Антигипертензивная терапия и риск онкозаболеваний

Начиная с 1975 г. в нескольких проспективных исследованиях было показано, что АГ является фактором риска развития злокачественных опухолей. Наиболее часто у пациентов с АГ выявляют опухоли почек, языка, толстого кишечника, эндометрия. Механизмы влияния

Начиная с 1975 г. в нескольких проспективных исследованиях было показано, что АГ является фактором риска развития злокачественных опухолей. Наиболее часто у пациентов с АГ выявляют опухоли почек, языка, толстого кишечника, эндометрия. Механизмы влияния повышенного АД на канцерогенез остаются неизвестными. По данным A.R. Dyer и соавт. (1975), и систолическое, и диастолические АД взаимосвязаны с риском смерти от рака. Более того, для больных с АГ как получавших, так и не получавших антигипертензивную терапию, относительный риск смерти от рака в этом исследовании одинаков. Считают, что малигнизации способствует сочетание АГ с другими факторами риска: ожирением, курением, сахарным диабетом. Риск развития рака увеличивается при длительном (более 10 лет) течении заболевания.

Препараты раувольфии

В 1974 г. в трех рандомизированных иссле-дованиях была показана взаимосвязь между терапией препаратами раувольфии и развитием злокачественных новообразований молочной железы у женщин 50-летнего возраста. Дальнейшие исследования подтвердили эту взаимосвязь. Метаанализ E. Grossman и соавт., включивший 14 исследований с использованием резерпина, в которых наблюдались 5852 случая развития рака и 9776 человек в контрольной группе, выявил, что добавочный риск (показывает, какова дополнительная заболеваемость, обусловленная воздействием фактора риска) при применении препаратов раувольфии составляет 1,25. Это значит, что среди женщин, леченных резерпином, риск злокачественных новообразований молочной железы на 25% выше, чем среди женщин, не принимающих резерпин. Клиническое значение выявленной взаимосвязи в настоящее время менее существенно, чем три-четыре десятилетия тому назад, так как резерпин сейчас используется реже. Три исследования, в которых за пациентами наблюдали длительное время, не подтвердили факта увеличения количества случаев рака молочной железы на фоне терапии резерпином. Однако по данным одного из них относительный риск этого заболевания среди женщин, получавших резерпин, составил 1,28, т. е. был на 28% выше по сравнению с группой контроля. В одном из исследований было отмечено увеличение заболеваемости раком предстательной железы на фоне терапии резерпином. Однако дальнейшие исследования не подтвердили этих данных.

Таким образом, по данным большинства исследований препараты раувольфии увеличивают риск развития рака молочной железы в среднем на 25%.

Диуретики

В нескольких исследованиях показана взаимосвязь между терапией диуретиками и развитием злокачественных новообразований почек, особенно у женщин. По экспериментальным данным диуретики гидрохлортиазид и фуросемид могут оказывать канцерогенное действие на почки и другие органы. Так, длительное введение гидрохлортиазида крысам приводит к массивным дегенеративным изменениям в дистальных канальцах почек. Эти клеточные изменения схожи с теми, которые происходят при развитии опухолей.

Риск развития карциномы почки связан с длительностью приема диуретика, в то время как доза препарата имеет меньшее значение. Применение диуретиков у нормотензивных лиц также связано с риском развития карциномы почек. По данным метаанализа E. Grossman и соавт., охватившего 10 исследований по типу случай-контроль (в таких исследованиях ретроспективно сравнивается распространенность предполагаемого фактора риска в экспериментальной и контрольной группах), добавочный риск развития карциномы почек при лечении диуретиками составил 1,54, т. е. был на 54% выше. Для женщин добавочный риск составил 2,03, т. е. был в 2 раза выше, а для мужчин – 1,58, т. е. на 58% выше (по сравнению с группой больных, не получавших диуретики). При анализе данных трех когортных исследований относительный риск при приеме диуретиков составил 2,0%. Для женщин связанное с возрастом увеличение относительного риска фатальной карциномы почки на фоне приема диуретиков составило 2,43%, тогда как для мужчин – 1,29%. По мнению E. Grossman и соавт., добавочный риск карциномы почки при длительном приеме диуретиков у женщин в постменопаузе больше, чем риск злокачественных опухолей груди и эндометрия при гормонзаместительной терапии.

Бета-адреноблокаторы

Данные о влиянии β-адреноблокаторов на риск онкозаболеваний разноречивы. По результатам исследования MRC (1992), у пожилых мужчин с АГ, получавших атенолол, развивался в 2 раза чаще фатальный рак языка, чем у тех, кто получал диуретик или плацебо. Среди женщин такой разницы не отметили. В исследовании, проведенном G. Сооре (1986), терапия атенололом чаще вызывала рак языка у пожилых лиц с АГ, чем в контрольной группе. У больных с сахарным диабетом и АГ на фоне терапии атенололом смерть от рака отмечалась чаще, чем при терапии каптоприлом (дополнительный риск 1,87). В одном из исследований применение атенолола увеличивало риск карциномы почек у женщин (относительный риск 1,8).

