Статины и сахарный диабет: данные доказательной медицины

Сахарный диабет (СД) в связи с большой распространенностью и неуклонной тенденцией к ее росту признанный неинфекционной эпидемией конца XX – начала XXI века, является важнейшей медико-социальной проблемой. По определению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сахарный диабет – проблема всех возрастов и народов.

Ю.С. Рудык, Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков

По прогнозам ВОЗ, к 2025 году ожидается увеличение числа больных СД до 300 млн человек [60]. Приблизительно у половины пациентов СД не диагностируется на протяжении длительного времени вследствие его бессимптомного течения.
Наряду с увеличением распространенности значительно возросла и смертность больных СД, основные причины которой, прежде всего, инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт [11, 21]. Фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных СД 2-го типа встречаются не менее чем в 70% случаев [48]. Риск коронарной болезни сердца при постановке диагноза СД 2-го типа возрастает в 2-4 раза. Увеличение сердечно-сосудистого риска у женщин с диабетом выше, чем у мужчин, в связи с тем, что кардиопротективное действие эстрогенов у женщин с диагнозом СД 2-го типа нивелируется [23, 32]. Шансы умереть от первого ИМ у больных СД гораздо выше, чем у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) без диабета. Это же касается и отдаленного прогноза смертности после перенесенного коронарного события. В одном из клинических исследований, посвященного тромболитической терапии, сравнительный риск смертности у больных СД 2-го типа был в 2 раза выше, чем у других больных. Данные литературы также свидетельствуют о плохом прогнозе для больных СД, перенесших транслюминальную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование (АКШ). СД является независимым фактором риска у больных с сердечной недостаточностью и бессимптомной дисфункцией левого желудочка. СД не только ассоциируется с высоким коронарным риском, но и значительно увеличивает риск цереброваскулярных событий (инсульта, транзиторной ишемической атаки). По данным Фремингемского и результатам недавно проведенного Финского исследований (Finnish Prospective Study), риск инсульта у мужчин, больных СД, возрастает в 3-4 раза, у женщин – в 5 раз [54, 58]. Именно поэтому Miles Fisher в 1998 году определил СД как «состояние высокого риска преждевременной сердечно-сосудистой смерти, ассоциированное с гипергликемией».
В отличие от СД 1-го типа, постепенное развитие СД 2-го типа означает, что у многих пациентов отмечают слабовыраженные симптомы заболевания или их полное отсутствие. Гораздо чаще больные СД 2-го типа обращаются к кардиологу или невропатологу с развившимся ИМ или инсультом, только тогда врачи этих специальностей впервые диагностируют у них СД.
Учитывая чрезвычайно тесную связь между патологией сердца, сосудов и СД, по мнению экспертов Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association – AHA), СД следует рассматривать как эквивалент сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) [7, 18, 27]. Это стало поводом для объединения усилий эндокринологов и кардиологов в изучении проблемы СД, результатами совместной работы стал первый консенсус Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) и разработка ими совместных рекомендаций «Сахарный диабет, преддиабет и сердечно-сосудистые заболевания» [39].
Необходимо уточнить, что СД эквивалентен ИБС лишь в случаях, когда он сочетается с другими факторами риска (ФР), причем не с одним, а с несколькими. Так, в недавно проведенном американском исследовании группа специалистов показала, что риск коронарных осложнений возрастает у больных СД в такой же степени, как и у больных ИБС лишь в случаях сочетания СД с семью факторами риска ССЗ и более. В большинстве случаев мы имеем дело с больными, у которых наблюдается сочетание нескольких ФР развития ИБС и относительно редко ФР являются изолированными. По данным Государственного научно-
исследовательского центра профилактической медицины Российской Федерации, среди больных СД легкой и средней степени тяжести в возрасте 40-59 лет в 90% случаев регистрируется сочетание двух ФР и более, таких как избыточная масса тела/абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), нарушения липидного обмена и т. д. [5].
Возрастанию риска ССЗ при СД способствуют такие факторы, как плохой контроль углеводного обмена, АГ, ретинопатия, курение и альбуминурия. Ведущая роль отводится диабетической дислипидемии (ДЛП), которая характерна для СД 2-го типа, именно этой проблеме в рекомендациях ESC и EASD уделено большое внимание. Диабетическая ДЛП, коррелирующая с инсулинорезистентностью, обычно проявляется умеренной гипертриглицеридемией, снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и отклонением от нормы показателей постпрандиальной липидемии [25, 49].
