Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет

Сахарный диабет (СД) – один из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые считаются основной причиной смерти пациентов, трое из четверых больных диабетом умирают от причин, связанных с атеросклерозом, в большинстве случаев (75%) от ишемической болезни сердца (ИБС) [3]. Однако почти 70% больных диабетом не верят, что они относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний [4].

В.И. Волков, д.м.н., профессор, С.А. Серик, к.м.н., отдел атеросклероза и ишемической болезни сердца Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков

СД в патогенезе ИБС
Результаты Фремингемского исследования показали, что даже после корректировки данных по возрасту, курению, уровню АД и содержанию общего холестерина в крови наличие СД повышает риск развития ИБС у мужчин на 66%, у женщин – на 203% [5]. У больных сахарным диабетом ИБС диагностируется в 2-4 раза чаще, чем у людей того же возраста без диабета [6]. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что риск коронарных осложнений у больных сахарным диабетом без ИБС сопоставим с риском у больных с установленным диагнозом ИБС [7]. Эти статистические данные нашли отражение в современных международных рекомендациях по лечению атеросклероза.
В отчете экспертов Национальной образовательной программы по холестерину в США [8] пациенты с сахарным диабетом 2 типа по степени риска развития осложнений и, соответственно, по стратегии гиполипидемической терапии приравнены к больным, которые имеют ИБС. Это положение внесено и в Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [9].
Оценка факторов риска ИБС при сахарном диабете проведена в исследовании UKPDS (United Kingdom prospective diabetes study) – наиболее крупном проспективном наблюдении в области сахарного диабета 2 типа [10]. После корректировки данных по полу и возрасту оказалось, что факторами риска ИБС при сахарном диабете являются (в порядке значимости) повышенная концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), сниженная концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), гипергликемия, гипертензия и курение.
Хотя в исследовании UKPDS не продемонстрировано независимое значение гиперинсулинемии (косвенного показателя инсулинорезистентности), повышение уровня инсулина в настоящее время также рассматривается в качестве независимого фактора риска ИБС у больных сахарным диабетом, значимость которого доказана в некоторых исследованиях [11, 12].
Еще одним независимым фактором риска ИБС при сахарном диабете, значение которого подтверждено в крупном проспективном исследовании, является С-реактивный белок (СРБ): по данным семилетнего наблюдения за 1045 пациентами с СД 2 типа, повышенный уровень СРБ (>3 мг/л) стал предиктором смерти от ИБС независимо от возраста, пола, уровня холестерина, продолжительности диабета, гликемии, гипертензии, курения, индекса массы тела [13].
Несмотря на интенсивные исследования атеросклероза, ассоциированного с диабетом, механизмы тесной взаимосвязи между диабетическим атеросклерозом и ИБС пока не выяснены. Некоторые данные указывают на то, что диабетический атеросклероз – это результат процессов, подобных тем, что происходят при недиабетическом атеросклерозе (то есть воспаление), но ускоренных и усиленных. Действительно, есть немало данных о том, что у пациентов с диабетом повышена активность факторов, эссенциальных для недиабетического атеросклероза, таких как адгезивные молекулы, цитокины, оксидативные субстанции, нарушение фибринолитического/прокоагулянтного баланса. С другой стороны, некоторые механизмы могут быть специфическими для пациентов с диабетом (например, гипергликемия и некоторые метаболические процессы).
Выделяют пять механизмов патогенеза атеросклероза при диабете: метаболические (гипергликемия, свободные жирные кислоты, инсулинорезистентность, диабетическая дислипидемия); оксидативный стресс и гликозилирование (за счет повышенного образования свободных радикалов и уменьшения антиоксидантной защиты, образования избыточных количеств конечных продуктов гликозилирования); эндотелиальная дисфункция (нарушение синтеза и биодоступности оксида азота, связанное с гипергликемией, инсулинорезистентностью, оксидативным стрессом), воспаление (повышенная экспрессия цитокинов, образование избыточных количеств растворимых липопротеинсодержащих иммунных комплексов (важный фактор риска именно при диабете) и тромботические (повышение фибриногена, гиперэкспрессия ингибитора активатора плазминогена-1, активация тромбоцитов) [14]. Итак, патофизиология диабетического атеросклероза характеризуется специфическими для диабета процессами, которые потенцируют механизмы, свойственные для недиабетического атеросклероза. Однако соотношение этих звеньев патогенеза атеросклероза при диабете пока не совсем ясно.
У больных диабетом атеросклероз развивается на 20 лет раньше и значительно быстрее прогрессирует, чем у лиц без диабета, клинические проявления ИБС при сахарном диабете характеризуются рядом особенностей [5, 15]. Во-первых, это одинаковая частота возникновения у мужчин и женщин, тогда как у не страдающих диабетом ИБС чаще развивается у мужчин. Во-вторых, у больных СД чаще имеют место безболевые (немые) формы ИБС, вплоть до безболевого инфаркта миокарда, что обусловлено автономной нейропатией и выступает причиной поздней постановки диагноза, несвоевременного назначения лечения и, как следствие, более высокой частоты развития осложнений болезни.

