реакциях на препарат (препараты дипиридамола для приема внутрь, парентеральные лекарственные формы, фиксированные комбинации дипиридамола с модифицированным высвобождением и аспирина). Согласно представленному в этом отчете сердечному профилю безопасности дипиридамола, число нежелательных событий при назначении пероральных форм дипиридамола, в том числе с модифицированным высвобождением, было очень низким, и лишь часть из них можно было четко связать с терапией препаратом (объем отчета почти 4,5 млн пациенто-лет). Таким образом, на сегодня существует только несколько случаев неблагоприятных сердечных событий, связанных с назначением комбинации аспирин + дипиридамол с модифицированным высвобождением.

Парентеральную форму дипиридамола повсеместно используют в качестве альтернативы физической нагрузке для стресс-тестирования с последующей визуализацией миокарда. Периодические обновления профиля безопасности этой лекарственной формы содержат данные по пациентам с ишемической болезнью сердца, часто тяжелой, которым планируют проведение реваскуляризации. В этой популяции риск при фармакологической пробе не различается с таковым при тестировании с физической нагрузкой. Кроме того, проба с дипиридамолом предоставляет дополнительную диагностическую информацию. Тем не менее, основываясь на подобных отчетах, некоторые специалисты неоправданно не назначают вазодилататоры вообще и дипиридамол в частности.

В таблице 1 показано распределение во времени нежелательных сердечных событий с использованием соответствующей классификации ВОЗ.

При проведении клинических исследований о нежелательных событиях сообщали в срочном порядке, если они соответствовали строгим критериям значимости и предположительно имели причинную связь с терапией препаратом, но не по причине медицинской значимости или интереса. База данных компании-производителя также включает случаи, классифицируемые согласно принятым критериям как «серьезные», однако не связанные с применением препарата.

В клинических исследованиях с общим числом получавших данный препарат пациентов 10 885 сообщалось о 314 «серьезных» сердечных побочных эффектах. Было только четыре исследования, в которых препарат назначали по показаниям, не связанным специфически с атеросклерозом (всего 556 пациентов). В двух из этих исследований участвовали пациенты с постоянными артериовенозными шунтами, в одном – пациенты с саркомой; в четвертом исследовании оценивали ретинальный кровоток у пациентов с сахарным диабетом. Остальная часть пациентов получала лечение в 20 рандомизированных контролированных клинических исследованиях, которые были связаны с атеросклеротическим процессом: хроническая стабильная стенокардия, вторичная профилактика ишемического инсульта, перенесенный ИМ, шунтирование венечной артерии, ангиопластика и т. д. Серьезные сердечные неблагоприятные события (независимо от каких-либо подозреваемых причинных связей в отдельных случаях) отмечены у 0,03% пациентов. Всего 3304 пациента получали 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобождением или дипиридамол + аспирин (ESPS-2); анамнез одной трети этих больных позволял предположить наличие среднетяжелой ишемической болезни сердца. Всего лишь 16 неблагоприятных сердечных событий случились у 3911 пациентов со среднетяжелой ИБС, у которых оценивали внутривенное введение дипиридамола как альтернативу физической нагрузке при стресс-визуализации миокарда. Остальные пациенты получали дипиридамол на рандомизированной, контролированной основе при проведении следующих сосудистых интервенционных процедур: шунтирование бедренно-подколенной артерии, коронарных артерий и ангиопластика. В одном исследовании изучали преимущества альтеплазы при позднем ИМ (6-25 ч) у пациентов, также получавших дипиридамол. В некоторых исследованиях дипиридамол внутрь назначали до и после манипуляции с внутривенным введением в сопоставимых дозах непосредственно в периоперационном периоде.

