Современные возможности тромболитической терапии

Появление тромболитического препарата Стрептаза на фармацевтическом рынке Украины позволит решить многие наболевшие вопросы интенсивной кардиологии и сосудистой хирургии Ведущим патогенетическим механизмом развития острого инфаркта миокарда (ОИМ)

Подготовила Эльвира Сабадаш, г. Киев

Появление тромболитического препарата Стрептаза на фармацевтическом рынке Украины позволит решить многие наболевшие вопросы интенсивной кардиологии и сосудистой хирургии

Ведущим патогенетическим механизмом развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) является тромбоз пораженной атеросклерозом артерии. Кроме того, тромбоз лежит в основе такого тяжелого состояния, представляющего реальную угрозу для жизни, как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). ТЭЛА — не просто общеклиническая проблема, с которой может столкнуться врач любой специальности. В структуре причин внезапных летальных исходов массивная тромбоэмболия легочных артерий занимает 3-4 место.Важным условием эффективности медицинской помощи больным с клиническими проявлениями тромбоза является применение в повседневной клинической практике патогенетических методов лечения, в частности тромболитической терапии. Этот и ряд других вопросов мы попросили поднять ведущих специалистов в области терапии, кардиологии и хирургии.

В. З. Нетяженко Василий Захарович Нетяженко, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент АМН Украины, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних заболеваний № 1 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, президент Ассоциации врачей-интернистов Украины.

Современные стандарты ведения пациентов с клиническими проявлениями артериального и венозного тромбоза базируются на понимании патобиологических процессов, лежащих в их основе, — активации системы свертывания крови с формированием тромбов в определенных зонах сосудистого русла и эмболизации с кровоизлиянием. Сегодня основные патогенетические механизмы тромбообразования достаточно полно изучены. «Молекулярный» механизм главных этапов формирования тромбов в артериальном и венозном русле существенно отличаются: артериальное тромбообразование начинается, поддерживается и фактически невозможно без участия активированных тромбоцитов, тогда как основная роль инициирования венозного тромбообразования принадлежит такому компоненту из классической триады Вирхова как замедление кровотока и активация ферментативных реакций плазменного каскада свертываемости. Активация тромбоцитарно-эритроцитарно-лейкоцитарной цепи и изменения сосудистой стенки имеют второстепенное значение.

Также считается, что возможности существенно влиять на ранние этапы тромбообразования как в венозном, так и, особенно, в артериальном бассейнах достаточно ограничены. Выработка оптимальных подходов к клинически значимому прерыванию патологического процесса на начальных его этапах или вообще к профилактике тромбообразования принадлежит будущим достижениям, когда, возможно, будет доказана эффективность таких антитромботических средств, как антагонисты определенных рецепторов на тромбоцитарной мембране (скажем рецепторов к фактору фон Виллебранда, лейкоцитам, серотонину, тромбину, фактору активации тромбоцитов) или низкомолекулярные пероральные прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы Ха-фактора свертывания. В наши дни реальные возможности изменить прогноз заболеваний тромбоэмболического генеза по сути «ограничены» влияниями на уже активированные тромбоциты, белки системы свертываемости и, особенно, на уже сформированный (макроскопически) сгусток крови. В то же время правильное применение этих подходов может иметь клинически значимый результат, позитивно повлиять на ближайший и отдаленный прогноз и улучшить качество жизни пациентов.

Клиницисту важно помнить, что наибольшее число доказательств сегодня собрано в отношении эффективности медикаментозного и механического влияния на сформированный тромб — путем использования тромболитической терапии и ангиопластики пораженных участков сосудистого русла (последняя все чаще используются при артериальном тромбозе). При этом чрезвычайно важную роль играет временной фактор — то есть вышеуказанные процедуры следует применять безотлагательно. Рядом исследований было показано, что сроки проведения тромболизиса или ангиопластики при остром, клинически значимом, тромбозе фактически не должны превышать нескольких часов от момента появления первых признаков заболевания, поскольку длительное нарушение кровотока (полное его отсутствие вследствие перекрытия тромбом или существенное ухудшение) приводит к необратимым изменениям тканей и органов. Частота использования механической реваскуляризации в сравнении с медикаментозной (тромболизисом) в разных странах и регионах отличается. Проведение ангиопластики требует соответствующего технического обеспечения и подготовки медперсонала, а также, когда речь идет о ситуациях с острым тромбообразованием — наличия круглосуточно работающей катетеризационной лаборатории. Реалии сегодняшнего дня свидетельствуют о том, что во многих странах медикаментозный тромболизис применяют намного чаще, чем механическое разрушение тромба. Кроме того, риск острых осложнений — повторного тромбоза, ишемически зависимых нежелательных явлений при использовании инвазивных методик достаточно высокий. По мнению многих экспертов, при отсутствии «тренированной» команды и оборудованной катетеризационной лаборатории методом выбора является тромболизис.

