Чреcкожные коронарные вмешательства: история и борьба с осложнениями

Принципиально новое решение оперативного лечения стенозирующих осложнений при атеросклерозе предложили в 1964 г. C.T. Dotter и M.P. Judkins [1]. Они выполнили механическое внутрисосудистое расширение бедренной артерии при помощи коаксиального катетера. В дальнейшем G. Porstmann провел ряд экспериментов с использованием латексного баллона и внутрисосудистого катетера [2].

A.R. Gruentzig ознакомился с методом C.T. Dotter в Германии у Eberhard Zeitler и впоследствии развил это новое направление в хирургии сосудов [3]. В 1977 г. в Цюрихе A.R. Gruentzig выполнил первое вмешательство по этой методике, применив внутрисосудистую баллонную ангиопластику в клинике [4]. Проведение чрескожной транспросветной коронарной ангиопластики (ЧТКА) реально уменьшало стеноз коронарной артерии (КА), а также устраняло объективные и субъективные проявления ишемической болезни сердца (ИБС) [5].

Положительный эффект, получаемый при баллонной ангиопластике (БА), исследователи вначале объясняли увеличением просвета сосуда за счет раздавливания и фрагментации атеросклеротической бляшки (АБ) [1]. При дальнейших наблюдениях было установлено, что раздувание баллона сопровождается фокальным разрушением АБ и ее компрессией с распределением компонентов бляшки по стенке сосуда. Вокруг атеромы возникали надрывы интимы и медии, которые проявлялись при коронарографии (КГ) более или менее выраженной диссекцией тканей. Разрушение самой АБ оказалось малозначительным. Закрытие дефекта тканей коронарной артерии новым эндотелием, с восстановлением целостности стенки артерии, происходило через несколько недель после вмешательства [6-9].

После успешного проведения ЧТКА появилось значительное количество больных, от которых поступали жалобы на возобновление стенокардии спустя 4-6 месяцев. При повторной КГ у этих пациентов A.R. Gruentzig и соавт. выявили рецидив сужения просвета в области вмешательства [10, 11]. Было установлено, что чрезмерная выраженность процесса восстановления целостности стенки КА приводит к ее повторному сужению – рестенозу [12-14]. Это обстоятельство изменило отношение кардиологов к ЧТКА как методу лечения ИБС, ее эффективность начали оценивать, принимая во внимание частоту развития рестеноза КА.

Повторное сужение артерии – патология, которая возникает после вмешательства и до сих пор считается ведущей проблемой эндоваскулярной хирургии. Термин «рестеноз» – как понятие – последовательно переходит от одного его проявления к другому. Гистологически рестеноз на месте выполненной БА определяется выраженным разрастанием неоинтимы, которое, в свою очередь, приводит к появлению гемодинамически значимого сужения просвета артерии. Оно диагностируется при проведении ангиографии и переходит уже в ангиографическое понятие рестеноза. Возвратная стенокардия, развившаяся в среднем через 4-6 месяцев у больных с ИБС после ЧТКА, трактуется кардиологами как клиническое проявление рестеноза [15, 16].

В зависимости от определения (морфологический, клинический или ангиографический рестеноз) частота его возникновения после БА составляет 30-50% в отдельных клинических и ангиографических подгруппах пациентов [17]. Предлагаются различные определения термина «рестеноз». Наиболее распространенным показателем ангиографического рестеноза является сужение просвета артерии более чем на 50%, которое определяется при повторной ангиографии после успешно проведенной БА через 3-6 месяцев [18].

Доказано, что ответ на повреждение стенки артерии в определенной степени происходит у всех пациентов [19], поэтому для оценки рестеноза в большой популяции больных сегодня используются показатели кумулятивной частоты распределения переменных минимального диаметра сосуда или процент диаметра стеноза сосуда [20].