В исследовании Botnia, включавшем 4 483 мужчин и женщин в возрасте 35-70 лет, среди которых у 1 697 пациентов был диабет, частота случаев низкого уровня ХС ЛПВП (ниже 0,9 ммоль/л, или 35 мг/дл, у мужчин и ниже 1,0 ммоль/л, или 39 мг/дл, у женщин) и/или повышенного содержания триглицеридов (ТГ) плазмы (выше 1,7 ммоль/л, или 151 мг/дл) была приблизительно в три раза выше у больных СД по сравнению с лицами, имеющими нормальную толерантность к глюкозе [26].
Уровни общего ХС (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) у больных СД 2-го типа сравнимы с таковыми у лиц, не страдающих диабетом. Вместе с тем эти липидные показатели являются важными ФР сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты известного Британского проспективного исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), включавшего 4 209 пациентов с АГ и СД 2-го типа, показали, что повышение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) ассоциировалось с возрастанием частоты конечных точек ССЗ на 57%, а увеличение концентрации ХС ЛПВП на 0,1 ммоль/л (4 мг/дл) – со снижением частоты конечных точек ССЗ на 15% [55].
Если посмотреть на другие классы липопротеидов, то, как правило, повышены концентрации липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), липопротеидов промежуточной плотности (ХС ЛППП) и ремнантов хиломикрон. Что касается ХС ЛПНП, то нередко их концентрация остается в пределах нормы, однако по своему фенотипу – это липопротеиды типа В, то есть имеющие меньшие размеры и несколько большую плотность, чем ХС ЛПНП у здоровых лиц. Такие частицы более длительное время циркулируют в кровотоке, интенсивнее окисляются и захватываются макрофагами в сосудистой стенке. Необходимо отметить, что повышенной проницаемости окисленных ХС ЛПНП в сосудистую стенку способствует присущая СД хроническая гипергликемия, способствующая накоплению в крови гликированных белков [33]. Эти процессы активируют высвобождение цитокинов (интерлейкина-1 [ИЛ-1], фактора некроза опухолей-a), которые активируют процессы воспаления в стенке артерии [17].
В основе липидных нарушений при СД 2-го типа лежит повышенный синтез ХС ЛПОНП, которые в условиях сниженного уровня эндогенного инсулина и активности липопротеиновой липазы в меньшей степени подвергаются гидролизу – дальнейшему распаду до ХС ЛППП и ХС ЛПНП. Кроме того, при декомпенсированном СД из периферических адипоцитов идет усиленный приток свободных жирных кислот, которые являются «строительным материалом» для ХС ЛПОНП.
СД 2-го типа – наиболее частая причина вторичной гипертриглицеридемии, которая при неадекватном контроле липидных нарушений приводит к инсулинорезистентности, АГ и атеросклерозу. Хотя сведения о связи уровня ТГ с риском развития ССЗ и их осложнений весьма противоречивы, результаты метаанализа 17 проспективных исследований по изучению ТГ свидетельствуют, что повышение их концентрации в сыворотке на 1 ммоль/л увеличивает риск развития сердечно-сосудистой патологии на 32% у мужчин и на 75% у женщин [24].
Данные другого большого метаанализа 26 исследований, проведенных в различных странах Юго-Восточной Азии и Тихоокеанского региона и включавших более 96 тыс. пациентов, показали, что у лиц с низкой концентрацией ТГ (< 0,7 ммоль/л) частота фатального и нефатального ИМ ниже на 80%, ишемического инсульта – на 50% по сравнению с группой пациентов, имевших концентрацию ТГ > 1,9 ммоль/л. Как известно, именно в этих регионах СД – наиболее распространенное заболевание. Таким образом, изолированная гипертриглицеридемия требует к себе такого же пристального внимания, как и другие липидные факторы риска.
В семилетнем наблюдении высокий уровень ТГ и низкий показатель ХС ЛПВП были достоверно связаны со всеми случаями ИБС и коронарной смерти у пациентов с СД 2-го типа [33].