Кардиологический скрининг больных с СД
Обследование больных диабетом с ИБС в целом аналогично диагностическим подходам у больных без диабета с соответствующими показаниями к тестам с физической нагрузкой, оценке миокардиальной перфузии и коронарной ангиографии. Необходимо отметить, что у больных сахарным диабетом может отмечаться субклиническая дисфункция левого желудочка, которая негативно влияет на толерантность к физической нагрузке – важный показатель тестов с физической нагрузкой.
У больных диабетом без явных симптомов ИБС для ранней диагностики и последующего наблюдения рекомендуется применять подход, основанный на оценке факторов риска [16]. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (2006) у больных диабетом сердечно-сосудистые факторы риска должны оцениваться как минимум ежегодно. Они включают дислипидемию, гипертензию, курение, семейный анамнез ранней ИБС, наличие микро- или макроальбуминурии. В консенсусе Американской диабетической ассоциации по диагностике ИБС (1998) у больных диабетом предложен алгоритм кардиологического обследования бессимптомных больных диабетом, представленный на рисунке 1 [17]. Следует отметить, что консенсус не рекомендует использовать суточное мониторирование ЭКГ для скрининга бессимптомных больных.
В последние годы наибольшее значение для диагностики ИБС при сахарном диабете придается стресс-визуализации миокардиальной перфузии, особенно с помощью фотонно-эмиссионной томографии. Выявление миокардиальной ишемии с помощью этого метода имеет не только высокую диагностическую, но и специфичную для больных диабетом прогностическую ценность. Что касается коронарографии, то ее рекомендуется применять в случае планирования интервенционных вмешательств.
Рекомендованный Американской ассоциацией диабета подход к скринингу асимптомных больных диабетом не нашел подтверждения в исследовании DIAD, в котором немую ишемию миокарда выявляли с помощью фармакологической стресс-визуализации миокардиальной перфузии фотонно-электронной томографией (ишемия индуцировалась аденозином). Это исследование показало, что основанный на оценке факторов риска скрининг больных диабетом позволяет выявить лишь 60% пациентов с немой ишемией, у остальных асимптомных больных традиционные факторы риска, такие как гипертензия, гиперлипидемия, курение, семейный анамнез ранней ИБС, микро/макроальбуминурия и новые факторы риска – СРБ, ингибитор-1 активатора плазминогена, гомоцистеин не были предикторами стресс-индуцированной ишемии миокарда [18].
Таким образом, вопрос о скрининге асимптомных пациентов с диабетом в настоящее время остается открытым.

Фармакотерапия
Медикаментозная терапия ИБС при сахарном диабете включает два направления – коррекцию факторов риска (гипергликемии и инсулинорезистентности, гипертензии, дислипидемии) и непосредственное лечение ИБС [19].
Рекомендуемые целевые уровни модифицируемых факторов риска при лечении больных сахарным диабетом, утвержденные Американской диабетической ассоциацией, приведены в таблице [16].

