Результаты исследования EUROPA: доказательная медицина в профилактике кардиоваскулярных осложнений

24-26 сентября в Киеве проходил ежегодный пленум правления Украинского научного общества кардиологов, на котором поднимались проблемные вопросы атеросклероза, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, обсуждались методы профилактики и

Подготовила Галина Липелис

В рамках пленума был проведен научно-практический семинар с международным участием, посвященный профилактике кардиоваскулярных осложнений с позиции доказательной медицины, где вниманию врачей-практиков были представлены результаты исследования EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Следует обратить внимание, что впервые они были оглашены 31 августа этого года в Вене, и вот спустя всего несколько недель украинские врачи уже имели возможность подробно ознакомиться с полученными в этом исследовании результатами, которые, по всей видимости, станут причиной пересмотра Европейских рекомендаций по лечению ишемической болезни сердца (ИБС). По словам всемирно известного кардиолога профессора K. Фокса, лечение Престариумом, апробированное в исследовании EUROPA, способно предотвратить 50 тыс. случаев инфаркта миокарда или летальных исходов при сердечно сосудистых заболеваниях в стране с населением в 60 млн. человек. И надо сказать, что это имеет прямое отношение к Украине с населением около 50 млн., где сегодня сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность достаточно высоки.

Представляем вашему вниманию обзор научно-практического семинара «Доказательная медицина в профилактике кардиоваскулярных осложнений: результаты исследования EUROPA» с участием ведущих специалистов-кардиологов, профессоров М. И. Лутая, Ю. А. Карпова (Россия), А. Н. Пархоменко.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом атеросклероза и ИБС Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско Михаил Илларионович Лутай начал свой доклад «Ингибиторы АПФ в снижении риска кардиоваскулярных осложнений — предпосылки для проведения исследования EUROPA» с обзора существующих на сегодняшний день данных об эффективности антигипертензивной терапии в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений. В этой связи он привел результаты метаанализа (Heber et al.,1993; Moser, 1996; Collins, 1990), согласно которым при использовавшейся в то время антигипертензивной терапии получен хороший результат в отношении снижения инсультов (-40%), а в плане сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности частоту удавалось уменьшить лишь на 16 и 21% соответственно. Одним из объяснений недостаточной эффективности антигипертензивной терапии в уменьшении конечных точек являлось то, что в то время использовались группы препаратов, которые не влияют на механизмы развития атеросклероза. Как известно, артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз патогенетически тесно связаны. Гипертензия вызывает турбулентность потока крови, которая повышает риск развития атеросклеротического поражения, в основном в местах бифуркации артериального дерева. Последнее время много внимания уделяется роли эндотелия в патогенезе атеросклероза и АГ. И хотя еще не известны тонкие отличия в нарушении функций эндотелия при этих заболеваниях , надо сказать , что его дисфункция имеет место практически при любой сердечно-сосудистой патологии. Дисфункция эндотелия — это нарушение контроля тонуса сосудов, увеличение адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, отложение липидов в стенке артерий и т.д. Кроме того, на функцию эндотелия оказывают влияние еще два очень мощных фактора — это брадикинин и ангиотензин II, которые входят в ренин-ангиотензиновую систему.

Нельзя не учитывать значение оксида азота, который в интактном эндотелии обеспечивает вазодилатацию, способствует антипролиферативному и антиапоптическому действиям, тормозит выделение молекул адгезии, агрегацию тромбоцитов.

Докладчик более подробно остановился на роли ангиотензина II (АТ II) в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний , в частности поражении органов-мишеней при АГ. Основное его патологическое влияние реализуется через образование супероксида. Как следствие, наблюдаются рост гладкомышечных клеток сосудов, миоцитов, повышение содержания коллагена, эндотелина, вазопрессина, альдостерона и т. д. Надо сказать, что АТ II участвует практически во всех стадиях формирования атеросклероза: высвобождении молекул адгезии, превращении моноцитов в макрофаги, развитии оксидативного стресса, модификации липопротеидов низкой плотности, формировании пенистых клеток, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток. Не так давно установлены более тонкие механизмы влияния АТ II на атерогенез. Их суть заключается в том, что АТ II опосредованно активирует в эндотелии LOX-1 рецепторы, которые отвечают за захват атерогенных липидов низкой плотности и инициируют развитие атеросклероза. Также установлен механизм влияния АТ II на процесс пролиферации гладкомышечных клеток, который реализуется благодаря образованию nox-T-протеина, гомологичного NADPH-оксидазе.