Согласно рекомендациям по ведению пациентов с диабетической ДЛП и ее коррекции методом первичной и вторичной профилактики ССЗ, препаратами первого выбора являются статины [1, 2, 15]. Появление и широкое распространение этого класса гиполипидемических средств сделало возможным формулирование целевых уровней ХС ЛПНП. Изначально статины или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы были созданы как препараты для снижения ХС ЛПНП, и их клиническое применение долгие годы было локализовано в специализированных липидных клиниках для лечения больных с наследственной гиперхолестеринемией типа 2а. В середине 80-х годов прошлого века благодаря серии клинических исследований с использованием количественной ангиографии было установлено, что снижение уровня ОХС статинами при незначительном анатомическом выигрыше в коронарном русле уменьшает риск сердечно-
сосудистых осложнений до 30%. Ретроспективный анализ этих работ, в частности анализ результатов лечения в подгруппах больных СД (исследования 4S, CARE, LIPID, LIPS, HPS), позволил существенно расширить показания для статинов. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы стали активно назначать для вторичной профилактики атеросклероза безотносительно уровня ОХС, особенно после опубликования результатов исследования HPS (Heart Protection Study). К середине 90-х годов ХХ века результаты рандомизированных клинических исследований по изучению статинов позволили получить серьезные доказательства того, что эти препараты достоверно снижают не только сердечно-сосудистую, но и общую смертность. Данные крупных рандомизированных контролируемых плацебо исследований показывают, что применение статинов приносит пользу больным диабетом, по меньшей мере, в такой же степени, как и пациентам без него. Справедливости ради надо отметить, что во многие исследования по критериям включения не входили больные СД с ТГ более 4,5 ммоль/л, что не позволило оценить эффект гиполипидемической терапии у пациентов с выраженной гипертриглицеридемией.
До сегодняшнего дня не проведено ни одного специального исследования с использованием статинов при вторичной профилактике в разных подгруппах пациентов с СД. Ретроспективный анализ подгрупп среди более 5 тыс. пациентов с СД, которые были включены в основные исследования, убедительно продемонстрировал сравнимую эффективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений как у больных СД, так и у не страдающих диабетом. Остановимся на деталях некоторых исследований.
Цель знаменитого Скандинавского исследования (4S, или The Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994) состояла в снижении общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов, перенесших ИМ и/или страдающих стенокардией напряжения с гиперхолестеринемией (5,5-8,0 ммоль/л, или 215-310 мг/дл). Это исследование оказалось наиболее эффективным из всех, проводившихся с целью лечения и вторичной профилактики у больных ИБС [41]. Было рандомизировано 4 444 больных на группы симвастатина и плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 5,4 года. Доза симвастатина титровалась в течение 6 месяцев до 40 мг. За период наблюдения умерли 256 (12%) пациентов в контрольной группе и 182 (8%) – в основной. Риск смерти при лечении симвастатином снизился на 30% (р = 0,0003), риск развития основных коронарных событий (смерть, нефатальный определенный или возможный ИМ, остановка сердца с последующей успешной реанимацией) составил 34% (p < 0,00001). Данные двух ретроспективных анализов, включавших больных СД из исследования 4S, показали следующее. В первый анализ вошли 202 больных СД с гиперхолестеринемией и относительно низким уровнем ТГ – менее 2,5 ммоль/л (220 мг/дл). Изменения липидного обмена в этой подгруппе были сходны с таковыми в общей группе больных СД. Пациенты, получавшие плацебо, имели высокий риск развития осложнений, приблизительно у половины из них в период исследования наблюдались кардиоваскулярные события. Терапия симвастатином сопровождалась снижением частоты основных коронарных событий (смерть от ИБС или нефатальный ИМ) на 55% (р = 0,002). Отмечено также снижение общей смертности на 43%. Однако эти данные не достигали критерия достоверности, поскольку число больных СД было недостаточным для определения влияния симвастатина на указанную первичную конечную точку.
При проведении повторного анализа данных исследования 4S больные СД были сгруппированы по исходному уровню глюкозы плазмы крови. В этой подгруппе (n = 483) отмечено достоверное снижение частоты основных коронарных событий на 42% и реваскуляризации – на 48%. Как уже упоминалось, для больных СД характерны умеренное повышение уровня ХС ЛПНП, снижение уровня ХС ЛПВП и повышение уровня ТГ. В этой связи особый интерес представляет тот факт, что в исследовании 4S наилучшие клинические результаты среди леченных симвастатином больных СД были отмечены у лиц с исходно высокими уровнями ТГ (более 7 ммоль/л, или 150 мг/дл). «Лечение симвастатином устраняло избыточный риск, связанный с повышенным уровнем триглицеридов у больных сахарным диабетом, с любым исходным уровнем триглицеридов, – отметил один из руководителей проекта доктор Terje R. Pedersen. – В то же время снижение уровня триглицеридов при лечении симвастатином не было главной причиной улучшения прогноза у больных сахарным диабетом». Интерпретация этого наблюдения доктором Pedersen состоит в том, что повышенные уровни ТГ у больных СД сопровождаются увеличением процента мелких плотных частиц ХС ЛПНП, которые считаются особенно атерогенными. «Симвастатин снижает содержание в плазме всех типов частиц ХС ЛПНП, в том числе мелких и плотных. Это может служить объяснением того, почему в испытании 4S симвастатин принес наибольшую пользу больным с гипертриглицеридемией», – подчеркнул доктор Pedersen. Справедливость такого объяснения подтверждается тем, что изменения уровней липопротеидов под влиянием симвастатина у больных СД были очень близки к изменениям у лиц, не страдавших СД. Доктор Pedersen отметил, что лечение больных с установленной ИБС и СД чрезвычайно эффективно с экономической точки зрения, учитывая очень высокий абсолютный риск рецидивирующих осложнений ИБС у таких пациентов. Однако лечение больных СД, у которых еще нет ИБС, также оправдано, поскольку они имеют высокий риск развития осложнений ИБС. «В настоящее время необходимо дать ответ на вопрос, имеет ли смысл лечить статинами больных сахарным диабетом, у которых нет ИБС, – считает доктор Pedersen. – Сейчас мы еще не располагаем данными клинических испытаний, которые свидетельствовали бы о целесообразности такого применения симвастатина, однако результаты таких испытаний, как 4S, показывают, что более эффективный контроль уровня липидов существенно улучшает прогноз у больных сахарным диабетом, не имеющих симптоматики ИБС» [37]. Эти слова были сказаны известным кардиологом более 10 лет назад, с тех пор завершились многие крупные клинические испытания по применению статинов при СД, подтвердившие предположения ученого.
