Место нифедипина среди антагонистов кальция в практике кардиолога: что нового 30 лет спустя?

Высокое артериальное давление (АД) является основным фактором риска смертности и заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), инсультом, сердечной недостаточностью и хронической почечной недостаточностью, что обусловливает значительные медицинские, социальные проблемы и большие экономические затраты [2, 3].

Артериальная гипертензия (АГ) часто сопровождается другими кардиоваскулярными факторами риска, в частности сахарным диабетом, повышенным уровнем холестерина в крови, курением. Совместное воздействие нескольких факторов риска значительно увеличивает возможность возникновения хронических заболеваний [2, 18, 34]. В настоящее время получены научные доказательства эффективного применения при АГ (они способствуют снижению частоты развития инсульта, инфаркта миокарда, смертности и т.д.) пяти классов антигипертензивных средств, рекомендуемых Европейским и Международным обществом борьбы с АГ. Все классы являются равнозначными, и лечение можно начинать с препаратов любого из них.

Прошло 30 лет после того, как германская фармацевтическая компания Bayer вывела на рынок антигипертензивных средств нифедипин. За это время применение этого лекарственного средства пережило как взлеты, так и падения. В последние годы в научной литературе активно обсуждаются вопросы влияния терапии нифедипином на смертность и частоту возникновения жизнеопасных осложнений при различной кардиологической патологии.

Мы предлагаем читателям обзор новых научных данных по использованию нифедипина у пациентов с АГ и ИБС.

Влияние фармакокинетики препаратов нифедипина на результаты лечения больных с артериальной гипертензией

Несмотря на выраженное, теоретически и экспериментально обоснованное благоприятное влияние антагонистов кальциевых каналов (АКК), оказалось, что данные препараты первого поколения имели ряд недостатков, в т. ч. связанных с их фармакокинетическими свойствами: кратковременный эффект, необходимость многократного приема, низкая биодоступность, изменение действия при сочетании с пищей, зависимость эффекта от возраста, функции почек, сопутствующего лечения, высокая индивидуальная вариабельность, различия фармакокинетики изомеров. Из-за этих недостатков препараты не могли обеспечивать гладкое, без дополнительных пиков снижение уровня АД в течение суток.

Одним из важнейших современных требований к антигипертензивным средствам является гладкость их действия, т. е. способность обеспечить стабильное, соответствующее суточному циркадному профилю у данного пациента, без дополнительных пиков, обусловленных колебаниями содержания препарата в крови, снижение АД на протяжении всего периода действия. Для количественной характеристики таких свойств препарата предложено соотношение уровня снижения АД на пике концентрации лекарственного вещества в крови и на исходе его действия (перед принятием следующей необходимой дозы) – так называемое соотношение пик/корыто. Согласно требованиям FDA такое соотношение должно составлять не менее 50%.

Указанные требования были учтены при создании нового поколения АКК: продлен период действия либо за счет изменения метаболизма препарата в организме (амлодипин), либо свойств таблетки, обеспечивающих стабильное постепенное всасывание в желудочно-кишечном тракте (ретардные формы всех антагонистов кальция первого поколения).

Современные препараты нифедипина, благодаря особому строению таблетки (система устойчивого высвобождения – SR, длительность действия 12 часов), контролируемого высвобождения (СR, длительность действия более 24 часов), гастроинтестинальная терапевтическая система (GITS, длительность действия более 24 часов), в зависимости от суточной дозы имеют соотношение пик/корыто от 50 до 90%. Изменение фармакокинетических свойств препаратов и обеспечение гладкого профиля снижения АД повлекло за собой не только улучшение переносимости терапии такими препаратами, но и привело к важным изменениям ее результатов: гладкий профиль сниженного АД в течение суток с минимальной вариабельностью обеспечивает уменьшение степени поражения органов-мишеней и, как следствие, снижает частоту осложнений АГ. Это обеспечивает большую эффективность препаратов с длительным гладким антигипертензивным действием по сравнению с препаратами короткого действия.