Как известно, атеросклеротический процесс сопровождается воспалением, АТ II также участвует в его развитии опосредованно через нуклеарный фактор k-1.

Таким образом, вышеизложенное подтверждает значимость АТ II в развитии атеросклероза. Соответственно, ингибирование АПФ с одной стороны, уменьшает выраженность действия ангиотензинпревращающего фермента, а с другой — повышает уровень брадикинина, который приводит к повышению содержания оксида азота и развитию всех его положительных эффектов.

ИАПФ наилучшим образом зарекомендовали себя прежде всего при лечении АГ и сердечной недостаточности. Первое убедительное доказательство вазопротекторного эффекта ИАПФ получено в исследовании HOPE. Согласно его результатам, отмечено снижение на 22% сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт) и их смертельных исходов у больных с сохраненной функцией левого желудочка. Очень интересные данные получены в исследовании PROGRESS. Это первое рандомизированное исследование, изучившее возможности терапии на основе ИАПФ периндоприла (Престариума компании «Сервье»), в целях предотвращения повторного инсульта. Добавление периндоприла к традиционной терапии, включая антигипертензивную, снижало риск развития повторного инсульта на 28%, общего числа сердечно-сосудистых осложнений на 26%, в том числе инфаркта миокарда на 38%. Данный препарат также был включен в целый ряд других клинических исследований, где было показано, что Престариум в терапевтической дозе оказывает корригирующее влияние на структурные и функциональные дефекты сосудистой стенки, нормализует структуру мелких артерий независимо от уровня АД, уменьшает жесткость крупных сосудов.

В исследовании, в котором принимали участие больные с ИБС, было также установлено, что периндоприл ингибирует не только свободный АПФ , но и связанный как в эндотелии, так и адвентиции. Это является подтверждением высокой тканевой селективности Престариума. Таким образом, накопленные эксперементальные и клинические данные и послужили предпосылкой для проведения исследования EUROPA с целью доказать или опровергнуть возможные преимущества применения периндоприла у пациентов с ИБС без сердечной недостаточности. Говоря другими словами, выяснить, влияет ли этот препарат на выживаемость больных с ИБС и частоту повторных сердечно-сосудистых осложнений.

Подробное обоснование терапевтического выбора Престариума в исследовании EUROPA представил доктор медицинских наук, профессор Юрий Александрович Карпов (Институт кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ) в докладе «Престариум — от артериальной гипертензии до профилактики кардиоваскулярных осложнений». В начале своего выступления профессор Карпов подробно остановился на патогенетической связи АГ и ИБС и подчеркнул, что АГ является важнейшим фактором риска ИБС и поэтому своевременное предупреждение сердечно-сосудистых осложнений должно начинаться уже на этапе наличия риска. Правильный выбор ингибитора АПФ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний во многом зависит как от антигипертензивной эффективности, так и от способности влиять на ремоделирование левого желудочка и уменьшать сердечно-сосудистые осложнения. Пожалуй, самым важным представляется то, что АПФ включен во многие патогенетические звенья сосудистой болезни, и его блокирование дает возможность коррекции факторов риска, тем самым предупреждая развитие сосудистых осложнений. Некоторые ИАПФ обладают помимо собственно антигипертензивного действия антиатерогенным эффектом, антитромботическим действием, органопротекторными свойствами и т.д. Все эти эффекты имеют огромное значение в лечении больных различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Возникает вопрос: почему все-таки именно Престариум был выбран в качестве основного лекарственного средства в исследовании EUROPA. Дело в том, что препарат обладает высокой антигипертензивной эффективностью, при условии однократного приема он в течение 24 часов надежно контролирует уровень как систолического, так и диастолического давления. И это подтверждено большим количеством клинических исследований, в частности это касается пациентов, страдающих артериальной гипертензией , больных с гипертрофией левого желудочка и стенокардией, а также в случае перенесенного нарушения мозгового кровообращения. В этих и многих других клинических ситуациях препарат демонстрирует не только высокую эффективность, но и безопасность. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что периндоприл препятствует развитию атеросклероза. Докладчик представил результаты исследований, в которых показано, что Престариум ингибирует пролиферацию неоинтимы после повреждения артерий в экспериментальной модели, и подчеркнул, что, хотя в клинической практике этот эффект еще не полностью изучен, периндоприл имеет в этом плане хорошие перспективы.