По данным других проспективных исследований, взаимосвязи между приемом β-адреноблокаторов и малигнизацией не выявлено. В одном из них увеличение заболеваемости карциномой почек было отмечено в группе пациентов, получавших комбинированное лечение β-адреноблокатором и диуретиком.

По лабораторным данным неселективный β-адреноблокатор пропранолол в больших дозах и при длительном приеме может способствовать малигнизации. По результатам одного из экспериментов пропранолол увеличивает риск развития опухоли печени при приеме вместе с 3-метил-4-диметилмиоазобезеном или с диэтилнитросамином. Однако Zavanella и соавт. (1994) в своей работе не подтвердили этих данных.

Таким образом, взаимосвязь терапии β-адреноблокаторами и риска развития опухолей остается неясной, так как и экспериментальные, и клинические данные противоречат друг другу. Дальнейшее изучение этого вопроса, вероятно, поможет понять возможную роль β-адреноблокаторов в развитии опухолей.

Антагонисты кальция

По данным большинства исследований терапия антагонистами кальция не увеличивает, а иногда даже уменьшает риск развития раковых заболеваний при длительном приеме. Лишь несколько исследователей выявили увеличение риска малигнизации на фоне терапии антагонистами кальция. Так, по данным A.L. Fitzpatrick и соавт. (1993), у женщин старше 65 лет относительный риск карциномы молочной железы при приеме антагонистов кальция составил 2,57%. Взаимосвязь была более выраженной при приеме больших доз препарата и при комбинированной терапии с эстрогенами. Эта взаимосвязь сохранялась при замене антагонистов кальция другими антигипертензивными препаратами, так что, возможно, не сами препараты, а другие неучтенные в исследовании факторы способствовали увеличению риска развития рака.

По данным нескольких экспериментальных работ антагонисты кальция потенцируют антиопухолевые эффекты некоторых противораковых препаратов, а также могут восстанавливать чувствительность к ним. Увеличение концентрации внутриклеточного ионизированного кальция играет важную роль в процессах клеточной пролиферации. Антагонисты кальция уменьшают вход ионов кальция в клетку и тем самым способствуют замедлению кальцийзависимой пролиферации необластов.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

По данным исследования SOLVD на фоне приема эналаприла увеличивался риск развития онкозаболеваний (добавочный риск составил 1,59), а также риск смерти от рака. По результатам еще трех небольших исследований также увеличивался добавочный риск малигнизации на фоне приема ингибиторов АПФ. В литературе есть данные о связи ингибиторов АПФ с риском развития саркомы Капоши (каптоприл), рака языка (эналаприл). Однако большинство исследований по типу случай-контроль не выявили связи между приемом ингибиторов АПФ и риском малигнизации. В одном исследовании при длительном наблюдении ингибиторы АПФ оказывали даже протекторное влияние на риск развития рака. In vivo каптоприл может подавлять клеточный рост необластов в культуре тканей рака поджелудочной железы, карциномы молочной железы и нейробластомы человека.

К сожалению, клинические данные о влиянии ингибиторов АПФ на опухолевый рост противоречивы и не всегда подтверждают экспериментальные. По-видимому, необходимы дальнейшие исследования для выявления роли ингибиторов АПФ в процессах малигнизации.

Другие антигипертензивные препараты

Разноречивые данные получены о влиянии на риск развития рака метилдопы: одни подтверждают возможность развития опухолей (в частности, билиарной карциномы и лимфопролиферативных процессов), другие – опровергают. Несколько небольших работ не выявили взаимосвязи между лечением гидралазином и развитием рака груди, языка, толстого кишечника и прямой кишки. Терапия β-адреноблокаторами не увеличивала риска развития карциномы почки.

Таким образом, биохимические, экспериментальные и клинико-эпидемиологические данные показывают, что длительная терапия диуретиками увеличивает риск карциномы почки. Существуют статистически достоверные доказательства взаимосвязи между приемом препаратов раувольфии и развитием рака молочной железы. В настоящее время резерпин используется редко и в малых дозах, поэтому такая взаимосвязь имеет меньшее клиническое значение. Данные о влиянии β-адреноблокаторов на малигнизацию не подтверждены, и требуется дальнейшее изучение этого вопроса. В то же время разноречивые данные не позволяют сделать окончательного заключения о связи ингибиторов АПФ с риском малигнизации. Вероятно, наиболее безопасными по влиянию на риск развития онкозаболеваний являются антагонисты кальция, так как несколько исследований последних лет опровергли способность этих препаратов вызывать развитие злокачественных опухолей.

В связи с широким использованием антигипертензивных препаратов в медицинской практике появилась необходимость в оценке и профилактике их осложнений. Рак – одна из основных причин смерти в развитых странах. Данные о риске осложнений, не связанных с сердечно-сосудистой системой, при лечении антигипертензивными препаратами малочисленны и не систематизированы. Поэтому необходимо дальнейшее, более детальное изучение риска малигнизации при длительном приеме антигипертензивных препаратов разных групп.

Список литературы находится в редакции.