Тромбозы – цена за успех элютинг-стентов

Немного медицинских продуктов было принято с большим энтузиазмом, чем сообщение о результатах исследования RAVEL в 2001 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов в Стокгольме. В переполненных специалистами лекционных залах были представлены данные, подтверждающие, что содержащий лекарственный препарат стент (элютинг-стент [ЭС]) Cypher (активное вещество – сиролимус) не приводит к рестенозу через 6 месяцев.

ESC Congress News, September 2006

Руководитель исследования Мари-Клод Морис прокомментировал полученные результаты следующим образом: «Скорее всего, мы являемся свидетелями революции в лечении коронарных заболеваний».
Пять лет спустя, когда в мире было имплантировано около 4 млн элютинг-стентов, их будущее уже не представлялось в розовом свете. Опыт показал, что успех ЭС имеет свою цену: на смену рестенозам, редко представляющим угрозу для жизни больных, пришли тромбозы в стенте, которые часто приводят к смерти или инфаркту миокарда (ИМ). В 2006 г. на Всемирном конгрессе кардиологов в Барселоне проблемам и преимуществам использования стентов, содержащих лекарственное средство, было уделено серьезное внимание.
В 1977 г. впервые была выполнена чрескожная транслюминальная коронарная, или баллонная, ангиопластика, которая быстро стала основным методом коронарной реваскуляризации. Рестенозы на месте травмы сосудистой стенки происходят вследствие пролиферации мигрирующих к интиме гладкомышечных клеток (ГМК). Повторное сужение сосуда на месте выполненной баллонной ангиопластики или внутри стента (рестеноз в стенте) остается «ахиллесовой пятой» данного метода и проявляется в 30% случаев (J Am Coll Cardiol 2001; 37: 2215-39). Использование двух элютинг-стентов – Cypher (Cordis/Johnson & Johnson) и Taxus (Boston Scientific) – было предложено для решения этой проблемы наряду с другими методами, которые находятся в стадии разработки. Стенты Cypher и Taxus изготавливают путем покрытия стента из нержавеющей стали тонким слоем неразрушающегося синтетического полимера, содержащего активный препарат – сиролимус или паклитаксел соответственно.
В исследовании RAVEL (N Engl J Med 2002; 346: 1773-80) ангиографический уровень рестенозов в просвете элютинг-стентов через 6 месяцев был равен 0%, по сравнению с 26% в контрольной группе пациентов со стандартными стентами (непокрытыми). В другом исследовании, проведенном Антонио Коломбо, установлено, что стенты Taxus снижают ангиографический рестеноз до 2,3% через 6 месяцев, по сравнению с 17,9% при использовании непокрытых стентов (Circulation 2003; 108: 788-794).
В исследовании SIRIUS, проведенном Джефри Мозесом при участии пациентов, наиболее соответствующих реальной практике, включая лиц с диабетом, длинным поражением сосуда атеросклеротической бляшкой и мультифокальными поражениями, не было выявлено таких впечатляющих преимуществ стентов Cypher (N Engl J Med 2003; 349: 1315-23). В рандомизированном исследовании с участием 1 058 больных повышенного риска уровень рестенозов в стентированном сегменте составил 8,9% среди пациентов с ЭС и 36,3% при использовании непокрытых стентов.

Эдуардо Каменцинд (Университетский госпиталь Женевы, Швейцария) считает, что исследования дали возможность установить разницу между результатами, полученными у тщательно отобранных пациентов и у больных с более сложными случаями, в реальной жизненной ситуации уровень бинарных рестенозов после установки ЭС может быть менее показательным. Результаты исследований обнадеживают в плане риска тромбозов в ЭС.
В одном из последующих метаанализов вообще не обнаружено различий по выживаемости и частоте ИМ при использовании ЭС и непокрытых стентов на фоне достоверно более низкого показателя рестенозов у пациентов с ЭС; в другом – подтверждено, что после установки ЭС не было выявлено увеличения случаев тромбозов в стенте в течение года (Bapapulle, Lancet 2004; 364: 583-91 и Raul Moreno, J Am Coll Cardio 2005; 45: 954-9).
Кроме того, в регистре постмаркетингового контроля – в Cypher-регистре, составленном Филиппом Урбаном (Circulation 2006; 113: 2152-2163), указано, что в течение года уровень тромбоза в стенте у пациентов со стентом Cypher составлял 0,87%, по сравнению с данными для непокрытых стентов.
Как отметил Матиас Пфистерер (Университетский госпиталь Базеля, Швейцария), эти исследования свидетельствуют о том, что ЭС снижают частоту рестенозов и направленной реваскуляризации сосудов без значительного влияния на частоту смерти или нефатального ИМ в период до 12 месяцев.
Однако определенные опасения вызывает тот факт, что поздние тромбозы возникают чаще в ЭС, чем в непокрытых стентах. Стефан Виндеккер (Университетский госпиталь Берна, Швейцария) считает, что случаи поздних ангиографических тромбозов (исследование LAST) являются поводом для серьезного беспокойства. Хотя некоторые кардиологи полагают, что частота тромбозов через год после вмешательства выше при применении ЭС, чем при применении непокрытых стентов, другие считают, что данное суждение еще надо доказать.