В одном из исследований, проводимом в Канаде, было невозможно с точностью ассоциировать 17 сердечных неблагоприятных событий с проводимой терапией. Тем не менее известно, что данное рандомизированное контролированное исследование проводилось в то время, когда поступали сообщения об осложнениях на фоне назначения комбинации дипиридамол + аспирин во время проведения ангиопластики. Результаты этого исследования были опубликованы в 1988 году [23] после его прекращения из-за достоверно более высокой частоты развития ИМ после манипуляции у пациентов группы плацебо по сравнению с комбинацией дипиридамол + аспирин. Напротив, у получавших при проведении ангиопластики аспирин и гепарин 997 пациентов, которых рандомизировали для назначения дипиридамола путем 12-часовой инфузии или плацебо, большее число ИМ было в группе дипиридамола, а преимущество в отношении профилактики острой коронарной окклюзии отсутствовало. Это неопубликованное исследование, известное как PECARI [24], было прекращено в связи с бесполезностью.

Основываясь на демографических данных использованных отчетов, можно предположить, что значительная часть пациентов была подвергнута миокардиальной реваскуляризации и имела серьезный анамнез ИБС до вмешательства. Независимо от получения аспирина до или после операции дипиридамол назначали в периоперационный период. Частота острых сердечных событий не одинакова в разных исследованиях, однако ясно, что их число низко и изменяется от лечения к лечению без какой-либо закономерности. В частности, можно заключить, что терапия дипиридамолом не приводила к значимому увеличению сердечного риска в популяции исследований, особенно принимая во внимание их контролированный плацебо характер.

Обзор показателей смертности

Показатели смертности в первом и втором ESPS отличались. В ESPS-1, несмотря на то что оно не было спланировано для оценки смертности, отмечено статистически значимое снижение смертности от всех причин: в группе из 1250 пациентов, получавших комбинацию дипиридамол + аспирин, было 108 смертей; из 1250 больных, получавших плацебо, умерли 156. Напротив, в ESPS-2 в группах комбинированной терапии (n=1650) и плацебо (n=1649) было 186 и 204 смертей соответственно. Исследования различались дозами аспирина (990 против 50 мг в день) и дипиридамола (225 против 400 мг в день). Антитромботический ответ на низкие дозы аспирина (30-100 мг в день) несколько противоречив, однако большинство исследователей сходятся во мнении, что дальнейшее увеличение антитромботического эффекта после 150 мг аспирина в день отсутствует. В то же время более высокие дозы аспирина по сравнению с низкими дозами ассоциируются с двукратным превышением частоты тяжелых кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Меньше ясности в вопросе, являются ли низкие дозы дипиридамола более эффективными и безопасными по сравнению с высокими.

Для оценки показателей смертности ESPS-1 и ESPS-2 использовали Сох-анализ выживаемости и описательное уменьшение риска. Оказалось, что в двух исследованиях были клинически значимые различия в возрасте пациентов (табл. 2), с учетом того что возраст считают наиболее мощным предиктором высокой смертности у пациентов с предшествующим инсультом или ТИА, а последние расценивают как наиболее мощные предикторы повторного инсульта [2].

Таким образом, целесообразно было оценить связь между результатами терапии в двух исследованиях для нивелирования эффекта возраста и подтвердить стандартизованный по возрасту вывод путем приведения в соответствие по всем факторам риска (артериальная гипертензия, ИБС, гиперхолестеринемия, тип события, злоупотребление алкоголем, диастолическое и систолическое АД, сердечная недостаточность, гастроинтестинальная патология, ИМ в анамнезе). Конечные точки включали общую смертность, сосудистую смерть и несосудистую смерть. Кроме анализа intention-to-treat (cтатистический анализ данных всех пациентов независимо от выполнения пациентами требований протокола исследования, ITT) были проведены объясняющие анализы смертности в зависимости от лечения.

Нестандартизованный Сох-анализ общих показателей смертности показал незначимую связь между двумя исследованиями (р=0,081). Однако этот результат не точен из-за небольшого расхождения в возрасте в пользу комбинированной терапии в ESPS-1 и плацебо в ESPS-2. Устранение этого расхождения повышает значение р до 0,19, что уже четко находится в пределах случайности. Этот вывод подтверждается стандартизацией всех основных факторов риска (р=0,203). Таким образом, видимое различие между режимами терапии ESPS-1 и ESPS-2 можно объяснить небольшим несоответствием на начало исследований по возрасту между группами терапии.