В настоящее время существует следующее представление о механизме возникновения рестеноза. Травма стенки сосуда, возникающая при выполнении БА, приводит к повреждению эндотелия, разрыву внутренней эластической мембраны, отделяющей интиму от медии, и повреждению мышечного слоя артерии [8, 21]. Десквамация эндотелия и обнажение базальной мембраны сопровождаются немедленной адгезией тромбоцитов на поврежденные и соседствующие с травмой участки стенки сосуда. Биологическая роль этого механизма особенно важна при восстановлении целостности сосудистой стенки. Уже через 20 с тромбоциты и лейкоциты прилипают к обнаженному субэндотелиальному слою. Отмечено, что чем глубже происходит повреждение стенки сосуда, тем чаще встречается скопление агрегатов, вплоть до образования многослойного покрытия из тромбоцитов [22]. Численная плотность тромбоцитов достигает максимума к десятой минуте после деэндотелизации и сохраняется на этом уровне в течение 24 часов. В дальнейшем адгезивность слоя тромбоцитов, по отношению к форменным элементам быстро падает. Плотность его градуированно снижается, и через 48 часов уже появляются участки, лишенные тромбоцитарной выстилки [23]. Дальнейшая активация тромбоцитов после контакта с медией вызывает их агрегацию и образование тромба [24, 25]. При агрегации тромбоциты выделяют факторы роста (ФР) и интерлейкины, которые активируют, в свою очередь, клеточную пролиферацию [26-28]. В этом процессе принимают участие следующие ФР: фактор роста тромбоцитов (ФРТ), трансформирующие фактор роста -β (ТФР-β) и его три изоформы: β₁, β₂, β₃, фактор роста фибробластов (ФРФ), эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобный фактор роста (ИПФР) [29-36]. Сами по себе ФР в активной форме существуют крайне непродолжительное время. Период полужизни активной формы ТФР-β, определяемой in vivo в плазме крови, составляет всего 2,7 ± 0,4 мин [37]. Эта форма ТФР-β в течение первых 30 мин связывается с рецепторами мембран гладкомышечных клеток (ГМК), внедряясь внутрь клетки, и привносит в нее митогенный сигнал [38]. Свободные рецепторы к ТФР-β на поверхности ГМК в это время блокируются, и клетка становится интактной к митогенному сигналу оставшихся и продуцируемых в дальнейшем ТФР-β [38, 39]. Существенным в понимании процесса миграции и пролиферации эндотелиальных клеток (ЭК) и ГМК является то, что все ФР обладают перекрестной реакцией связывания [40]. «Координированность во времени и пространстве роста тканей организма в соответствии с этапами онтогенеза может обеспечиваться именно установлением определенного соотношения ряда стимуляторов и ингибиторов пролиферации клеток, а также определенной чувствительностью клеток к их воздействиям» (С.И. Кусень, Р.С. Стойка) [41]. Поэтому, даже влияя опосредованно и только на один или два ФР, можно добиться положительного эффекта в угнетении миграции и пролиферации ГМК, что доказано ранее [42].

Миграция ГМК проходит сквозь поврежденную внутреннюю эластическую мембрану в сторону просвета артерии. Развивающееся асептическое воспаление в месте травмы приводит к активации макрофагов, которые подвергаются трансформации, продуцируют экстрацеллюлярный матрикс (ЭМ) и пролиферируют вместе с ГМК в сторону просвета сосуда [28, 29].

Механическое повреждение стенки артерии при БА активирует ренин-ангиотензиновую систему и способствует выделению ангиотензина II (АТ II), принимающему активное участие в процессе цитогенеза. Существует устоявшееся мнение, что частичная десквамация эндотелия под действием АТ II может быть обратимой [43], а антагонисты рецепторов АТ₁ могут предотвращать патологическое ремоделирование стенки сосуда [44].

Определено, что восстановление целостности стенки артерии начинается в течение первых 48 часов после травмы. В это время уже видны на цитологических препаратах мигрирующие и пролиферирующие ГМК в поврежденной части сосудистой стенки [45, 46]. С начала второй недели видоизменений и до 4-6 месяцев трансформации тканей сосудистой стенки проходит процесс замещения ЭМ, выделяемого макрофагами и ГМК, на коллагеновые и эластиновые волокна. Это приводит к ремоделированию просвета артерии [47, 48], а также динамически уменьшаются (или отсутствует компенсаторное увеличение) размеры сосуда [14]. Имеются предположения, что попытки уменьшить частоту рестеноза потерпели неудачу отчасти из-за недооценки важности этого фактора [49].

Появлению рестеноза артерий способствуют многие факторы: диабет, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, предшествующий чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) рестеноз артерии [50, 51]. Повторное сужение сосуда чаще развивается в начальном отделе передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) левой венечной артерии, в КА малого диаметра, при полной окклюзии артерии и продолжительном первичном стенозе [52]. Необходимо учитывать и особенности проведения самой ЧТКА (высокий процент остаточного стеноза после БА и незначительный минимальный диаметр сосуда) [20]. Таким образом, возможность связать эти факторы и предсказать риск развития рестеноза – у многих пациентов чрезвычайно трудные задачи.

Для предотвращения возникновения рестеноза многие клиницисты пытались применять фармакологические средства, но достичь эффекта, к сожалению, практически не удалось никому (табл. 1).

Взаимосвязь между развитием рестенозов и патологоанатомическими изменениями в сосудистой стенке изучена недостаточно. Отмечено, что морфологическое состояние АБ и степень стеноза, вызванного ею, сказываются на непосредственных результатах после БА [68, 69].