Серьезной проблемой является повышение эффективности лечения больных с сопутствующим сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе. Согласно данным R. Fogari et al. (1998), при применении периндоприла у этой категории пациентов значительно уменьшаются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность.

Еще один очень важный момент — это доказательство прямого влияния Престариума на активность ангиотензинпревращающего фермента внутри сосудистой стенки. Профессор Ю. А. Карпов подчеркнул, что преимущество следует отдавать тем представителям класса ИАПФ, которые обладают так называемыми тканевыми эффектами, в частности сосудистыми. Было проведено исследование (Zhuo et al., 2002), в котором определялся уровень АПФ у лиц, получающих терапию Престариумом до оперативного вмешательства на коронарных артериях (речь идет об аорто-коронарном шунтировании), и пациентов контрольной группы, которые не принимали данный препарат. В результате наряду с заметным снижением активности АПФ в плазме крови значительно уменьшалась активность фермента и в эндотелии, и адвентициальной оболочке у пациентов основной группы в отличие от контрольной. Это еще одно подтверждение полученных впоследствии положительных результатов при терапии Престариумом в исследовании EUROPA. Тогда же было впервые продемонстрировано, что под воздействием периндоприла значительно увеличивалась экспрессия сосудистых АТ₁-рецепторов, тогда как количество АТ₂ не изменялось. Таким образом, мы имеем доказательства того, что периндоприл не только ингибирует активность циркулирующего, но и тканевого АТ II в эндотелии и адвентиции. Кроме того, можно предположить, что увеличивается биодоступность оксида азота вследствие увеличения экспрессии как эндотелиальной, так и индуцированной синтетазы оксида азота, что доказывает влияние периндоприла на состояние эндотелиальной функции у лиц с сердечно-сосудистой патологией. Это крайне важно, так как в настоящее время уделяется особое внимание возможности влияния на активность тканевых ренин-ангиотензиновых систем. В первую очередь, это дает возможность предупреждения дестабилизации атеросклеротической бляшки, и, соответственно, развития коронарного тромбоза. Надо отметить, что ингибирование АПФ на сегодняшний день является одним из наиболее перспективных направлений, влияющих на самые ранние этапы атерогенеза, а именно дисфункцию эндотелия, степень которой коррелирует с вероятностью развития сосудистых осложнений. Следовательно, нормализуя функцию эндотелия, можно рассчитывать на улучшения прогноза в целом. Группой итальянских исследователей была проведена оценка влияния различных антигипертензивных средств (периндоприла, нифедипина, амлодипина, атенолола, небиволола, телмисартана и др.), которая показала, что только периндоприл при длительности лечения 6 месяцев достоверно повышал уровень эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии (по результатам ультразвукового исследования).

Сейчас много говорится о воспалительной теории развития атеросклероза. Были приведены данные, согласно которым повышенный уровень С-реактивного белка может повышать активацию АТ1-рецепторов, следовательно, существует вероятность того, что влияя на систему С-реактивного белка, можно регулировать АТ-рецепторы. Было недавно показано, что при приеме ИАПФ снижается уровень данного протеина, т. е. они влияют на степень воспалительных процессов, что представляет большой интерес с точки зрения современных представлений о патогенезе атеросклероза.