Анализ сосудистых смертей, стандартизованный и нестандартизованный по возрасту и всем основным факторам риска, также не выявил различий между дозами/лекарственными формами в первом и втором ESPS (p=0,22). Корректировка по возрасту увеличивает значение р до 0,38. Стандартизованное по возрасту уменьшение сосудистых смертей на 17% в группе дипиридамол + аспирин для двух исследований предположительно недостоверное (р=0,058; 95% ДИ 1-31), но имело благоприятную тенденцию. Интересно отметить нестандартизованное Cox-уменьшение риска несосудистой смерти на 43% (стандартизованное – 42%) в исследовании ESPS-1 по сравнению с нестандаризованным уменьшением на 15% (стандартизованным по возрасту – 19%) в ESPS-2, хотя различие не было статистически значимым (р>0,15). В исследованиях ESPS, где пациентов наблюдали в течение двух лет независимо от прекращения терапии, объяснительный анализ смертности и риска инсульта показал, что случайность играет большую роль в различиях смертности. Следует помнить, что смертность от всех причин была предопределенной конечной точкой в обоих исследованиях. На сегодня релевантной конечной точкой считают только сосудистую смерть.

В таблице 3 показано общее значимое различие в снижении относительного риска (СОР) смерти в исследовании ESPS-1, где существенная часть пациентов прервала терапию (СОР=44,4%, р=0,002). Анализ 147 смертей в группе продолжавших терапию в ESPS-1 выявил недостоверное СОР на 21,8% в группе дипиридамола по сравнению с плацебо (р=0,137). Стандартизация по возрасту с помощью Сох-анализа снижает этот показатель до 19,6% (р=0,188). В ESPS-2 зарегистрировано 240 смертей в группе продолжавших лечение со стандартизованным по возрасту недостоверным СОР 20,7%. Таким образом, стандартизованное по возрасту СОР у продолжавших лечение пациентов согласуется в обоих исследованиях.

Хотя эти эффекты не были статистически значимыми в обоих исследованиях, комбинированный анализ показывает значимое стандартизованное по возрасту уменьшение риска смерти у пациентов, продолжавших лечение комбинацией дипиридамол + аспирин (р=0,027). Различие в смертности прервавших лечение пациентов в ESPS-1 и ESPS-2 может быть расценено как случайное. Подобный анализ в отношении риска инсульта выявляет отсутствие изменений у прервавших терапию и очевидное СОР у продолжавших ее.

Метаанализ [26] смертности провели с использованием базы данных рандомизированных контролированных плацебо исследований дипиридамола по кардио- и цереброваскулярным показаниям, проведенных независимо или спонсируемых Boehringer Ingelheim, с периодом терапии ≥1 год. Всего было оценено 1994 отчета из подходящих исследований. ESPS-2, PISA, исследования Kasahara и соавт. [27] и Bran и соавт. [28] не являлись частью базы данных Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Дипиридамол в дозах от ≤225 мг в день (31 исследование) до ≥300 мг в день (15 исследований) назначали в качестве монотерапии или в комбинации с аспирином. Результаты большинства исследований были включены в базу данных Antiplatelet Trialists’ Collaboration со ссылкой, при необходимости, на оригинальный источник публикации. Результаты исследований ESPS-2 и PISA доступны из базы данных Boehringer Ingelheim. Оба этих исследования прошли всестороннюю проверку гарантии качества и аудит регуляторными органами.

В таблице 4 и на рисунке показаны показатели смертности от всех причин, ожидаемое СОР для всех исследований (46), число пациентов и использованные дозы.