В 1996 году были опубликованы результаты вторичной профилактики коронарных событий (смерть, нефатальный ИМ, а также ряд менее строгих жестких точек) с помощью правастатина у лиц, перенесших ИМ с умеренной гиперхолестеринемией (The Cholesterol and Recurrent Events Trial – CARE) [38]. В этом рандомизированном двойном слепом проспективном 5-летнем исследовании приняли участие 4 159 больных, перенесших ИМ за 3-20 месяцев до включения в исследование, в возрасте до 75 лет. Главным критерием, отличающим исследование CARE, было включение пациентов при уровне ХС до 6,2 ммоль/л (240 мг/дл). Основную группу составили 2 078 пациентов, получавших 40 мг правастатина, контрольную – 2 081 больной, получавший плацебо. Основная конечная точка – смерть от ИБС или нефатальный ИМ – случилась у 13,2% больных контрольной и у 10,2% пациентов основной групп (снижение риска у получавших правастатин – на 24%, p < 0,003). Подгрупповой анализ исследования CARE продемонстрировал снижение относительного риска повторных коронарных событий на 14,1% у 586 больных СД 2-го типа.
Эти данные были подтверждены результатами других исследований по вторичной профилактике, в частности в исследовании HPS – самом большом контролируемом плацебо исследовании по статинам из проводившихся в последнее время, в которое были включены 20 536 пациентов [22]. Результаты HPS и их влияние на обычную клиническую практику неоднократно обсуждались в литературе. В HPS изучена клиническая эффективность ежедневного приема симвастатина по 40 мг/сут и антиоксидантного коктейля (витамин Е – 600 мг, витамин С – 250 мг, β-каротин – 20 мг/сут) по влиянию на общую и сердечно-сосудистую смертность у пациентов высокого риска осложнений атеросклероза. В этом исследовании участвовали больные в возрасте 40-80 лет с высоким риском смерти от ИБС вследствие предшествующих заболеваний: перенесенного ИМ, хронической ИБС, окклюзивных заболеваний экстракоронарных сосудов (сонных и периферических артерий), а также СД и АГ. Среднее снижение уровня ОХС в группе симвастатина в течение пятилетнего наблюдения составило 0,96 ммоль/л от исходных значений. Прием симвастатина в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет достоверно снижал сердечно-сосудистую смертность на 17% (p < 0,0001), частоту любого большого сердечно-сосудистого осложнения – на 24% (p < 0,0001) и общую смертность – на 13% (p = 0,0003).
В исследовании HPS участвовало много подгрупп пациентов с СД, атеросклерозом сонных и периферических артерий, АГ, разным исходным уровнем ХС и других липидов и т. д. Каждая из этих подгрупп представляла собой достаточное число пациентов (5-6 тыс.) и наблюдалась достаточное количество времени (более 5 лет), поэтому анализ результатов исследования HPS по подгруппам представляет особый интерес для реальной клинической практики. В 2003 году был опубликован анализ HPS у 5 963 больных СД [14]. Средний возраст больных диабетом в исследовании HPS составил 62,1 года, большинство из них – мужчины (70%). Исходные показатели липидов у пациентов были умеренно повышены: ОХС – не более 6 ммоль/л, ТГ – не более 2,3 ммоль/л, уровень ХС ЛПВП был нормальным – 1,06 ммоль/л. Лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет способствовало достоверному снижению больших коронарных событий (первого нефатального ИМ, внезапной коронарной смерти) на 27%. На фоне этого лечения достоверно снизились сердечно-сосудистая смертность и риск нефатального ИМ (на 20 и 37% соответственно). Принадлежность к группе активной терапии симвастатином способствовала достоверному снижению первого нефатального или фатального инсульта на 25%, что сопоставимо с основными результатами HPS (снижение риска инсульта независимо от этиологии на 25%).