Гипергликемия
Гипергликемия – главное проявление диабета, она неблагоприятно влияет на сосудистую функцию, липидный обмен и коагуляцию. Как показано в целом ряде исследований и прежде всего в UKPDS, интенсивный контроль гипергликемии уменьшает риск микрососудистых осложнений, таких как нефропaтия и ретинопатия, но не оказывает такого же положительного влияния на макрососудистые осложнения диабета (инфаркт миокарда, сердечно-сосудистую смертность). Хотя эти данные подтверждают разный патогенез микро- и макрососудистых осложнений, они не исключают контроля гликемии, как важной части лечения диcметаболического синдрома. Поскольку нормализация гликемии предотвращает развитие и прогрессирование микрососудистых осложнений сахарного диабета, следует стремиться к достижению нормогликемии при лечении пациентов с СД 2 типа, несмотря на отсутствие убедительных данных о возможности предотвратить таким образом сердечно-сосудистые заболевания. Согласно рекомендаций Американской диабетической ассоциации целевые значения показателей гликемии составляют: гликозилированный гемоглобин – менее 7%, глюкоза натощак в капиллярной плазме – 5,0-7,2 ммоль/л, глюкоза через 2 ч после еды – менее 10 ммоль/л, первичной целью гликемического контроля является гликозилированный гемоглобин.
Продолжающееся совершенствование гипогликемической терапии может дать основания для пересмотра гипотезы о роли интенсивного контроля гликемии для уменьшения атеросклеротических макрососудистых осложнений диабета. Так, в настоящее время проходит исследование ADVANCE. В одной из его ветвей по интенсивному контролю гликемии исследуется возможное снижение и макрососудистых, и микрососудистых осложнений диабета под влиянием гликлазида MR [20].

Инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность – еще одна кардинальная черта СД 2 типа – важный фактор атерогенеза. В исследовании UKPDS уменьшение инсулинорезистентности с помощью метформина достоверно снижало частоту макрососудистых осложнений диабета: в группе лиц с ожирением (более 120% идеальной массы тела) терапия метформином приводила к снижению общей смертности на 36%, смертности в результате диабета – на 42%, частоты развития всех осложнений диабета – на 32%, инфаркта миокарда – на 39% [21].
Перспективным подходом к контролю гликемии является применение тиазолидиндионов, которые оказывают гипогликемическое действие за счет снижения инсулинорезистентности. Недавно опубликованы результаты исследования PROactive, в котором оценивали влияние представителя этого класса гипогликемических препаратов – пиоглитазона на макрососудистые события у больных сахарным диабетом 2 типа высокого риска. По данным этого клинического испытания, пиоглитазон оказывал недостоверное влияние на первичную конечную точку (снижение всех макрососудистых событий на 10%), но приводил к значимому (16%) снижению риска вторичной точки, включающей общую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт. Однако при этом отмечалось увеличение риска развития сердечной недостаточности.