Основная сфера применения тромболитической терапии — это острый коронаротромбоз, другими словами, клиническая ситуация, при которой риск развития большого по размерам некроза сердечной мышцы очень высокий. Своевременное проведение тромболизиса может предупредить гибель кардиомиоцитов, а если нет, то будет способствовать ограничению зоны некроза и обновлению нормального метаболизма в части ишемизированного или поврежденного миокарда. Другая область, где потенциально возможно использование тромболизиса, — это острые нарушения мозгового кровообращения ишемического генеза и тромбоэмболия мозговой артерии. Сегодня тромболитическая терапия редко используется при инсультах, поскольку доказательств о преимуществах ее перед традиционными методами лечения недостаточно. Кроме того, понятно, что для полной верификации ишемического происхождения острого нарушения мозгового кровообращения необходимо провести соответствующие визуализационные исследования (ядерно-магнитный резонанс или компьютерное сканирование мозга). На практике это, конечно, требует времени, и те несколько часов, когда существует вероятность эффективности тромболизиса, как правило, утрачиваются. При постановке диагноза субтотальной и тотальной тромбоэмболии легочной артерии выбором в лечении на сегодняшний момент является тромболизис. Вместе с тем, тромболитическая терапия используется не так часто при вышеназванной патологии, что можно объяснить такими причинами, как достаточно сложная верификация ТЭЛА и слишком быстрое неблагоприятное течение заболевания при субтотальной и тотальной ТЭЛА, когда пациенты обычно просто не успевают попасть в клинику и умирают на догоспитальном этапе.

Своевременное, при отсутствии противопоказаний (главным образом, состояния, которые сопровождаются угрозой геморрагических осложнений) проведение тромболитической терапии как при ТЭЛА, так и при остром коронаротромбозе может существенно снижать смертность при этих расстройствах и улучшать долговременный прогноз. Это, особенно справедливо в отношении острого инфаркта миокарда (ОИМ), когда своевременное восстановление кровотока в затромбированной коронарной артерии не только предотвращает переход заболевания в острую фазу, но и замедляет процессы ремоделирования левого желудочка, а также развитие сердечной недостаточности.

Основной механизм действия тромболитических препаратов состоит в стимуляции эндогенного ферментативного фибринолиза — то есть растворения тромба, главным образом его фибринового компонента. Сегодня в клинических условиях используются такие тромболитические средства, как стрептокиназа, тканевой активатор плазминогена, рекомбинантные формы тканевого активатора плазминогена. Все еще на стадии изучения находятся стафилокиназа, плазминоген и препараты нескольких точек антитромботического дополнения, такие как антитела к фибрину и тромбоцитарным рецепторам.

В клинических условиях использование препаратов, которые имеют специфичность к фибрину (разрушение тромба вследствие активации плазминогена, соединенного с фибриновыми волокнами), и тех, что обусловливают фибринолитический эффект вследствие влияния не только на нерастворимый фибрин, но и на фибриноген в системной циркуляции (фибринонеспецифические, или, так называемые, системные фибринолитики), имеют свои «плюсы» и «минусы». Применение фибринонеспецифических средств, таких как стрептокиназа (Стрептаза), сопровождается угнетением активности системы плазменного гемостаза, другими словами, имеет гипокоагуляционный эффект. Хорошо известно, что в клинических ситуациях, которые развиваются на фоне острого атеротромбоза, регистрируется довольно значительная активация системы свертывания, причем тромбоготовность коагуляционного каскада сохраняется достаточно долгое время после клинически значимого события. В этой связи кажется целесообразным использовать тромболитики с системным гипокоагуляционным действием, что не только способствует лизису тромба, но и снижает риск последующих тромбоэмболитических событий.