В настоящее время наиболее перспективным методом для снижения частоты развития рестеноза считается внутрисосудистый эндопротез – стент (ажурный каркас), который имплантируется в просвет артерии для поддержания поврежденной стенки и противостояния эластическому сокращению сосуда после ЧТКА. В 1983 г. C.T. Dotter [70] и A. Cragg [71] сообщили о чрескатетерной установке стента собаке в бедренную артерию на месте выполненной БА. Этот метод быстро нашел своих сторонников. В мае 1985 г. в Киеве впервые в мире хирург Николай Леонтьевич Володось [72] установил больному стент в периферическую артерию. Первыми стент в коронарную артерию установили в 1986 г. Jacques Puel [73] в Тулузе и Ulrich Sigwart [74] в Лозанне. Со времени применения данного метода профилактики рестенозов в мире разработано большое количество конструкций эндопротезов. Практически каждый год появляются новые модели, около 30 из них разрешены сегодня для применения в клиниках стран Европы, Азии и Америки [75].

Для доказательства преимуществ установки стента после ЧКВ в сравнении с выполнением рутинной ЧТКА с 1994 по 2000 г. проведено 11 рандомизированных исследований, в которых приняли участие около 7 тыс. пациентов (табл. 2).

Для разработки устройств, подходящих к имплантации в сосудистое русло, было потрачено много времени. Проведено большое количество исследований по тестированию материалов и проектированию оптимальных конструкций стентов. По мнению инженеров, эндопротезы должны быть достаточно жесткими, чтобы оказывать сопротивление силе сжатия стенки артерии, и в то же время гибкими по продольной оси для транспортировки через извитые участки сосуда или имплантации в изогнутые сегменты артерии. Эти свойства должны обеспечиваться архитектоникой каркаса и особенностями материала, из которого будет изготавливаться эндопротез. Кроме того, необходимо, чтобы стент не вызывал тромбообразования на своей поверхности и не подвергался коррозии. Таким образом, на данном этапе проблемы реваскуляризации артериального русла сформулированы следующими требованиями к стентам.

1. Эластичная конструкция.
2. Способность проходить извитые места.
3. Низкий профиль конструкции
4. Рентгенконтрастность.
5. Тромборезистентность.
6. Гидродинамическая совместимость.
7. Биосовместимость.
8. Неограниченная расширяемость.
9. Высокая радиальная прочность.
10. Кольцевая зона действия.
11. Маленькая площадь поверхности.

Материалы, из которых сегодня производят эндопротезы, соответствуют в основном всем вышеперечисленным требованиям. Для изготовления большинства моделей стентов, таких как Wallstent, Palmaz-Schatz, Gianturco-Roubin, NIR, ACS Multilink, AVE Microstent, используется нержавеющая сталь медицинского назначения 316L. Также применяются различные сплавы, в частности тантал в стентах фирм Cordis, Strecke, Wiktor и нитинол для марок Angiomed-USCI, Radius, Cardiocoil. Выпускают стенты из полимеров и магниево-литиевых сплавов [75, 87, 89].

Стенты Palmaz-Schatz, ACS Multilink, beStent, NIR, SCIMED производят из трубчатых заготовок, на которых при помощи лазерных технологий получают прорези различной формы. Wallstent плетут из проволоки, стенты Gianturco-Roubin, Wiktor, Cordis, Strecker, Cardiocoil изготавливают на базе проволочных заготовок. По конструкционным решениям стенты делят на спиральные, сетчатые, кольцевые, трубчатые и смешанные. Каждая конструкция обладает своими преимуществами и недостатками. Трубчатые эндопротезы имеют незначительную продольную гибкость и оказывают большое сопротивление радиальным сокращениям стенки артерии. Проволочные стенты Wiktor, Strecker и Cordis, сегменты которых соединены между собой кольцами с зигзагообразными или синусоидообразными секциями, сохраняя гибкость, в то же время оказывают значительное сопротивление радиальной силе артериальной стенки. Wallstent изготовляют из одножильной проволоки, стент марки Angiomed-USCI – из нескольких, переплетенных между собой [75, 87].

По методу установки в сосуды эндопротезы делятся на саморасширяющиеся (Wallstent, Cardiocoil, Angiomed-USCI) и стенты, конструкции которых расширяются при помощи баллона (Palmaz-Schatz, Gianturco-Roubin, ACS Multilink, beStent, NIR, SCIMED, Cordis, Wiktor и др.). Саморасширяющиеся стенты доставляют на место имплантации с помощью специальной системы, где эндопротез фиксируется в собранном виде. Стент выдвигается из устройства в месте манипуляции и самопроизвольно расширяется, а система доставки извлекается из сосудистого русла. Эндопротезы, расширяющиеся при помощи баллона, доставляются в место ангиопластики на баллон-катетере в сжатом состоянии. Установка происходит при раздувании баллона и растягивании конструкции до нужного диаметра. Для имплантации стентов обоих типов часто требуется проведение предварительной дилатации атероматозно измененного сегмента артерии. Эта процедура помогает частично разрушить АБ, имеющую малоподатливую фиброзную кальцинированную структуру. Для этого обычно проводят ЧТКА с применением баллона высокого давления. Предилатация позволяет создать канал, по которому в дальнейшем эндопротез подается в место имплантации без значительных усилий, приводящих к деформации или сдвиганию стента с баллон-катетера [90].