Если данные по смертности разделить на сосудистую и несосудистую смерть, точечная оценка СОР в отношении сосудистой смерти остается в пользу дипиридамола: в целом 7,0%, для 300-400 мг/сут 7,9%, для ≥225 мг/сут 6,5%. Тем не менее 95% ДИ для всех этих значений включает ноль. В отношении несосудистой смерти СОР было также существенно: 13,2; 13,7 и 12,5% соответственно в пользу дипиридамола, однако диапазон ДИ еще шире. Стандартизованная частота событий была низкой, от 1 до 4%. При анализе только тех исследований, где дипиридамол использовали как монотерапию, объем базы данных сокращается до 5356 пациентов, тем не менее характер изменения смертности остается таким же; при точечной оценке – в пользу дипиридамола, хотя и с большим 95% ДИ.

Для дальнейшей оценки очевидного снижения смертности от всех причин, что наблюдали в исследовании ESPS-1, важным элементом которого было неожиданное, но достоверное различие в частоте несосудистой смерти, был проведен анализ всех исследований антитромбоцитарных препаратов при инсультах таким же образом, как при анализе базы данных рандомизированных контролированных исследований с дипиридамолом. В 20 исследованиях сравнивали антитромбоцитарную терапию и плацебо [29]. Не считая ESPS-1, ни в одном из исследований не отмечено снижения относительного риска смертности от всех причин, в то время как анализ совокупных данных (n=18 217) показывает стандартизованный коэффициент смертности 11,25% для антитромбоцитарной терапии и 12,77% для плацебо. Это говорит о статистически значимом СОР (12,2%; 95% ДИ 4,6; 19,2) для совокупного анализа. Относительный риск сосудистой смерти снизился на 9,4% с 95% ДИ (-0,3; 18,1), немного не достигнув достоверности. Анализ несосудистой смертности неожиданно показал значимое снижение относительного риска на 18,4% (95% ДИ 4,5; 30,2), при этом стандартизованная частота событий была 3,31% для антитромбоцитарной терапии и 4,06% для плацебо. Изучение отдельных исследований показало, что, не считая ESPS-1, только в одном исследовании подобного масштаба было значимое и неожиданное снижение риска несосудистой смерти (исследование UK TIA [30]), которое почти соответствовало таковому в ESPS-1. СОР в исследовании UK TIA было 43% (95% ДИ 11; 63) при частоте событий для аспирина и плацебо 2,5 и 4,4% соответственно. В ESPS-1 СОР составило 42% (95% ДИ 9; 63) при частоте событий для комбинации дипиридамол + аспирин и плацебо 2,3 и 4,0% соответственно. Таким образом, исследование ESPS-1 было не единственным показавшим невероятное снижение смертности. Можно сделать вывод, что в будущих подобных исследованиях единственной релевантной конечной точкой для анализа эффективности терапии следует считать сосудистую смерть, в то время как для исследований отдельных препаратов оценка смертности от всех причин необходима для установления безопасности терапии.

Данные о безопасности из недавних рандомизированных контролированных исследований

Заключительным элементом данного обзора сердечных эффектов дипиридамола будет оценка безопасности препарата на основе результатов рандомизированных контролированных плацебо исследований. Популяцию ESPS-2 оценили на доказательство наличия сопутствующей ИБС по данным анамнеза, клинических карт и рутинной ЭКГ. Кроме того, оценили доказательство существования факторов риска инсульта/ТИА. Анализ демографических данных показал, что 35,0% популяции ESPS-2 имели анамнестические и/или электрокардиографические свидетельства наличия ИБС (2319 из 6602) и что 13,5% (891 из 6602) имели анамнестические и/или электрокардиографические свидетельства перенесенного ИМ. Анализ провели для подгрупп пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата (ITT), и полностью завершивших запланированную терапию. Данные также оценили при помощи факториального анализа путем сравнения групп лечения. Таким образом, вероятность развития стенокардии, ИМ и смерти можно оценить как для исследования в целом, так и для отдельных подгрупп.