Снижение риска инсульта, в частности ишемической этиологии, особенно важно для больных СД 2-го типа, поскольку повышенный уровень артериального давления (АД) – независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений при СД. С учетом того, что средний уровень диастолического АД в HPS как в группе больных диабетом, так и у лиц без СД был нормальным, снижение риска инсульта в этом исследовании могло происходить не только за счет лечения симвастатином, но и за счет адекватного контроля АД. Ближайший и отдаленный прогноз после АКШ у больных СД, как правило, хуже, поэтому для клинической практики представляются важными результаты исследования HPS в подгруппе больных СД по снижению необходимости в операциях реваскуляризации миокарда коронарных артерий. В основных результатах HPS указывалось на снижение необходимости таких вмешательств на 24%, среди больных СД 2-го типа эта цифра была несколько меньше (17%), однако это снижение было достоверным.
На фоне лечения отмечено уменьшение числа пациентов с необходимостью протезирования периферических артерий ног, ангиопластики периферических
сосудов, ампутации нижних конечностей или образования диабетических язв на стопе. Как и в основном исследовании, в подгруппе больных СД снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения симвастатином не зависело от возраста, пола, концентрации креатинина, индекса массы тела, степени контроля АГ. Польза от лечения симвастатином не зависела от степени контроля СД (уровень гликозилированного гемоглобина [HbA_1c] менее или более 7%), а также исходного уровня липидов (ХС ЛПНП менее или более 3 ммоль/л). Переносимость симвастатина, определяемая по активности АСТ, АЛТ и по уровню креатинфосфокиназы (КФК), была хорошей.
Цель многоцентрового исследования LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) – изучение эффективности правастатина в дозе 40 мг/сут в снижении смертности у пациентов в возрасте до 75 лет, перенесших ИМ или нестабильную стенокардию и имеющих умеренную гиперхолестеринемию в пределах
4,0-7,0 ммоль/л (155-270 мг/ дл) [53]. После рандомизации в исследование включили 9 014 пациентов. Средний уровень ОХС составил 5,6 ммоль/л (218 мг/дл). Длительность наблюдения предполагалась в течение 5 лет до 1998 года, но уже в 1996 году комитет исследователей принял решение прекратить испытание досрочно из-за явного преимущества по основным конечным точкам у пациентов, получавших правастатин. В результате было выявлено снижение риска общей смертности на 23%, коронарной смертности – на 24%, фатальных и нефатальных ИМ – на 29%, потребности в АКШ – на 24%. Анализ лечения подгруппы пациентов с СД, принимавших статин, показал снижение риска коронарных событий на 19%.
В исследовании LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) с флувастатином участвовали 1 677 пациентов, после успешной ангиопластики которых рандомизировали на прием флувастатина по 80 мг (n = 844) или плацебо (n = 833) [31]. Исходный уровень ОХС у этих больных был в диапазоне 3,5-7,0 ммоль/л, ТГ – не более 4,5 ммоль/л. Терапия флувастатином в дозе 80 мг этих больных продолжалась 3,9 года. При анализе подгрупп относительное снижение риска у больных СД составило 47%, что превзошло основные данные LIPS (снижение относительного риска на 22%). Несмотря на эти результаты, согласно положениям доказательной медицины, в настоящее время флувастатин, вероятно, не может быть рекомендован в качестве первой линии монотерапии для больных с коронарным атеросклерозом и СД 2-го типа, поскольку для этого синтетического статина нет убедительных данных по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности. По сравнению с другими препаратами этот статин обладает слабой эффективностью в отношении снижения уровня ХС ЛПНП. Выгодные свойства флувастатина – альтернативный путь катаболизма через системы цитохрома P₄₅₀ 2C9. Этот статин может с успехом применяться в комбинированной терапии у пациентов с высоким уровнем ТГ и с пересаженными органами.