Бесспорным является факт улучшения раннего и отдаленного прогноза при рациональном использовании тромболитической терапии при ОИМ. Так, на это направление терапевтической тактики сделан акцент в последних Рекомендациях ведущих кардиологических обществ — Европейского общества кардиологов и Американского колледжа кардиологов (Американской ассоциации сердца). Среди тех препаратов, которые «проверялись» в больших рандомизированных стандартизированно проведенных исследованиях при остром коронарном синдроме без элевации сегмента ST рекомендуются стрептокиназа, альтеплаза (t-PA), ретеплаза (rt-PA) и тенектеплаза (TNK-PA). Интересно, что согласно результатам метаанализа крупных многоцентровых исследований ISIS-3, GISSI и GUSTO-1 не было отмечено существенной разницы в клинической эффективности стрептокиназы и тканевого активатора плазминогена альтеплазы. То есть практически тот же тромболитический эффект может быть достигнут при применении Стрептазы, которая в 4-5 раз дешевле тканевых активаторов плазминогена. А это дает существенный экономический эффект в масштабах государства! При этом следует отметить, что эксперты оставляют на размышление врача вопрос о дополнительной антитромботической терапии (гепаринотерапии) при использовании тромболитика стрептокиназы, поскольку окончательных результатов, касающихся обоснованности гепаринотерапии при таком подходе, не достаточно. Однако результаты исследования AMI-SK, где в дополнение к Стрептазе назначался эноксапарин (Клексан), убедительно доказали, что эта схема терапии гораздо эффективнее традиционной схемы тромболизиса только одной Стрептазой. Высоко достоверное снижение частоты смерти, реинфаркта миокарда и возникновения возвратной стенокардии составило 36 % в группе больных, получавших Клексан со Стрептазой.

Чрезвычайно важной остается проблема эффективного лечения пациентов с острыми тромботическими нарушениями, которую можно и необходимо решать, — это осознание важности и патофизиологического обоснования применения именно фибринолитической терапии, а также всестороннее знание фармакодинамических аспектов действия в человеческом организме отдельных тромболитических средств.

В этом ракурсе особую важность приобретает новость о пополнении арсенала фибринолитиков на отечественном фармацевтическом рынке препаратом Стрептаза, который воплощает в себе новые возможности в лечении больных с острым артериотромбозом или тромбоэмболическими нарушениями.

В. Г. Мишалов Владимир Григорьевич Мишалов, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии № 2 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца.

Тромбоэмболия легочных артерий — одно из тех заболеваний, которое, к сожалению, не всегда вовремя диагностируется. Нами проведено интересное исследование, в ходе которого изучались истории болезней за пятилетний период пациентов, проходивших лечение в различных отделениях Центральной городской клинической больницы и больницы № 9. Общее количество историй болезней достигло 200 тысяч, при этом летальные исходы имели место в 2 % случаев (4 тысячи человек). Интересным оказался тот факт, что из числа умерших тромбоэмболия легочных артерий была диагностирована на разных этапах лечения у 1 тысячи больных, т. е. у каждого четвертого. Коме того, по результатам патологоанатомического исследования, ТЭЛА как причина летального исхода или же ее признаки были впервые выявлены еще у более 1 тысячи человек. Таким образом, истинная картина выглядела следующим образом: данное заболевание имело место у половины из 4 тысяч умерших пациентов, из этих 2 тысяч больных ТЭЛА стала причиной смерти примерно 800 человек, что составляет 40 %.