Так, проведенный в 1997 году сравнительный анализ эффективности антигипертензивной терапии АКК короткого и длительного действия показал, что по сравнению с бета-адреноблокаторами, эффективность которых в снижении сердечно-сосудистых осложнений АГ не вызывает сомнений, в случае применения АКК длительного действия риск развития сердечно-сосудистых осложнений составлял 0,76 (снижение риска на 24%), а короткого действия – 3,88 (повышение риска более чем в 3 раза) [5]. Такой анализ безоговорочно подтвердил, что терапия АКК короткого и длительного действия отличается по конечному влиянию на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений. Эти данные свидетельствуют еще и о том, что нельзя экстраполировать результаты исследований, полученные при использовании АКК короткого действия, на АКК длительного действия.

По результатам такого анализа в феврале 1997 года состоялись специальные слушания в FDA, которые подтвердили безопасность длительной антигипертензивной терапии только для антагонистов кальция длительного действия, исключая верапамил [4]. Последний обладает способностью накапливаться в организме, что обеспечивает его длительное действие.

Особенности применения нифедипина CR

На рынке Украины до недавнего времени было представлено достаточно много препаратов нифедипина SR (12-часового действия): Коринфар-ретард, Кордипин-ретард, Нифедипин-ратиофарм, Нифедипин-ФС Ретард, Никардия ретард, Адалат СЛ и значительно меньше форм нифедипина CR с 24-часовым действием – Адалат Осмо, Нифекард XL, Кордипин XL. В нынешнем году в Украине зарегистрирован нифедипин-CR – Коринфар Уно 40, который является совместной разработкой компании «Зигфрид» (Швейцария) и «АВД.фарма» (Германия).

В ряде исследований было показано, что данный препарат имеет преимущество перед нифедипином 12-часового действия. Во-первых, данная форма обеспечивает постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в крови, в т. ч. и в конце интервала дозирования (на этапе «корыто»), что позволяет достигать высокой эффективности при однократном приеме [12]. Во-вторых, создает более низкие пиковые уровни в сыворотке крови (нет резкого повышения и последующего резкого снижения концентрации), что улучшает переносимость препарата [51]. В-третьих, позволяет снизить кратность приема (назначается 1 раз в сутки), что способствует увеличению приверженности пациента к лечению.

В исследовании G. Nold и соавт. нифедипин CR 24-часового действия обеспечивал лучший контроль ночного диастолического АД по сравнению с нифедипином с постоянным высвобождением (12-часового действия) [43]. В исследовании J. Minami и соавт. при одинаковой антигипертензивной эффективности нифедипин CR оказывал меньшее влияние на вегетативную нервную систему и сердечный ритм, чем нифедипин SR у пациентов с эссенциальной АГ [41]. У больных со стабильной стенокардией прием нифедипина CR в отличие от нифедипина 12-часового действия способствовал увеличению толерантности к физической нагрузке при проведении велоэргометрии, уменьшению количества принимаемых нитратов [12].

Таким образом, учитывая основные тенденции современного лечения при АГ, можно говорить, что нифедипин с контролируемым высвобождением является перспективным препаратом и может более широко использоваться в клинической практике.

Влияние на прогноз у пациентов с артериальной гипертензией

В октябре 1996 года опубликованы результаты Шанхайского многоцентрового рандомизированного слепого плацебо контролируемого исследования STONE (Shanghai Trial Of Nifedipine in the Eldery), целью которого было определение эффективности лечения нифедипином длительного действия (12 часов) у пациентов с АГ [28]. В исследование вошло 1666 пациентов в возрасте 60-79 лет с систолическим АД >160 и <220 мм рт. ст. и диастолическим АД >96 и <125 мм рт. ст. Длительность проспективного наблюдения составила более 30 месяцев.

К концу исследования в группе нифедипина зафиксировано значительное снижение по сравнению с группой плацебо частоты развития таких конечных точек, как сердечная недостаточность, уремия, инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт, тяжелые аритмии, смерть или госпитализация по поводу ухудшения состояния (p<0,001). Отмечено значительное снижение риска развития инсульта (в 2,3 раза) и тяжелых аритмий (в 6,8 раза) со снижением частоты возникновения всех событий в 2,4 раза (p<0,001-0,003).

Результаты данного исследования, а также Syst-Eur, в котором применяли нитрендипин [14], и STOP-2, в котором назначали фелодипин и исрадипин [15], показали профилактические возможности длительной терапии дигидропиридиновыми АКК при АГ. Наиболее важным следует считать снижение частоты развития инсультов более чем в 2 раза. Причем необходимо подчеркнуть, что снижение частоты возникновения инсультов не только влияло на здоровье конкретных пациентов, но и снижало затраты системы здравоохранения на лечение таких больных, прежде всего – на стационарном этапе. Общий риск развития сердечно-сосудистых осложнений снижался на 62%, а степень достоверности эффекта не изменялась при 32 различных методах статистической обработки.