В ESPS-2 cтенокардию наблюдали у 8,4% популяции (ITT) и 7,3% в объяснительном анализе. У пациентов с анамнезом ИБС эти показатели составили соответственно 15,5 и 13,1%, с ИМ в анамнезе – 14,9 и 17,2%. Факториальный анализ и χ²-тест однородности событий по группам лечения не выявили каких-либо доказательств связи неблагоприятных эффектов и проводимой терапии, в том числе стенокардии, инфаркта миокарда или смерти. Эти данные были опубликованы ранее [1].

В исследовании PISA с участием 400 пациентов с хронической стабильной стенокардией, рандомизированных для 6-месячной терапии дипиридамолом с модифицированным высвобождением 200 мг два раза в день или плацебо, использовали стандартный тредмил-тест и конечные точки, отображающие антиангинальный эффект. Пациенты получали один, два или три стандартных антиангинальных препарата (β-блокаторы, антагонисты кальция и/или длительно действующие нитраты). На фоне этого лечения дипиридамол не выявил какого-либо дополнительного антиангинального эффекта. Тем не менее анализ неблагоприятных событий, зарегистрированных во время исследования, подтвердил также отсутствие негативного влияния дипиридамола на сердце в исчислении частоты стенокардии и ИМ, которая не превышала таковую в группе плацебо, что говорит об отсутствии феномена «обкрадывания» в популяции данного исследования [14].

Обсуждение

Препараты с вазодилатирующим эффектом на сосуды сердца в течение многих лет ассоциировали с увеличением частоты потенциально тяжелых ишемических сердечных событий. Обзор Otterbanger и соавт. [6] подтверждает, что неблагоприятные сердечные события были связаны с назначением препаратов, обладающих вазомоторными эффектами. В последнее время в литературе стали появляться данные о негативных эффектах силденафила у пациентов с ишемической болезнью сердца, которые использовали препарат по назначению. Дипиридамол был изначально представлен как препарат для лечения стенокардии и ишемии миокарда. Метаанализ Sacks и соавт. [32], включивший опубликованные рандомизированные исследования дипиридамола по сравнению с плацебо, свидетельствует в пользу целесообразности этого подхода. Два опубликованных отчета указывают на возможный риск при назначении утвержденных доз дипиридамола внутрь у пациентов с тяжелой ИБС по данным визуализации сердца. В крупном исследовании внутривенного использования разных доз дипиридамола как фармакологической альтернативы физической нагрузке при стресс-тестировании было доказано, что ишемический риск препарата является приемлемым и не отличается от такового для физической нагрузки.

С подтвержденной в масштабных исследованиях ESPS возможностью эффективной вторичной профилактики инсульта и ТИА дипиридамолом можно ожидать его более широкое использование у не менее 30-50% популяции с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Всесторонний обзор сердечной безопасности дипиридамола с применением различных источников информации поддерживает это предположение. Наиболее значимой можно считать базу данных второго исследования ESPS, учитывавшего наличие сопутствующей ИБС, анализ которого не выявил какого-либо риска, связанного с терапией дипиридамолом, у пациентов со среднетяжелой ИБС. В рандомизированном контролированном плацебо исследовании PISA [14] также показано отсутствие превышения сердечного риска, связанного с назначением дипиридамола с модифицированным высвобождением 200 мг два раза в день.

Анализ базы данных рандомизированных контролированных исследований с дипиридамолом у пациентов с кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологией убеждает в благоприятном влиянии дипиридамола на показатели общей и сосудистой смертности. Видимое несоответствие значений смертности в ESPS-1 и ESPS-2 связано с возрастными различиями.

Сопроводительная информация всех препаратов дипиридамола содержит соответствующие предостережения для пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и недавно перенесенным ИМ, у которых возможно повышение риска ишемических событий при лечении дипиридамолом. Тем не менее данный обзор содержит достаточно доказательств того, что дипиридамол можно безопасно использовать для вторичной профилактики инсульта и транзиторных ишемических атак даже у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца.

Список литературы находится в редакции.

International Journal of Clinical Practice 2002; 56 (2):121-127.

Перевел с англ. Алексей Гладкий