Следующий немаловажный аспект действия Престариума — это его влияние на систему фибринолиза. Как указывалось выше, имеет значение не только подавление синтеза АТ II, но и увеличение активности системы брадикинина. Уменьшение распада последнего приводит не только к увеличению уровня оксида азота, но и к повышению активности тканевого ингибитора плазминогена. С другой стороны, снижение синтеза АТ II приводит к уменьшению выработки ингибитора тканевого активатора плазминогена, и в меньшей степени происходит разрушение оксида азота.

В прошлом году на Всемирном конгрессе по артериальной гипертензии в Праге были впервые представлены результаты очень интересного исследования, где было показано, что при одинаковом влиянии на уровень АД β-блокатор атенолол и ИАПФ периндоприл, которые назначали больным в остром периоде ишемического инсульта, в разной степени влияли на уровень активности ингибитора тканевого активатора плазминогена. При приеме Престариума этот показатель был статистически значимо ниже, чем при использовании атенолола. Эти данные свидетельствуют о том, что в результате приема периндоприла наряду со снижением АД уменьшается риск развития повторных тромботических осложнений.

Еще раньше было доказано, что периндоприл в сравнении с β-блокатором (атенололом) при одинаковом контроле уровня АД при длительном применении (12 месяцев и более) достоверно уменьшает выраженность ремоделирования сосудов, то есть восстанавливает нормальный просвет резистивных сосудов и уменьшает толщину их стенки в отличие от атенолола.

В исследовании COMPLIOR было показано, что периндоприл не только снижал АД, но и уменьшал скорость пульсовой волны, что свидетельствует об улучшении эластических свойств крупных артерий.

Кроме того, получены прямые доказательства того, что данный препарат обладает свойством увеличивать коронарный кровоток у больных с ИБС (Zeitz C.,1999).

Недавно были представлены результаты исследования, проведенного в Японии, согласно которым длительное применение периндоприла (в течение 3 месяцев) также вызывало выраженные антиишемические эффекты. Оценку состояния больных проводили с помощью стресс-эхокардиографического исследования, при котором изучали время до появления приступа стенокардии, величину депрессиии сегмента ST и показатели локальной сократительной функции миокарда. При приеме Престариума отмечалась выраженная положительная динамика этих показателей.

Таким образом, рассуждая о выборе ИАПФ для оценки его влияния на отдаленные исходы ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности, что соответствует основной концепции исследования EUROPA , можно сказать, что Престариум помимо основного антигипертензивного действия обладает рядом дополнительных положительных эффектов, что подтверждено в ходе многих клинических исследований. Это и послужило основанием для включенияе именно Престариума в исследование EUROPA.

Александр Николаевич Пархоменко «События подобные исследованию EUROPA всегда вызывают огромный интерес мировой медицинской общественности, так как они имеют большое значение для практики, радикально изменяют наши представления и клинические подходы в лечении различных заболеваний», — этими словами начал свое выступление доктор медицинских наук, профессор, член правления Европейского общества кардиологов, заведующий отделом реанимации интенсивной терапии Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины Александр Николаевич Пархоменко.

Изучение разностороннего влияния препарата нового поколения ИАПФ периндоприла привело к формированию гипотезы, суть которой заключается в следующем. Если у больных с высоким риском, имеющих дисфункцию миокарда левого желудочка, ИАПФ уже продемонстрировали эффективность в плане вторичной профилактики ИБС, то, возможно, и в отношении предотвращения кардиоваскулярных осложнений у больных ИБС с невысоким риском препараты данной группы окажут положительное действие. Другими словами, возникает вопрос: у всех ли категорий пациентов с ИБС ингибиторы АПФ оказывают профилактический эффект. Целью исследования EUROPA стало изучение возможности уменьшения кардиоваскулярных событий у пациентов низкого риска с документированной ИБС при длительном лечении ингибитором АПФ Престариумом, назначенным в дополнение к стандартной терапии. В качестве первичных конечных точек авторы выбрали кадиоваскулярную смертность, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и остановку сердца — это очень жесткие критерии; в качестве вторичных — общую смертность, нефатальный ИМ, нестабильную стенокардию, остановку сердца, кроме того, развитие сердечной недостаточности, инсульта и необходимость в проведении реваскуляризации миокарда. В данном исследовании Престариум назначали в дозе 8 мг 1 раз в день.