Результат снижения уровня ХС ЛПНП с помощью аторвастатина у больных СД был продемонстрирован в исследовании GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation study), включавшем 1 600 пациентов, из которых у 20% установлен СД 2-го типа. Все участники были разделены на две группы: обычного лечения и регулярно получавших аторвастатин. В группе регулярного лечения аторвастатином риск первичной конечной точки (нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, реваскуляризация) снизился на 51% против группы сравнения. В подгруппе СД этот показатель был еще более выраженным по сравнению с контролем – на 58%.
В настоящее время известно, что высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) плазмы крови ассоциируется с риском сердечно-сосудистых событий [57]. Статины могут снижать уровень СРБ и тем самым уменьшать риск развития кардиоваскулярных осложнений. В проспективном двойном слепом исследовании DALI (Direct Adsorption of Lipoproteins) оценивали влияние разных доз аторвастатина (10 и 80 мг) по сравнению с плацебо на уровень СРБ плазмы крови. В исследование включили 186 больных СД 2-го типа с дислипидемией без клинических проявлений ИБС. Лечение продолжалось 30 недель. Уровень СРБ, определенный высокочувствительным методом, в группе плацебо увеличился на 6,6%, в группах аторвастатина (10 и 80 мг) – на 15 и 47% соответственно. Этот эффект не зависел от изменения уровня липидов и другого маркера воспаления – ИЛ-6. Таким образом, было продемонстрировано, что высокие дозы аторвастатина более выраженно снижают уровень СРБ плазмы крови и оказывают дополнительное кардиопротективное действие [56]. В японском многоцентровом открытом исследовании рассмотрено влияние аторвастатина на уровни СРБ, ингибитора активатора плазминогена-1, белка хемотаксиса моноцитов-1, ИЛ-6, HbA_1c, ОХС и ХС ЛПНП до и через 8 и 16 недель лечения у 84 пациентов с СД 2-го типа и уровнем ХС ЛПНП менее 100 мг/дл [59].
В зависимости от эффективности аторвастатина все пациенты были разделены на две группы: респондеры (в конце лечения уровень ХС ЛПНП – менее 100 мг/дл) и нереспондеры (в конце лечения уровень ХС ЛПНП – более 100 мг/дл). Через 16 недель лечения аторвастатином при снижении уровней ОХС и ХС ЛПНП отмечено достоверное снижение уровня СРБ плазмы крови, другие показатели не изменились. После анализа результатов по выделенным группам выяснилось, что уровень СРБ плазмы снизился только у респондеров. Авторы исследования сделали вывод, что аторвастатин не только уменьшает степень выраженности дислипидемии, но и снижает уровень СРБ у больных СД.
Плейотропные эффекты аторвастатина представлены в исследовании, где оценивали влияние комбинированной терапии розиглитазоном и аторвастатином у больных СД 2-го типа на биомаркеры воспаления [10]. Пациентам с СД 2-го типа и гиперлипидемией (n = 30) назначали розиглитазон в дозе 4 мг/сут в течение 3 месяцев, в последующие 3 месяца – аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Изучали уровни воспалительных биомаркеров: высокочувствительного СРБ, матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), растворимого лиганда СВ40, адипонектина и липидный профиль. Все показатели определяли до начала исследования, после монотерапии розиглитазоном и после комбинированной терапии розиглитазоном и аторвастатином. После монотерапии розиглитазоном уровень СРБ снизился на 26%, уровень адипонектина увеличился на 192%, уровни ММП-9, растворимого лиганда СD40 не изменились. После комбинированной терапии розиглитазоном и аторвастатином уровень СРБ снизился дополнительно на 23%, уровень адипонектина увеличился на 124%, а уровни ММП-9, CD40, ОХС, ХС ЛПНП снизились достоверно. Таким образом, комбинированная терапия аторвастатином и розиглитазоном не только улучшила липидный профиль, но и привела к достоверному снижению уровней воспалительных маркеров.
В одном из исследований изучали влияние различных доз аторвастатина на уровни эндотелина-1 и СРБ плазмы у больных СД 2-го типа [30]. Пациентам с СД 2-го типа (n = 29), разделенным на три группы, назначали аторвастатин в течение 12 недель в дозах 10, 20 и 40 мг соответственно. После лечения уровни ОХС и ХС ЛПНП достоверно снизились во всех группах. В группе аторвастатина 20 мг снижение уровня ХС ЛПНП было наибольшим, большее число пациентов достигли целевого уровня в соответствии с рекомендациями NCEP ATP III (National Cholesterol Program Adult Treatment Panel III). У всех больных до исследования был более высокий уровень эндотелина-1, чем в группе контроля. В группе аторвастатина 10 мг уровень эндотелина-1 снизился на 22% (p = 0,05), в группе аторвастатина 20 мг – на 30% (p = 0,06). В группе аторвастатина 40 мг произошло парадоксальное увеличение уровня эндотелина-1 на 2% (p < 0,05). Уровень СРБ плазмы крови недостоверно снизился на 12,5% и увеличился на 18% соответственно в группах лечения 10, 20 и 40 мг. Авторы исследования сделали заключение, что оптимальной суточной дозой аторвастатина для больных СД 2-го типа с дислипидемией является 20 мг.