Результаты проведенного исследования говорят о том, что ТЭЛА в связи с наличием разнообразной симптоматики представляет сложную диагностическую задачу для клинициста. Например, при кардиоваскулярном типе тромбоэмболии у человека наблюдается внезапное ухудшение общего состояния, сопровождающееся бледностью кожных покровов, учащением пульса, сосудистым коллапсом, появлением холодного пота, головокружением. Идентичные клинические проявления мы наблюдаем при инфаркте миокарда, прободении язвы и других острых состояниях. Таким образом, ТЭЛА может маскироваться под другие заболевания. В ходе исследования выяснилось, что последние три месяца больные, у которых была диагностирована ТЭЛА, страдали тромбофлебитом, хронической венозной недостаточностью, тромбозом глубоких или поверхностных вен. Некоторые из них перенесли тот или иной вид оперативного вмешательства, у части была обнаружена онкопатология, которая зачастую выступает фактором риска тромбообразования. Все это в конечном итоге могло привести к тромбоэмболии легочных артерий. Кстати, хочу отметить, что на сегодняшний день статистических данных в целом по Украине в отношении распространенности и смертности от ТЭЛА до сих пор не существует.

Какой же должна быть лечебная тактика при ТЭЛА? Лечение данной патологии, прежде всего, направлено на нормализацию гемодинамики, восстановление проходимости легочных артерий, профилактику рецидива заболевания. Следует отметить, что заболевание может внезапно проявиться у больных, которые находятся на лечении в самых разнопрофильных клиниках. Например, в травматологической практике, когда в результате проведенной операции, требующей длительной иммобилизации, и при отсутствии профилактики тромбоэмболических осложнений, как, к сожалению, это часто бывает, образовались тромбы в системе нижней полой вены, что и выступает наиболее частой причиной развития ТЭЛА. В урологических отделениях ТЭЛА нередко является причиной внезапной смерти у пожилых мужчин, которым сделана операция по поводу аденомы предстательной железы.

Существуют разные формы ТЭЛА — тромбоэмболия мелких веток, долевых и сегментарных веток или субмассивная, а также массивная эмболия ствола и главных веток, на которую приходится более 50 % поражений легочного сосудистого русла. Некоторые из этих форм дают несколько часов на раздумье о тактике лечения, некоторые — сутки, некоторые — считанные минуты. И если антикоагулянтная терапия, гепаринизация, способствуют профилактике тромбообразования, то здесь мы имеем дело с уже возникшими тромбами, бороться с которыми можно только с помощью тромболитической терапии, или тромболизиса. Я лично считаю изобретение различных видов и классов тромболитических препаратов одним из ярких достижений современной медицины.

Над этим вопросом долгое время работал целый ряд фармацевтических компаний, медицинских учреждений, в результате этой работы был получен класс препаратов, получивший название тромболитиков, или фибринолитиков. Сегодня этот класс препаратов насчитывает уже три поколения. В частности, к первому поколению относятся препараты стрептокиназы, двухцепочный активатор плазминогена урокиназного типа — урокиназа, плазмин. В нашей стране они не выпускались, да и практически не применялись. К тромболитикам второго поколения относятся тканевой активатор плазминогена, одноцепочный активатор плазминогена урокиназного типа — проурокиназа, анизолированный комплекс стрептокиназы с плазминогеном, из которых в арсенале наших врачей был только дорогостоящий тканевой активатор плазминогена. Что касается третьего поколения, это уже сложные соединения, модифицированные и рекомбинантные формы препаратов, которые пока не нашли широкого применения. Однако каковы бы ни были особенности различных классов, хочу сказать, что все эти препараты созданы с одной целью — растворение тромбов, которые образовались в системе малого круга кровообращения. Возникла тромбоэмболия легочной артерии, значит надо вводить тромболитик.

Сегодня я хочу коснуться вопросов применения препарата Стрептаза (стрептокиназа), появление которого на отечественном фармацевтическом рынке считаю большой победой. Специалисты нашего отделения были одними из тех, кто составлял обращение к министру здравоохранения Украины, руководству Главного управления здравоохранения г. Киева о том, чтобы данный препарат прошел в Украине регистрацию. Дело в том, что и кардиологические, и сосудистые, и травматологические и другие отделения стационаров Украины сегодня остались без тромболитических препаратов. Это своего рода катастрофа, ведь в большинстве случаев провести тромболизис нужно в первые два часа. Кроме того, важно иметь в арсенале препарат, который будет в несколько раз дешевле, чем имеющийся сейчас на рынке препарат из группы рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена — альтеплаза. Так, подсчитано, что стоимость Стрептазы вместе с низкомолекулярным гепарином — эноксапарином — будет выходить дешевле более чем в 5 раз. Это значит, что любому пациенту будет доступно проведение тромболизиса, перевод на низкомолекулярный гепарин. Более того, цена препарата дает возможность закупать его всем медицинским учреждениям области, города, района.