Риск проведения ЧТКА до использования стентов у больных с различным анатомическим строением артерий описан в рекомендациях Ассоциации американских кардиологов [91, 92]. Классификация поражений КА, основанная на их тяжести [92-94], была пересмотрена в связи с успехами ЧКВ. В большей степени этому послужила способность эндопротезов снижать частоту непосредственных и отдаленных осложнений при ЧКВ [95]. При этих вмешательствах имплантацию стентов проводят с целью снижения вероятности развития рестеноза.

Новый метод лечения ИБС – установка стентов – вызвал возникновение другой патологии – рестеноз в стенте (РвС). В настоящее время это самая существенная проблема в эндоваскулярной хирургии. Возможно, комплексное применение новых инженерных решений, скрупулезное изучение поведения сосудистой стенки после имплантации эндопротеза и патогенетически обоснованная фармакологическая поддержка помогут найти решение этой проблемы. На Международном симпозиуме по коронарной биомеханике и рестенозам в 2003 г. R. Virmani и P. Barragan высказали мнение о том, что «в настоящее время необходимо заменить понятие биосовместимость по отношению к эндоваскулярным протезам на биоадаптацию их к сосудистой стенке. Сосуды нужно рассматривать как орган в целом, а не участок стенки, ответивший на вмешательство» [96].

Клиницисты отмечают большое количество вариантов развития РвС. Установлено, что диффузный тип рестеноза и полная окклюзия наблюдаются у пациентов при повторном вмешательстве на сосудистом сегменте, в который ранее имплантирован стент. Фокальный рестеноз чаще возникает при установке эндопротезов в артерии большого диаметра [97]. При анализе отдаленных результатов после установки стентов 509 больным ИБС было установлено, что рестеноз развился у 25,5% пациентов, причем почти у 60% из них стенокардия отсутствовала [98]. S.K. Sharma и соавт. рассматривали результаты после установки стентов модели Palmaz-Schatz в 109 случаях. Диффузный тип развития РвС был отмечен в 78% случаев, только у 22% случаев повторные сужения носили фокальный характер. Также авторы обратили внимание на то, что при установке нескольких стентов диффузный РвС возникал чаще, чем при установке одного стента [99]. Стенты снижают частоту рестеноза по сравнению с традиционной ЧТКА, однако сужение просвета в самом стенте, обусловленное разрастанием неоинтимы, развивается у 10-58% пациентов [76, 77, 100, 101].

Факторы, которые способствуют развитию РвС у больных практически те же, что и при развитии рестеноза после ЧТКА [20, 50-52]:

• небольшой диаметр сосуда, в который имплантирован эндопротез [102];
• незначительный минимальный диаметр сосуда после ЧКВ [103];
• выраженный остаточный стеноз после установки эндопротеза [104];
• поражение ПМЖВ левой венечной артерии [19];
• длина стента;
• наличие сахарного диабета [84, 103-107].

В результате внутрисосудистого УЗИ коронарной артерии установлено, что РвС может локализоваться внутри эндопротеза из-за разростания неоинтимы или по его краям за счет гиперплазии интимы и ремоделирования просвета артерии [108]. У 115 больных через 6 месяцев после установки Palmaz-Schatz стентов R. Hoffmann и соавт. провели внутрисосудистое УЗИ участков артерий с эндопротезами. Врачи отмечали однородное разрастание соединительной ткани через звенья стента с более выраженной пролиферацией неоинтимы в месте сочленения двух звеньев [109]. Именно место сочленения звеньев стента оказалось самым уязвимым для пролабирования стенки сосуда, приводящей к наибольшему сужению просвета артерии. При другом обследовании частота рестеноза, локализующегося на краях стентов Palmaz-Schatz, достигала 26%. В этом случае главным предвестником краевого РвС была выраженность атеросклеротического поражения в смежном с интервенцией участке сосуда [109]. R. Mehran и соавт. изучили 288 случаев РвС у 245 пациентов и отметили, что частота последующей реваскуляризации сосуда зависела от выраженности и протяженности РвС при [110]:

• фокальном рестенозе (≤ 10 мм длиной) – 19%;
• диффузном рестенозе (> 10 мм внутри стента) – 35%;
• пролиферативном рестенозе (> 10 мм выходящий за стент) – 50%;
• окклюзивной форме рестеноза – 83%.