Одним из нередких клинических проявлений атеросклероза у больных СД 2-го типа является поражение артерий ног, существенно ухудшающее качество жизни. В проведенном исследовании подтвердилось положительное действие аторвастатина на атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей у пациентов с СД 2-го типа [44].
Больным СД 2-го типа с гиперхолестеринемией (n = 22) назначали аторвастатин в дозе от 10 мг/сут в течение 6 месяцев. До и после лечения измеряли скорость пульсовой волны (СПВ) в сердечно-брахиальном, сердечно-каротидном, сердечно-бедренном и бедренно- лодыжечном сегментах. После лечения аторвастатином в бедренно-лодыжечном сегменте выявлено достоверное снижение СПВ, а в других отмечалась тенденция к ее снижению. Авторы пришли к выводу, что лечение аторвастатином ассоциируется с уменьшением жесткости артерий нижних конечностей у больных СД 2-го типа.
Для полноты изложения можно упомянуть и другие исследования с применением статинов или их комбинаций с фибратами у пациентов с СД 2-го типа, продемонстрировавшие благоприятные эффекты гиполипидемической терапии: Bezafibrate and simvastatin combination thеrapy for diabetic dyslipidaemia efficacy and safety (148 больных рандомизированно принимали 400 мг/сут безафибрата или 20 мг/сут симвастатина или их комбинацию, 21 месяц наблюдения); 4D – Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie (около 1 200 больных с лечением гемодиализом, принимавших 20 мг/сут аторвастатина или плацебо, 2,5 года наблюдения); 4522IL/0036 (216 больных рандомизированно двойным слепым контролируемым плацебо методом принимали 10 или 20 мг/сут розувастатина с последующим открытым титрованием фенофибрата, 24 недели наблюдения); LDS – Lipids in Diabetes Study (около 5 550 больных, принимавших 0,4 мг/сут церивастатина, 200 мг/сут фенофибрата или их комбинацию, 5 лет наблюдения).
Сравнительно недавно эксперты NCEP (National Cholesterol Education Program) предложили снизить целевые уровни ХС ЛПНП для больных с ИБС и ее эквивалентами до 70 мг/дл, или 1,8 ммоль/л. Основаниями для такого предложения стали результаты крупных исследований, в которых сравнивали эффективность режимов гиполипидемической терапии, позволявших добиться различного снижения ХС ЛПНП [3, 16, 19, 45].
В испытании PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) была поставлена задача выяснить, до какой степени целесообразно снижать ХС ЛПНП, чтобы получить больший эффект [14]. Результаты этого испытания оказали существенное влияние на медицинскую практику. Наряду с результатами исследования HPS они послужили важнейшим стимулом к пересмотру целевых уровней ХС ЛПНП [9]. В PROVE-IT сравнивали эффективность стандартного лечения статинами (правастатином по 40 мг/день) и интенсивной терапии (аторвастатин в дозе 80 мг/день) у 4 162 пациентов с острым коронарным синдромом, развившимся в предшествующие 10 дней, наблюдение после лечения длилось 24 месяца. Более интенсивная терапия, при которой средний уровень ХС ЛПНП достигал 1,6 ммоль/л (62 мг/дл), ассоциировалась с достоверным снижением риска кардиоваскулярных событий на 16% по сравнению со стандартной терапией (средний уровень ХС ЛПНП – 2,5 ммоль/л, или 97 мг/дл). У 734 больных СД (18%), принимавших участие в исследовании PROVE-IT, различий в эффективности двух режимов терапии не наблюдалось.
Исследование PROVE-IT выполнено с участием больных с острыми коронарными синдромами, полученные в этом испытании результаты не могли быть распространены на пациентов со стабильным течением ИБС. Гипотеза о том, что снижение ХС ЛПНП с помощью статина существенно ниже установленного в 2003 году целевого уровня 2,6 ммоль/л позволит получить лучший клинический результат и при стабильной ИБС, проверялась и в испытании TNT (Treating to New Targets) [29].