Стрептаза может быть использована практически в любом случае при возникновении тромбоэмболии легочных артерий. Это тот препарат, который не требует особых мер предосторожности. В данном случае мы, в первую очередь, должны спасти жизнь больного, а потом обсуждать дальнейшую тактику его ведения. Препарат может быть использован в условиях любого отделения, для этого уже не требуется транспортировать больных в Центр диагностики и лечения ТЭЛА, что мы делали до сегодняшнего дня. Появление этого препарата дает возможность использовать его с целью тромболизиса практически через сутки после реконструктивных сосудистых операций, которых в стране ежегодно выполняется тысячи. У значительной части таких больных, как показывает практика, к сожалению, возникают различные послеоперационные осложнения, чаще всего тромбозы. Так вот, до появления Стрептазы мы не могли проводить тромболизисную терапию этим пациентам, поскольку препарат альтеплаза из-за способности вызывать сильное кровотечение в месте послеоперационной раны не нашел здесь применения.

Эффективность тромболитической терапии с использованием стрептокиназы при ТЭЛА на фоне сосудистой патологии подтверждена проведенными в мире исследованиями. Однако исследования на предмет выяснения, что же лучше у таких больных — оперативное вмешательство или проведение тромболизиса еще продолжаются. Самые жаркие дискуссии ведутся в отношении тактики ведения пациентов с тромбозом атеросклероза сосудов нижних конечностей, которым ранее не выполнялись реконструктивные операции, но на фоне основного заболевания (атеросклероза) возник дистальный тромбоз в области подколенного сегмента и ниже. Выполнить тромбоэктомию у таких больных возьмутся не все специалисты, особенно в районных или областных больницах. Существует еще ряд вопросов, требующих дополнительного обсуждения, в частности это касается относительных противопоказаний к проведению тромболизиса. С абсолютными практически все понятно — тромболитическая терапия не показана в первые сутки после операции пациентам с большой раневой поверхностью, в том числе и сразу после родов; тяжелой аллергической реакцией на стрептокиназу (таким больным препарат можно вводить только один раз); закрытой черепно-мозговой травмой; разрывом внутренних органов, сопровождающемся кровотечением. При этом относительные противопоказания остаются под вопросом. Например, прооперировали больного, у которого имеется язва, можно ли проводить ему тромболитическую терапию? Отвечу так — на усмотрение врача, который должен взвесить риск смерти в результате развития ТЭЛА или желудочно-кишечного кровотечения, которое потом можно остановить. Двум больным с язвенным кровотечением мы проводили тромболизис, зная, что, потеряв около двух литров крови, они все же будут жить. Опять-таки, считается, что тромболитическая терапия не показана при шоке, когда у больного резко падает артериальное давление. Я думаю, что и здесь можно поспорить. Хочу сказать, что в нашем отделении проводится агрессивная тромболитическая терапия. В ряде случаев она была проведена даже при абсолютных противопоказаниях — несмотря ни на что, мы все же ставили во главу угла спасение жизни больного. Поэтому, как все относительное, так и все абсолютное относительно.

До сегодняшнего дня и за рубежом, и у нас в стране велось много споров по поводу введения тромболитиков. Как вводить препарат — внутривенно, внутриартериально, в течение нескольких часов или сразу болюсно? В кардиологии, например, уже давно стало нормой проводить тромболитическую терапию неотложно, до 2 часов, правомочность этого подтверждена результатами клинических исследований. Опять-таки кардиологи для себя четко определили, что лучше вводить тромболитик внутривенно. Возможно, они правы, мы же считаем, что тромболитик желательно вводить непосредственно в место тромбоза, но возможно все мы заблуждаемся, поскольку доказательств на этот счет пока нет.