В настоящее время в клиниках применяют несколько видов различных вмешательств и профилактических мероприятий, направленных на снижение РвС.

1. Медикаментозную поддержку.
2. «Рассекающий» баллон.
3. Повторную баллонную ангиопластику.
4. Установку стента в стент.
5. Прямую коронарную, ротационную атерэктомию или лазерную ангиопластику.
6. Брахитерапию с использованием β- или γ-источников радиации.
7. Имплантацию стентов, которые выделяют цитостатические и цитотоксические вещества.

I. Исследование ERASER (n = 215) дало возможность выявить, что внутривенное введение ингибитора гликопротеина IIb/IIIa абсиксимаба (РеоПро) в стандартной дозировке 0,25 мг/кг массы тела больного при выполнении ЧКВ не способствовало снижению числа РвС. Через 6 месяцев повторный стеноз в эндопротезе развился у 18,9 или 19,4% пациентов. Увеличение количества рестенозов зависило от времени введения препарата (± 12 часов). При проведении КГ с компьютерной обработкой изображения у больных, получавших плацебо, РвС констатирован в 11,6% случаев [66]. J.D. Talley отмечает, что применение таких препаратов, как абсиксимаб, тирофибан и эптифибатид, при проведении ЧКВ не способствует сокращению числа повторных интервенций, связанных с развитием РвС [111]. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa влияют только на непосредственные результаты при ЧКВ [112]. Введение больным трапидила в дозе 200 мг в исследовании TRAPIST (n = 312) увеличило число рестенозов до 31%, по сравнению с 24% в контрольной группе пациентов [67]. При проведении исследования ITALICS перед установкой Wallstent непосредственно в место имплантации стента были проведены инъекции ODN c-myc RNA, однако, несмотря на это, степень развития РвС не снизилась [65].

II. Рассекающие баллоны использовали при ЧТКА до появления стентов, сегодня они так же используются довольно широко. Благодаря своим лезвиям он легче проходит через стенозированные участки артерии. Для проведения ангиопластики необходимо более низкое давление в баллоне, так как сами по себе лезвия способствуют направленному рассечению тканей с последующим расширением стенозированного сегмента, предохраняя таким образом сосуд от перерастяжения и предотвращая значительную дессекцию стенок артерии [113]. Рассекающие баллоны, к сожалению, не снижают частоту развития рестенозов, такой вывод сделали R. Bonan и G. Dangas в рандомизировнном исследовании Restenosis Cutting Balloon Evaluation (RESCUT), проведенном в 23 центрах стран Европы [114]. M. Leon и T. Suzuki в рандомизированном исследовании Restenosis Reduction by Cutting Balloon Evaluation (REDUCE II), в котором приняли участие 466 больных, подтвердили это утверждение [115].

В период с 1997 по 2001 г. проведено 34 исследования с целью изучения возможностей борьбы с РвС (табл. 3).

III. Для уменьшения числа РвС проводят рутинную повторную БА [143-146], при этом механизм восстановления просвета сосуда заключается в дальнейшем расширении эндопротеза и выдавливании пролиферирующей ткани через прутья стента [144, 146]. Внутрисосудистое УЗИ после лечения рестенозов в Palmaz-Schatz стентах (n = 64) показало, что увеличение диаметра сосуда достигается за счет дополнительного расширения стента (56 ± 28%) и уменьшения количества неоинтимы (44 ± 28%) [145]. Несмотря на применение высокого давления, после БА остается относительно выраженный резидуальный стеноз. В низкой эффективности рутинной БА при дилатации развившегося РвС можно убедиться, ознакомившись с исследованиями, проведенными D.S. Baim и соавт. [146]. Изучая результаты установки Palmaz-Schatz стентов у 105 больных, они отметили, что через 7 месяцев пришлось проводить повторную БА в стенте у 48% пациентов. Рестенозы после дилатации в стенте были ангиографически задокументированы в 54% случаев. В остальных 13 программах по изучению результатов БА в стенте не удалось доказать ее преимущества как метода лечения РвС [116, 119, 124-133]. L.M. Myllarniemi и соавт. [147] объясняют это явление тем, что травма ранее образованной неоинтимы вызывает повторный пролиферативный ответ ГМК. После второй травмы пролиферативный ответ ГМК, которые расположены в неоинтиме, возрастает в арифметической прогрессии и связан со значительным увеличением эндотелиального Р-селектина и неоинтимального VCAM-1.

IV. Шесть клинических исследований по применению повторной имплантации эндопротеза в стент, как очередного метода борьбы с РвС, не дали положительного результата [116-118, 148-150]. У 20% больных из 124 пациентов, успешно перенесших повторное ЧКВ по поводу развившегося РвС, возобновилась клиническая симптоматика ИБС. Через 27,4 ± 14,7 месяца повторная реваскуляризация того же сосуда была проведена у 11% больных [151].