Дислипидемия
Коррекция дислипидемии занимает центральное место как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете. По данным III Национального исследования здоровья и питания в США, 69% больных диабетом имеют нарушения липидного обмена. У больных диабетом определенные нарушения липидного обмена сохраняются и после коррекции показателей глюкозы крови. Они настолько характерны, что получили название диабетической дислипидемии, особенности которой в первую очередь обусловлены гипертриглицеридемией, возникающей под влиянием гиперинсулинемии. Гипертриглицеридемия у больных сахарным диабетом лежит в основе двух других атерогенных компонентов диабетической дислипидемии: увеличения процентного содержания особо атерогенных малых, плотных ЛПНП и снижения концентрации ЛПВП. Содержание подфракции малых, плотных ЛПНП резко повышено у больных СД 2 типа, несмотря на отсутствие значительного повышения уровня общих ЛПНП. Кроме того, при диабете нередко регистрируется гиперхолестеринемия типа 2а- – в 18% случаев и изолированная гипертриглицеридемия – у 4,7% больных СД. Целевые значения показателей липидного обмена при сахарном диабете составляют: ХС ЛПНП – менее 2,6 ммоль/л, ХС ЛПВП – более 1,1 ммоль/л, триглицериды – менее 1,7 ммоль/л.
Препаратами первой линии для коррекции нарушений липидного обмена при сахарном диабете являются статины. В последние годы накопилось много данных, полученных при проведении крупных многоцентровых интервенционных исследований, убедительно доказывающих эффективность статинов в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных сахарным диабетом при первичной и вторичной профилактике: HPS, ASCOT-LLA, CARE, 4S, LIPID, ALLHAT-LLT [23]. В этих исследованиях больные с сахарным диабетом составляли лишь часть всех включенных пациентов, и вывод об эффективности статинов при сахарном диабете был сделан на основании анализа подгрупп, но результаты этих рандомизированных плацебо контролируемых исследований соответствуют всем требованиям доказательной медицины.
Ключевыми исследованиями статинов при сахарном диабете, включавшими только пациентов с диабетом, являются CARDS и ASPEN [24]. В исследовании CARDS сравнивали результаты лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут и плацебо больных СД 2 типа с относительно низким уровнем ХС ЛПНП (максимальный предел включения – 4,14 ммоль/л). У больных не было заболеваний коронарных, мозговых или периферических сосудов, но имелся, по крайней мере, один из следующих признаков высокого риска: гипертония, ретинопатия, альбуминурия, курение. Применение аторвастатина сопровождалось высокодостоверным уменьшением частоты возникновения первичной конечной точки на 37%, причем оно было одинаковым в подгруппах больных с исходным ХС ЛПНП выше и ниже среднего уровня 3,06 ммоль/л.
Результаты в группе аторвастатина оказались достоверно лучше в отношении таких компонентов первичной конечной точки, как острые коронарные события – уменьшение риска на 36%, инсульты – на 48%, реваскуляризации миокарда – на 31%. Это испытание аторвастатина при СД было прекращено почти за два года до намеченного срока в связи с очевидными преимуществами аторвастатина.
В исследовании CARDS было показано, что у больных СД 2 типа с нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина аторвастатин в дозе 10 мг/сут безопасен и высокоэффективен в отношении снижения риска первого сердечно-сосудистого события, включая инсульт. Результаты исследования предполагают, что использование целевого уровня ХС ЛПНП как единственного критерия при назначении больным СД статинов уже не оправдано. Принципиальным определяющим фактором должен быть общий сердечно-сосудистый риск [25].
Исследование ASPEN не продемонстрировало значимого снижения первичной комбинированной точки при сравнении эффектов аторвастатина и плацебо, однако и не опровергло представление о том, что больные диабетом имеют повышенный коронарный риск и требуют оптимальной липидкорригирующей терапии для достижения целевых уровней ХС ЛПНП [26].
В исследованиях CARDS, HPS эффективность лечения статинами оказалась не зависимой от исходного уровня холестерина крови. В настоящее время считается, что положительные эффекты статинов определяются не только непосредственным влиянием на синтез ХС, но и не менее важными плейотропными эффектами: улучшением функции эндотелия, антиоксидантным эффектом, стабилизацией атеросклеротической бляшки, противовоспалительным действием, подавлением тромбообразования. Считается, что эти эффекты статинов проявляются раньше, чем гиполипидемическое действие, которое достигает максимума после трех месяцев лечения.
Однако при сравнении плейотропных эффектов симвастатина (Вазилипа) у больных ИБС с диабетом и без него нами установлено, что для больных ИБС с диабетом свойственно более медленное развитие плейотропных эффектов симвастатина. У больных ИБС без диабета к 4-й неделе лечения симвастатином отмечались достоверное уменьшение признаков иммунного воспаления, улучшение функционального состояния эндотелия, которые оценивали по уровням липопротеинсодержащих иммунных комплексов и нитритов-нитратов крови. У больных ИБС с диабетом достоверные изменения этих показателей выявлены лишь к 12-й неделе терапии (рис. 2, 3).
Гиполипидемические эффекты симвастатина у больных с диабетом и без него значимо не отличались. Вероятно, более агрессивный подход к назначению симвастатина у больных диабетом сможет обеспечить более быстрое развитие плейотропных эффектов и, следовательно, улучшение качества жизни больных.
По нашим данным, противовоспалительный эффект статинов может потенцироваться при их комбинированном назначении с тиазолидиндионами. Так, комбинированная терапия с использованием Вазилипа и розиглитазона приводила к достоверному снижению уровней матриксной металлопротеиназы-9 (важной детерминанты стабильности атеросклеротической бляшки) и СРБ уже на 4-й неделе лечения, а к 12-й неделе этот эффект комбинации усилиливался и существенно превосходил эффективность симвастатина и розиглитазона в отдельности (рис. 4).
Эффективным средством уменьшения уровней триглицеридов, увеличения уровней ХС ЛПВП при диабете являются фибраты, которые, однако, в меньшей, чем статины, степени снижают ХС ЛПНП. Благоприятное воздействие фибратов на липиды крови заключается в их способности уменьшать концентрацию малых плотных ЛПНП. Для фибратов имеются доказательства эффективности в отношении клинических конечных точек в первичной и вторичной профилактике (исследования VAHIT и HHS, BIP. В исследовании DAIS с ангиографической конечной точкой применение микронизированного фенофибрата в течение трех лет привело к замедлению роста атеросклеротических бляшек.
Первым в своем роде испытанием, в котором изучали эффективность фибрата (фенофибрата) в отношении сердечно-сосудистых конечных точек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, стало двойное слепое плацебо контролируемое исследование FIELD, результаты которого опубликованы осенью 2005 года. По результатам FIELD фенофибрат достоверно не снижал риск развития первичной конечной точки – коронарных событий, но уменьшал общее число сердечно-сосудистых событий, в основном за счет нефатальных инфарктов миокарда и реваскуляризаций.
Как считают исследователи, терапевтический эффект фенофибрата мог маскироваться более частым назначением статинов пациентам группы плацебо. Таким образом, результаты FIELD не дают основания считать фибраты (фенофибрат) гиполипидемическим средством первого выбора при сахарном диабете, но все же результаты этого исследования, вероятно, нельзя рассматривать как окончательный «провал» фибратов в лечении сахарного диабета. Необходимо ждать результатов прямого сравнения комбинированной терапии с монотерапией статином в одной из ветвей испытании ACCORD [27]. В этом исследовании планируется провести независимую оценку трех терапевтических стратегий у больных СД 2 типа: наряду с липидным направлением оценить значение интенсивного гликемического контроля и интенсивного контроля артериального давления. В это исследование предполагается включить 10 тыс. пациентов, результаты его ожидаются не раньше 2009 года.