В другом многоцентровом исследовании INSIGHT (Intеrnational Nifedipine Study – Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) эффективность нифедипина-GITS сравнивали c таковой комбинированного диуретика ко-амилозида (гидрохлортиазид 25 мг + амилорид 2,5 мг) у пациентов в возрасте 55-80 лет с уровнем АД >150/95 мм рт. ст. или систолического АД >160 мм рт. ст. и одним или более сердечно-сосудистым фактором риска [13, 32]. Всего в исследование был включен 6321 пациент. Срок наблюдения в среднем составил 4 года. Если не удавалось достигнуть целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) или снижение систолического/диастолического АД составляло менее 20/10 мм рт. ст., к лечению добавляли другой препарат. Первичной конечной точкой исследования была сердечно-сосудистая или цереброваскулярная смерть, инфаркт миокарда, развитие сердечной недостаточности, нефатального инсульта.

Оказалось, что оба препарата одинаково эффективно снижали АД и частоту возникновения первичной конечной точки – 6,3% в группе нифедипина и 5,8% в группе ко-амилозида (р=0,34). В группе нифедипина незначительно чаще отмечали случаи отмены препарата, однако метаболические нарушения и серьезные побочные эффекты чаще возникали в группе ко-амилозида. Более того, в группе приема диуретика достоверно чаще фиксировали новые случаи сахарного диабета (р=0,02).

Таким образом, при АГ нифедипин показал эффективность, не уступающую таковой традиционной терапии диуретиками и значительно превосходящую плацебо. При этом он отлично переносился больными, в т. ч. и пожилого возраста.

Применение нифедипина у больных с артериальной гипертензией и заболеваниями почек

Анализ данных многоцентровых исследований, проведенных за последние годы, свидетельствует, что для предупреждения поражения почек у больных с АГ прежде всего необходимо обеспечить строгий контроль АД, а также корригировать другие факторы риска (гипергликемия, дислипидемия и пр.). Последние рекомендации ВОЗ и Международного общества АГ определяют целевой уровень АД – 130/80 мм рт. ст., а при наличии протеинурии больше 1 г в сутки – ниже 125/75 мм рт. ст. [3, 21]. АГ – основной фактор, способствующий прогрессированию почечной недостаточности. Как показано в ряде исследований, антигипертензивная терапия в значительной мере может замедлять развитие гломерулосклероза [3, 30, 49, 56]. Первоначально такой положительный эффект препаратов связывали исключительно с их гемодинамическим действием. В дальнейшем стало ясно, что важную роль в этом процессе играют и негемодинамические механизмы [26, 40].

Снижая АД, все классы антигипертензивных средств уменьшают поражение почек. Это подтверждается и данными исследования ALLHAT, которое включало 33 000 пациентов и продемонстрировало, что контроль АД с помощью хлорталидона, амлодипина и лизиноприла у пациентов с нормальной функцией почек на протяжении 4 лет замедляет прогрессирование снижения клубочковой фильтрации до 1,5-2 мл/мин/м² в год [56]. При этом в группе АКК амлодипина отмечено наилучшее сохранение функции почек (1 мл/мин/м² в год), что во многом объясняется лучшим контролем АД.

Сочетание АГ и сахарного диабета значительно увеличивает вероятность прогрессирования поражения почек и развития почечной недостаточности. Хотя патогенез этого явления еще до конца не изучен, считают, что ведущую роль при этом играет раннее развитие внутриклубочковой гипертензии [8, 22].

Наиболее широко используемые препараты для лечения при АГ имеют значительные ограничения для назначения при сахарном диабете. Так, тиазидные диуретики могут ухудшать толерантность к глюкозе и липидный спектр сыворотки крови, а бета-адреноблокаторы, обладая схожими негативными свойствами, – стать причиной гипогликемии, нарушений периферического кровообращения [8, 9]. Как следствие – большинство руководств рекомендует в таких случаях в качестве препаратов первой линии АКК и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [2, 3, 7-10, 18, 31, 33, 61].

Продолжение в следующем номере.