Частота возобновления стенокардии у больных ИБС, связанной с появлением рестеноза в стенте после ЧКВ, возрастает при наличии следующих факторов [151]:

• повторного вмешательства в шунтах;
• многососудистого поражения;
• низкой фракции выброса (ФВ);
• менее чем 3-месячного промежутка между имплантацией эндопротеза и повторным вмешательством.

V. Исследование ARTIST [122] было посвящено изучению ротационной атерэктомии в сравнении с ЧТКА при лечении развившегося РвС. В 152 случаях ЧТКА совмещали с ротационной атерэктомией и в 146 – проводили только ЧТКА при РвС. Преимущества методики ротационной атерэктомии не отмечены. Через 6 месяцев при проведении КВГ рестеноз в группе пациентов, подвергшейся ротационной атерэктомии, диагностировали у 64,8% больных, в группе рутинной ЧТКА – у 51,2% больных [122]. Сравнивая между собой наиболее прогрессивные методы ЧКВ, включающие различные коронарные атерэктомии (17 программ) [119-125, 132, 135, 152-160] и применение эксимерного лазера (6 исследований) [123, 126, 133, 135-137] для лечения РвС, оптимального метода не зафиксировано. Имеющиеся данные свидетельствуют о некотором улучшении ангиографических результатов при использовании этих устройств, хотя на сегодняшний день не имеется достоверных сведений о том, что они оказывают существенное влияние на снижение числа РвС.

VI. Идея использования проникающей радиации для подавления роста клеток была заимствована эндоваскулярными хирургами из онкологической практики. Применение радиоактивного облучения внутри КА при ЧКВ ограничивало развитие повторного стеноза [161, 162]. Однако большими проблемами оставались разработка технического обеспечения, вопросы дозировки и времени облучения, а также источник излучения [163-166]. Методы внутрикоронарного облучения быстроживущими изотопами ³²P, ⁴⁸V, ⁹⁰Y, ⁹⁰Sr, ¹⁹²Ir при проведении ЧКВ серьезно изучались [167-171]. В исследованиях WRIST [138], GAMMA-1 [141], INHIBIT [142], ARTISTC & ARREST [172], BETA WRIST [173], PREVENT [174] обследовали более 600 пациентов с РвС, которые подверглись γ- и β-облучению при установке стента. Несмотря на это, единого мнения о правомочности брахитерапии при проведении ЧКВ у клиницистов выработано не было. Исследование SCRIPPS было рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым [175]. Через 6 месяцев у группы больных (n = 26) после внутрипросветного γ-облучения ¹⁹²Iridium ангиографический рестеноз развился в 17% случаев. В группе плацебо (n = 29) повторное сужение образовалось у 54% (р = 0,01) пациентов. По прошествии трех лет в наблюдаемых группах (р < 0,05) величины существенно изменились – 33,3 и 63,3% соответственно [176]. Развитие поздних окклюзий КА после радиоактивного облучения стенки сосуда, прослеженные при ретроспективном изучении таких исследований, как WRIST, GAMMA-1, ARTISTIC, SVG WRIST, LONG WRIST, High-dose WRIST, BETA WRIST, PREVENT, заставили врачей задуматься о перспективности брахитерапии [177]. R. Waksman и соавт. из 473 больных с РвС 165 рандомизировали в группу плацебо и 388 пациентов – в группу, которой проводили облучение при ЧКВ. Окклюзия артерии через 5,4 ± 3,2 месяца была выявлена у 9,1% больных, перенесших облучение стенки сосуда, у 1,2% – в группе плацебо (р < 0,001). В результате тромбоза КА в группе, подвергшейся воздействию γ- и β- лучей, у 12 пациентов развился ОИМ. У 14 больных возникла нестабильная стенокардия, у 2 – окклюзия артерии протекала асимптоматично [176]. Главным предиктором окклюзии было определено внутрикоронарное радиоактивное облучение. В рандомизированном исследовании START, в которое были включены 476 пациентов, также изучали профилактику возникновения РвС после ЧКВ при помощи проведения облучения γ- и β-источниками [139, 140]. В исследовании по протоколу предусматривалось применение клопидогреля и аспирина в течение 3 месяцев после ЧКВ, поскольку у врачей изначально возникали опасения поздней эндотелизации поверхности стента и области проведения ЧКВ. Изучая поведение стенки сосуда при брахитерапии, было обращено внимание на характерные изменения в его просвете после облучения. Пространство перед стентом и после него повторно стенозировалось на всем его протяжении и имело очертание яйца, вследствие чего этот феномен получил соответствующее название. Его объяснение, как оказалось, было простым. Наведенная радиация в малых дозах оказывает стимулирующее действие на клетки, вызывает их деление, разрастание и образование рестеноза впереди и сзади стента. Непосредственно же в просвете стента брахитерапия настолько значительно подавляет клеточный рост, что замедляет эндотелизацию поверхности стента [178-181]. Это в свою очередь приводит к поздним тромбозам просвета стента после проведения ЧКВ. В сложившейся ситуации пациентам показано проведение антитромбогенной терапии на протяжении 12 и более месяцев, что значительно удорожает лечение. Все перечисленные недостатки брахитерапии сдерживают ее широкое распространение в клинической практике.