В TNT было показано, что интенсивная липидоснижающая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут у больных со стабильной стенокардией с уровнем ХС ЛПНП, близким к тому, который все еще считается целевым при ИБС, обеспечила значимое клиническое преимущество по сравнению с лечением аторвастатином в дозе 10 мг/сут. В этом исследовании эффекты аторвастатина изучали и у больных СД 2-го типа [43]. В исследование был включен 1 501 пациент с СД 2-го типа и ИБС с уровнем ХС ЛПНП менее 130 мг/дл, 753 из них получали аторвастатин в дозе 10 мг и 748 – 80 мг/сут. Исследование продолжалось 4,9 года. В качестве первичной точки было выбрано время наступления первого большого сердечно-сосудистого события (смерть от ИБС, нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, фатальный или нефатальный инсульты). Первое событие в группе 10 мг произошло у 135 пациентов (17,9%) и у 103 (13,8%) – в группе 80 мг (p = 0,026). Достоверная разница в пользу 80 мг аторвастатина выявлена в отношении цереброваскулярных и других сердечно-сосудистых событий, в побочных эффектах и повышении уровней печеночных ферментов достоверной разницы между группами не обнаружено. Таким образом, у пациентов с клинически выраженной ИБС и СД 2-го типа лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут по сравнению с дозой 10 мг/сут достоверно снизило число сердечно-сосудистых событий на 25%. Крупный специалист по гиполипидемической терапии C. Vaughan, комментируя результаты TNT, заявил, что «данные PROVE-IT и TNT дают основание рассматривать даже так называемые нормальные уровни ХС ЛПНП как повреждающие и заслуживающие коррекции при вторичной профилактике» [36].
В силу высокого риска возникновения ССЗ у больных СД, а также их более высокой ранней смертности, первичная профилактика с целью снижения уровня липидов является важным компонентом глобальной стратегии по профилактике ССЗ у пациентов с СД 2-го типа. Приведем результаты основных испытаний по первичной профилактике с применением статинов у больных диабетом.
В исследование ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm) были включены 10 305 пациентов с повышенным АД без проявлений ИБС, из них у 2 532 больных диагностирован СД 2-го типа. Показатели липидного обмена были следующими: ОХС – 5,3; ХС ЛПНП – 3,3; ХС ЛПВП – 1,2; ТГ – 1,9 ммоль/л. Все пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Исследование продолжалось 3,3 года. В группе аторвастатина отмечено 9,2% значительных сердечно-сосудистых событий, в группе плацебо – 11,9%. Снижение относительного риска общих сердечно-сосудистых событий в группе аторвастатина составило 23% (p = 0,036) [42]. При анализе гетерогенности клинических эффектов выявлено, что больные СД отвечали на лечение сходным с другими пациентами образом. Тем не менее, данные, полученные с участием пациентов с СД, не являются статистически достоверными в связи с небольшим количеством событий в этой подгруппе (n = 84).
Ключевым исследованием статинов при СД, включавшим только пациентов с этим заболеванием, стало испытание CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), проводившееся с целью оценки эффективности аторвастатина в дозе 10 мг/сут для первичной профилактики ССЗ у 2 838 больных СД 2-го типа с исходным уровнем ХС ЛПНП, который даже сейчас признается относительно низким (максимальный предел для включения – 4,14 ммоль/л) [13]. Исследование продолжалось в среднем 3,9 года. У включавшихся в CARDS больных не было заболеваний коронарных, мозговых или периферических сосудов, но имелся, по крайней мере, один из следующих признаков высокого риска: АГ, ретинопатия, микро- или макроальбуминурия, курение. Основной конечной точкой был комбинированный показатель частоты развития первого неблагоприятного исхода – острое коронарное заболевание (включая ИМ, внезапную сердечную смерть от ИБС, нестабильную стенокардию, остановку кровообращения с успешной реанимацией) или инсульт. Исследование было прекращено на два года раньше запланированного срока в связи со статистически значимыми преимуществами аторвастатина по сравнению с плацебо, полученными при проведении промежуточных анализов. Содержание ХС ЛПНП во время исследования в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо было меньше в среднем на 40% (на 1,20 ммоль/л), уровень ТГ – на 21% (на 0,40 ммоль/л). Высокодостоверное снижение событий относительного риска на фоне приема аторвастатина по сравнению с плацебо составило 37% по комбинированному показателю частоты развития первого неблагоприятного исхода (5,8 и 9% событий соответственно), причем это уменьшение было одинаковым в подгруппах больных с исходным ХС ЛПНП выше и ниже уровня медианы – 3,06 ммоль/л. Результаты в группе аторвастатина оказались достоверно лучшими в отношении таких компонентов первичной конечной точки, как острые коронарные события и инсульты (относительный риск последних уменьшился на 48%, р = 0,016).