Артериальная гипертензия
Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (2006) оптимальное артериальное давление у больных сахарным диабетом не должно превышать 130/80 мм рт. ст. [16]. При этом у больных сахарным диабетом с поражением почек, проявляющимся протеинурией или микроальбуминурией, необходимо стремиться к поддержанию более низких цифр артериального давления – не превышающих 125/75 мм рт. ст. Медикаментозное лечение у больных СД 2 типа должно проводиться при показателях артериального давления 140/90 мм рт. ст. и выше. Препаратами первого ряда при лечении артериальной гипертензии являются препараты, доказавшие свою эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы, диуретики и антагонисты кальция. Терапия больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией должна обязательно включать ингибитор АПФ или антагонист рецептора ангиотензина II. У больных с систолическим давлением 130-139 мм рт. ст. или диастолическим 80-89 мм рт. ст. лечебные мероприятия начинаются с модификации образа жизни, однако если в течение трех месяцев целевые значения давления (130/80 мм рт. ст.) не достигаются, тогда назначают ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II.
Одним из важных направлений не только вторичной, но и первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при диабете является применение антитромбоцитарных препаратов, в первую очередь аспирина. Клопидогрель больным диабетом рекомендуется назначать в дополнение к аспирину при тяжелой, прогрессирующей ИБС, при непереносимости аспирина [16].
При установленном диагнозе ИБС больные сахарным диабетом должны получать ингибиторы АПФ, аспирин, β-блокаторы и статины [5, 9, 16, 19, 30]. При этом ингибиторы АПФ назначают независимо от наличия гипертензии для снижения сердечно-сосудистого риска. Следует отметить, что, наряду с β-блокаторами, эффективность которых доказана у больных СД, перенесших инфаркт миокарда, и у больных без инфаркта, препаратами первого ряда для лечения стенокардии остаются нитраты. При резистентных формах стенокардии рекомендуется использовать антагонисты кальция (предпочтительнее верапамил, дилтиазем), применяют также метаболическую терапию – триметазидин.

Список литературы находится в редакции.