Много методов введения тромболитиков предлагалось при дистальных тромбозах нижних конечностей. Считалось, например, что надо вводить препарат в бедренную артерию с тем, чтобы он сразу попадал в место тромбоза. При внутривенном применении препарат не всегда достигает своей цели. Проводя многочисленные наблюдения на базе Института хирургии и трансплантологии АМН Украины, мы пытались ответить на вопрос: как же вводить тромболитик? Нам казалось, и это мнение подтверждается работами зарубежных специалистов, что в сосудистой хирургии тромболитик можно вводить внутриартериально. Что же касается временного отрезка, то если раньше препарат вводили за 8-12 часов, а то и двое суток, то сейчас склоняются к сокращению этих сроков до 2 часов. Оправданно ли это? По данным многих авторов — да, несмотря на то, что со стороны доказательной медицины единого мнения пока нет. Моя позиция — неотложное в течение 2 часов введение тромболитиков более эффективно.

В. А. Шумаков Валентин Александрович Шумаков, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела инфаркта миокарда и восстановительного лечения Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины.

Начиная разговор о таком серьезном осложнении ишемической болезни сердца, как острый инфаркт миокарда, прежде всего, надо сказать о несоответствии украинской и зарубежной статистики уровней заболеваемости и смертности от острого инфаркта миокарда. А различия в цифрах у нас таковы — если заболеваемость в США ОИМ составляет 440 на 100 тысяч населения, то в Украине — только 115. В Швеции показатель смертности составляет 154 на 100 тысяч населения, в Англии — 127, а в Украине всего 115. Возникает вопрос, неужели в этих странах инфаркт лечат хуже, чем у нас? Конечно, нет. Такие низкие цифры объясняются недостаточной выявляемостью ОИМ.

Однако даже взяв данные официальной статистики, а в Украине в общей сложности 50 тысяч больных ОИМ, 40-50 % из них показан тромболизис. Неужели государству с населением более 50 млн. тяжело обеспечить 20-25 тысяч человек одной дозой тромболитиков? Об этой проблеме даже неприлично говорить. И тем не менее, она не сходит с уст вот уже несколько лет подряд. Мы постоянно отправляем письма, по 5-6 ежегодно, в Министерство здравоохранения, Академию медицинских наук, Кабинет Министров, которые подписывают главный кардиолог МЗ Украины М. И. Лутай, главный терапевт МЗ Украины В. Н. Коваленко, заведующий реанимационным блоком нашего Института А. Н. Пархоменко, я. В этих ведомствах давно лежат все расчеты по необходимому количеству тромболитиков и их стоимости. Несколько лет подряд обещают решить проблему централизованных закупок данных препаратов, но все остается по-прежнему. Я считаю эту ситуацию возмутительной и надеюсь, что это мнение разделяют и мои коллеги.

Когда рабочей группой Ассоциации кардиологов Украины обсуждалась проблема острого инфаркта миокарда, поднимался и этот вопрос. В настоящее время существует тромболитический препарат Стрептаза, который прекрасно себя зарекомендовал, это как раз то, в чем наша медицина так нуждается. Да, есть тканевые активаторы, они несколько лучше, но стоят они во много раз дороже. Поэтому, принимая во внимание соотношение цена-качество, Стрептаза представляется наиболее подходящим препаратом для централизованных закупок.

В прошлом году ситуация в стране была просто катастрофической. Не только государственным, но и частным образом нельзя было приобрести тромболитики. Закончился срок регистрации препаратов данной группы, а перерегистрацию фармацевтические компании не провели в связи с нерентабельностью. Тромболитики стоят дорого (от 100 до 800 долларов), в аптеках они практически не востребованы, ведь это препараты, которые нужны срочно, сию секунду. Привезли больного, а еще лучше в то время, пока его везут, тромболитик уже должен быть в шприце. В идеале так делается во всех цивилизованных странах, тромболитики вводят на этапе скорой помощи , а затем везут больного в стационар. Поэтому мы считаем, что так же, как и больные с сахарным диабетом, больные туберкулезом, пациенты с острым инфарктом миокарда должны быть обеспечены необходимыми лекарствами, первое место среди которых занимает тромболитик. Наряду с ангиопластикой, стентированием тромболитическая терапия является патогенетической, проведение которой дает реальный шанс на выздоровление.