VII. Самыми новыми разработками, направленными на предупреждение рестеноза в эндопротезе, являются коронарные стенты, на поверхность которых нанесен полимер, выделяющий (элюирующий) специфические вещества, представляющие собой препараты, обладающие цитотоксическими или цитостатическими свойствами, благодаря которым подавляются пролиферация и деление ГМК. Подобные препараты применяют в большей степени в лечении злокачественных опухолей и в трансплантационной хирургии.

В больнице Ленокс Хилл (штат Нью-Йорк) только у 5% больных (n = 40), страдающих ИБС, было отмечено развитие рестенозов в просвете металлических стентов. Дело в том, что этим пациентам проводили системную химиотерапию в связи с онкологическими заболеваниями, развившимися у них ранее [182]. В контрольной группе больных (n = 38), которые не получали химиотерапию, после установки стентов рестеноз был зафиксирован у 26% пациентов. Причем у больных, получавших полифункциональные алкилирующие препараты, антрациклиновые антибиотики и растительные алкалоиды, рестенозы отмечены не были. Подобные сообщения вселили надежду инвазивным кардиологам остановить таким образом развитие РвС. По данным M. Moscucci и D.W.M. Muller, только в США в повторной реваскуляризации миокарда по поводу рестеноза после ЧКВ ежегодно нуждаются более 100 тыс. пациентов. Затраты на лечение рестенозов в этой стране в 1996 г. составили более 2 млрд долларов [183]. M. Poon и соавт. установили, что вещество рапамицин (сиролимус) блокирует клеточный цикл деления от G1 до S фазы и ингибирует пролиферацию и миграцию ГМК [184, 185]. Все исследования, проведенные на животных, дали положительный результат, вследствие чего эта разработка была взята на вооружение для лечения РвС в клинике. В отличие от брахитерапии, которая вызывает замедление эндотелизации поверхности стента и приводит к поздним тромбозам эндопротеза [179], требуя продолжительной антитромбоцитарной терапии, покрытые сиролимусом эндопротезы могут действовать по-иному. Эти имплантанты вызывают очень низкий уровень пролиферации неоинтимы, их установка не сопровождается образованием краевых эффектов или воздействием на нестабильную бляшку под сегментами стента [186].

Также были проведены исследования с паклитакселем, новым противоопухолевым препаратом класса таксан. Он был получен из тихоокеанского тиса и являлся первым препаратом, успешно используемым при лечении рака груди, яичников и других патологий. Таксаны оказывают цитотоксическое действие путем увеличения количества и сосредоточения необыкновенно стойких микротрубочек в цитоплазме. Данные микротрубочки необходимы при клеточном делении, миграции и передаче внутриклеточного сигнала во внеклеточных секреторных процессах. Паклитаксел влияет на клеточную пролиферацию, в основном на ГМК и менее ЭК, миграцию, воспаление и продуцирование ЭМ. Все эти процессы являются важными составляющими возникновения рестеноза. В отличие от других антипролиферативных агентов, паклитаксел очень лиофилен, может быстро включатся в клетку и обладать длительным последующим действием, даже после кратковременного одноразового применения в малых дозах. В экспериментальных исследованиях на животных по развитию рестеноза было установлено снижение неоинтимального стеноза без вмешательства в нормальный процесс эндотелизации [187].

Первый проблеск надежды появился у ученых при проведении пилотного исследования в Сан Пауло (Бразилия) и Роттердаме (Нидерланды). В ходе данного исследования 45 больным ИБС были установлены стенты, которые несли на своей поверхности рапамицин (сиролимус). Пациентам через 6 и 12 месяцев после имплантации стентов было проведено внутрикоронарное УЗИ, показавшее отсутствие разрастания неоинтимы [188, 189]. В дальнейшем под эгидой ведущих фармакологических фирм Boston Scientific и Cordis проведено значительное количество различных исследований, которые смогли дать поразительные результаты (табл. 4).

В 2003 г. стенты с покрытием, драг-элютинг стент (ДЭС), содержащие паклитаксел или сиролимус, были разрешены для выполнения ЧКВ при лечении ИБС в США и странах ЕС, и с этого момента широко применяются.