Первое доказательство этого предположения по-явилось в 2003 г., когда FDA опубликовало два предупреждения для клиницистов о 290 случаях тромбозов в течение 30 дней после установки стента и о более 60 смертях, связанных с имплантацией стентов Cypher. Приблизительно в это же время появились клинические данные и результаты вскрытия, доказывающие развитие поздних тромбозов в ЭС, выявленных между 12-18 месяцами после имплантации, и один случай реакции гиперчувствительности, возможно, непосредственно на полимер (Circulation 2004; 109: 701-705). Для Рени Вирмани, главного патолога армии США, эти сообщения не стали новостью, поскольку в течение длительного времени она была единственным специалистом, который акцентировал внимание на тяжелых последствиях имплантации ЭС.
Последующие предупреждения об осложнениях поступили в ходе исследования BASKET-LATE (Basel Stent Cost-effectiveness Trial – Late Thrombotic Events). Среди 746 пациентов с имплантированными ЭС и непокрытыми стентами через 6 месяцев после отмены двойной антитромбоцитарной терапии частота кардиологической смерти или нефатального ИМ на протяжении последующего года была выше у пациентов с ЭС, чем с непокрытыми стентами (4,9 против 1,3%; p = 0,01). Таким образом, специалисты сделали вывод о том, что данные осложнения, скорее всего, связаны с поздними тромбозами, которые стали причинами смерти или ИМ в 88% случаев.
Статистически недостоверные результаты анализов четырех SIRIUS и четырех TAXUS исследований подтверждают, что применение ЭС связано с более высоким риском тромбозов в течение первых трех лет, чем непокрытых стентов.
В результате исследования Михаэля Джонера, в котором сравнивались результаты вскрытия 23 пациентов с имплантированными более 30 дней назад ЭС и вскрытия 25 больных с имплантированными непокрытыми стентами (JACC 2006; 48: 193-202), установлено, что у пациентов с ЭС медленнее происходит заживление места повреждения, характеризующееся постоянным отложением фибрина и явно ослабленной эндотелизацией поверхности стента, по сравнению с непокрытыми стентами.
Приведенные исследования дают основание предполагать, что тромбозы в стенте могут быть вызваны замедленной или полностью отсутствующей реэндотелизацией.
Р. Вирмани считает, что наибольшей проблемой является замедленное заживление. Вначале отличия при использовании непокрытых стентов и ЭС незначительны, но через 14 дней можно наблюдать появления ГМК в непокрытых стентах, чего не возникает в ЭС. Это происходит частично благодаря высвобождающимся (элюирующим) лекарственным средствам, которые неспецифичны к ГМК, но предотвращают эндотелизацию поверхности стента. Похоже, что сами полимеры элютинг-стентов вызывают хроническое воспаление, которое замедляет заживление.
Дополнительным фактором позднего тромбоза в просвете стента является отмена двойной антитромбоцитарной терапии. Э. Каменцинд полагает, что последние выводы исследования LAST способствуют недооценке распространения тромбозов в стенте.
Результаты этого исследования стали важным предметом для обсуждения среди широкой аудитории. В 2006 г. в The Wall Street Journal было обращено внимание на увеличение количества кардиологов, которые говорят о «небольшом, но, тем не менее, показательном» снижении числа имплантаций ЭС в госпиталях, где они работают. Отмечено уменьшение использования ЭС первого поколения, хотя большинство специалистов уверены, что можно продолжать их использование, применяя новую стратегию. Самый простой подход – более продолжительная двойная антитромбоцитарная терапия, но Э. Каменцинд предостерегает, что она может стать причиной геморрагических осложнений.
По мнению Габриэля Стега (госпиталь Биш-Клод Бернард, Париж), использование ЭС первого поколения должно быть ограничено и можно применять только у пациентов группы риска развития рестеноза в стенте. Это – больные с сахарным диабетом или имеющие длинные многочисленные поражения в сосудах малого диаметра. Использование ЭС без показаний недопустимо.
Другим способом предупреждения осложнений может служить использование покрытий, которые более биологически совместимы с тканями и способствуют процессу заживления стенки сосуда. Но как подчеркнул Рон Воксман (Центральный госпиталь Вашингтона, университет Джорджтауна, США), зачем выбирать постоянный протез для решения временной проблемы. Важным достижением в технологии материалов, используемых в медицинских целях, является создание биодеградирующих стентов, их преимущества и недостатки – предмет обсуждения на симпозиуме Европейского общества кардиологов «Биорассасывающиеся стенты: проблемы, которые решаются» 2006 года.

ESC Congress News, September 2006
http://www.escardio.org