К критериям включения относятся: возраст старше 18 лет независимо от пола, подтвержденный диагноз ИБС, отсутствие запланированной реваскуляризации миокарда, которая может повлиять на отдаленные результаты наблюдения, отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности. Таким образом, в исследование было включено более 13 тыс. больных из 424 центров Европы. 12 218 пациентов рандомизированы приблизительно поровну на две группы — основную(периндоприл) и контрольную (плацебо). За 5 лет наблюдения выбыло только 3 больных — это потрясающий результат, который свидетельствует об идеальном комплайенсе, сложившемся в ходе данного исследования. И в этом заслуга не только медицинского персонала, пациентов, но и самого препарата.

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 60 лет, это были преимущественно мужчины среднего телосложения (81±12 кг). Согласно данным медицинского анамнеза, перенесли ИМ 64,5% пациентов; реваскуляризацию миокарда — 54,7; инсульт — 3,4%; сердечная недостаточность диагностирована в 1,3% случаев, заболевания периферических сосудов — в 7,1%. Среди факторов риска отмечались артериальная гипертензия (27%), сахарный диабет (11,8%), гиперхолестеринемия (63,3%), курение (15,4%).

Базисные препараты были представлены дезагрегантами, β-блокаторами, статинами, нитратами, антагонистами кальция, диуретиками, пероральными антикоагулянтами.

Каковы же результаты исследования EUROPA? Было показано, что в отношении первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ, остановка сердца) получено снижение риска на 20% при использовании Престариума в сравнении с плацебо, и достоверность этого была продемонстрирована не на пятом году, а уже через два года от начала исследования. Эффективность проводимой терапии имела место во всех возрастных группах. Интересно, что действие периндоприла было более выраженным у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, что свидетельствует о значительном прогрессирующем атеросклерозе у этой категории больных. Оценивая вторичные конечные точки, следует подчеркнуть, что по большинству из них отмечались достоверные сдвиги в пользу терапии периндоприлом. Фатальный и нефатальный ИМ уменьшается на 24%, что свидетельствует о защитном антиатеротромботическом действии.

Отличные результаты получены в отношении сердечной недостаточности, которая развивалась на фоне плацебо вследствие прогрессирующего поражения сосудистого русла. Достоверно показано, что Престариум снижает риск развития сердечной недостаточности на 39%. Обращает внимание тот факт, что выраженные различия в группе Престариума и плацебо появляются уже с первых месяцев лечения, что свидетельствует о высокой эффективности Престариума в предотвращении развития сердечной недостаточности сразу после начала терапии.

Подводя итоги, профессор А. Н. Пархоменко процитировал сопредседателя исследования EUROPA, профессора Вильяма Ремме: «Впервые мы получили лекарство, которое не только лечит гипертонию, важнейший фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, но также улучшает состояние пациентов с коронарной болезнью сердца. Сейчас мы имеем достаточно доказательств того, что Престариум, помимо его эффективности в снижении артериального давления, обладает дополнительными преимуществами и должен применяться для лечения всех пациентов со стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда или другими проявлениями ИБС независимо от наличия у них артериальной гипертензии».

Профессор Ким Фокс Фокс из королевской Бромптонской больницы в Лондоне, сопредседатель исследования пришел к следующему выводу: «Результаты исследования EUROPA сейчас подтвердили преимущества Престариума в сохранении жизни пациентов с ИБС, которых лечили надлежащим образом с применением превентивных медикаментов. Оптимальное превентивное лечение сейчас должно включать Престариум».

Таким образом, результаты исследования EUROPA позволяют увидеть возможные перспективы лечения кардиологических больных. И только когда новые терапевтические подходы начнут активно внедряться в практику, станет возможным реализация основного лозунга европейской кардиологии — улучшение качества жизни европейской популяции. И не стоит забывать, что Украина — тоже часть Европы!