Эффективность и безопасность новых стентов находятся под пристальным вниманием клиницистов. ДЭС представляют собой новое поколение активных стентов, и отдаленные результаты при их имплантации неизвестны. В различных сообщениях исследователи приводят факты возникновения до 15% поздних тромбозов КА с развитием ОИМ в просвете имплантированного ДЭС [196-199]. Описаны случаи развития аневризм КА в разные сроки в месте имплантации стента и его смещения по просвету сосуда [200-203]. Подобные явления клиницисты объясняют запаздывающей эндотелизацией поверхности эндопротезов из-за действия цитостатиков.

В настоящее время проводятся многоцентровые исследования для оценки эффективности использования активных стентов, в частности REALITY, целью которого является сравнение результатов эффективности использования стентов CYPHER и TAXUS в отдаленном периоде (6, 12 и 24 месяцев). В исследование включены 1 386 пациентов из 90 центров стран Европы, Латинской Америки и Азии. Через 8 месяцев в группе больных, которым был имплантирован стент CYPHER с сиролимусом, зафиксирован ангиографический рестеноз у 9,6% больных, в группе TAXUS с паклитакселем – у 11,1% больных (p = 0,31). После 12 месяцев наблюдения отмечены главные коронарные события (смерть, ОИМ, тромбоз в стенте, кровотечения и реваскуляризация просвета сосуда) у 10,7 и 11,4% пациентов этих групп (p = 0,73) [204, 205].

Развитие РвС в просвете КА, где был размещен эндопротез при имплантации стентов типа CYPHER и TAXUS, отмечено соответственно в 23, 21 случаев и 26, 28% при проведении исследования ISAR-TEST. Больные были разделены на две группы по 225 человек в каждой [206]. Issam D. Moussa и соавт. из Колумбийского медицинского центра провели имплантацию 533 ДЭС, покрытых сиролимусом, рестеноз в эндопротезе был отмечен у 4% пациентов на протяжении года. Успешным методом борьбы с РвС оказалась имплантация «голых» металлических стентов в просвет активных стентов [208]. Клиницисты, опасаясь развития поздних тромбозов в просвете КА, проводили антитромбоцитарную терапию тиенопиридинами как минимум в течение 6 месяцев после вмешательства [209], однако этот период является эмпирическим параметром. Предположить реальное время для прекращения использования антитромбоцитарной терапии невозможно. Для предупреждения развития острого тромбоза в просвете стента компании-производители в своих рекомендациях предлагают назначать пациентам антитромбоцитарную и антиагрегационную терапию на год и более [209]. Подобные назначения потенциально опасны возможными кровотечениями и развитием аллергии на препараты.

Широкое использование ДЭС способствовало накоплению новых данных, которые свидетельствуют о том, что их имплантация приводит к положительным результатам в группах риска (диабет, сосуды малого диаметра). Уровень развития РвС при использовании активных стентов достигает 10% против 20-35% в случае металлических стентов без покрытия [210].

Спектр активных стентов за последние годы значительно расширился и в 2006 г. включает следующие [210] (табл. 5).

Отсутствие отдаленных результатов имплантации активных стентов заставляет сдержанно относится к широкому применению ДЭС в отечественных клиниках. Тем более, что стенты и медикаментозное сопровождение после имплантации довольно дороги.

Литература

1. Dotter C.T., Judkins M.P. Transluminal treatment of arteriosclerotic obstruction: Description of a new technique and a preliminary report of its application // Circulation. – 1964. – Vol. 3. – P. 654-670.
2. Porstmann W. Ein neuer Korsett-Ballonkatheter zur transluminalen Rekanalisation nach Dotter unter besonderer Berucksichtigung von Obliterationen an den Beckenarterien // Rad Diagn. – 1973. – Vol. 14. – P. 239-244.
3. Gruentzig A. Die perkutane Rekanalisation chronischer arterieller Verschlusse (Dotter-Prinzip) mit einem neuen doppellumigen Dilatationskatheter // Fortschr Runtgenstr. – 1976. – Vol. 124. – P. 80-86.
4. Gruentzig A. Transluminal dilatation of coronary artery stenosis // Lancet. – 1978. – Vol. 1. – P. 263.
5. Kent K.M., Bentivoglio L.G., Block P.C. et al. Percutaneous transluminal coronary angioplasty: report from the Registry of the National Heart, Lung, and Blood Institute // Am J Cardiol. – 1982. – Vol. 49. – P. 2011-2020.
6. Block P.C. Mechanism of transluminal angioplasty // Am J Cardiol. – 1984. – Vol. 53. – P. 69C-71C.
7. Waller B.F. Crackers, barkers, stretchers, drillers, scrapers, shavers, burners,