Острый инфаркт миокарда: тромболитическая терапия или коронарная интервенция?

Французский драматург румынского происхождения Эжен Ионеско (1912-1994) в возрасте 82 лет, находясь на больничной койке и ожидая диагноза, изрек: «Медицина – это искусство делать выводы о симптомах болезни на основании причин смерти». По-видимому, он не знал, что В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско поняли это намного раньше, впервые описав прижизненный тромбоз коронарных артерий, известный сегодня любому врачу своим грозным клиническим проявлением – инфарктом миокарда.

«Решенные и проблемные вопросы в лечении острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST» – с таким докладом выступил заведующий отделением интенсивной терапии Одесской городской клинической больницы №3, кандидат медицинских наук Борис Иванович Голобородько на научно-практической конференции «Фундаментальные вопросы профилактики и лечения атеротромбоза», которая состоялась 1 июня 2006 года в Донецке.

– Начинать разговор об остром коронарном синдроме (ОКС) и инфаркте миокарда следует с патофизиологии. Известно, что процесс развития атеросклеротической бляшки длится четыре декады. Процесс инициируется и поддерживается эндотелиальной дисфункцией; в течение первой декады в интиму сосудов мигрируют моноциты, которые становятся агрессивными пенистыми клетками; во второй – происходит формирование жировых полосок за счет отложения липидов; в третьей – отмечается промежуточное повреждение эндотелия и образование атеромы; в четвертой – в процесс вовлекаются гладкомышечные клетки и коллаген и образуется стабильная фиброзная бляшка с липидным ядром. Дестабилизация бляшки рано или поздно приводит к ее разрыву, который и становится основной причиной сердечно-сосудистых катастроф.

Острый коронарный синдром – это ряд кардиологических расстройств, связанных с тромбозом коронарных артерий. В порядке возрастания тяжести это: нестабильная стенокардия, не-Q-инфаркт миокарда, острый Q-инфакт миокарда и внезапная коронарная смерть.

Заподозрить ОКС позволяет интенсивная боль в груди, которая возникает как при нестабильной стенокардии без элевации сегмента ST, так и при ИМ. Это разные клинические проявления одного патологического процесса, требующие дифференцированных подходов к лечению.

При ОКС со стойким подъемом сегмента ST, согласно рекомендациям рабочей группы ЕКО (2000), которые не изменились и по сей день, существуют два основных направления помощи больным – тромболизис и ангиопластика либо их сочетание.

Для того чтобы понимать суть проблемы, необходимо рассмотреть цель ургентной помощи при ОИМ. Это – достижение проходимости обусловившей инфаркт коронарной артерии (ОИКА) в кратчайшие сроки. Ангиографическая оценка проходимости коронарных артерий и восстановления перфузии крови включает четыре градации. Самая полная проходимость – градация TIMI-ІІІ, когда все русло обусловившей инфаркт артерии очень быстро и полностью заполняется кровью. TIMI-ІІ отличается от TIMI-ІІІ лишь несколько меньшей скоростью заполнения артерии кровью. TIMI-0 означает полную непроходимость артерии, TIMI-І – практически то же самое.

Сегодня, когда все больше врачей получают доступ к ангиографическому методу исследования, следует развеять иллюзии относительно корреляции частоты развития ИМ со степенью стеноза коронарных артерий вследствие атеросклеротического их поражения. Анализ данных четырех исследований с участием около 200 пациентов с ИМ, показал, что наивысший риск развития окклюзии коронарной артерии и возникновения ИМ (68%) характерен для пациентов, у которых стеноз обусловившей инфаркт артерии выражен менее чем наполовину. При 50-70% стенозе риск ИМ составил 18%, при перекрытии артериального просвета больше чем на 70% – лишь 14%. Таким образом, основным патофизиологическим компонентом ИМ является тромбоз, а не стеноз артерии сам по себе.

Какой способ экстренной помощи при ОКС лучше: инвазивный или медикаментозный?

Мнения ученых в этом вопросе расходятся. Наиболее эффективным способом помощи при ИМ остается чрескожная коронарная ангиопластика с последующим стентированием. К сожалению, возможность ургентного выполнения этих манипуляций практически отсутствует в Украине.

Фармакологический подход к терапии ИМ охарактеризовал отец медицины – Гиппократ (ок. 460-370 до н. э.): «При самых сильных болезнях нужны и средства самые сильные». Возможности современной фармакотерапии при ИМ изучены достаточно хорошо, поскольку проблема эта очень актуальна. Во многих исследованиях показано, что тромболизис способен снижать риск смерти больных, перенесших острый ИМ, на 50%, антитромбоцитарные средства – на 23%, бета-адреноблокаторы – на 20%, ингибиторы АПФ, по разным данным, – на 7-27%, статины – на 22-30%.

При адекватном выборе компонентов тромболитической терапии эффективность медикаментозного лечения не уступает эффективности коронарных интервенций. В самом начале внедрения метода тромболизиса, когда в основном в клинической практике применяли стрептокиназу и лишь изредка альтеплазу, частоту открытия ОИКА регистрировали по данным метаанализа в 60% случаев, тогда как после проведения ангиопластики этот показатель находился на уровне около 90%. Но эволюция продолжалась, и появилась тенектеплаза. Это – активатор плазминогена с возможностью внутривенного болюсного введения в течение 10 с и с периодом полувыведения из организма 20 мин, в дозе 40 мг тенектеплаза обеспечивает проходимость ОИКА на 90-й минуте в 88,2% случаев, при этом в 65,8% случаев была достигнута проходимость ТІМІ-ІІІ, в 22,4% – ТІМІ-ІІ, что сравнимо с результативностью интервенционных вмешательств.

Идеальный лекарственный препарат должен обеспечивать максимальную клиническую эффективность при минимальном риске побочных явлений.

При проведении фибринолитической терапии самым грозным осложнением остаются внутричерепные кровоизлияния. Практически все фибринолитики, от стрептокиназы до тенектеплазы, в разных исследованиях показали увеличение риска геморрагий менее чем на 1%. Еще одно нежелательное явление при фибринолитической терапии – ретромбоз, который возникает вследствие обнажения тромбогенной поверхности, освобождения тромбина из тромба и прокоагулянтного эффекта плазминемии. Исследования HART, (S. Bleich et al., 1990), ECSG-6 (De Bono et al., 1992) показали, что добавление к фибринолитической терапии антикоагулянта – нефракционированного гепарина – способствовало значительному и достоверному увеличению частоты проходимости ОИКА, по сравнению с группой больных, у которых гепарин не применяли.

Следует помнить, что применение нефракционированного гепарина требует тщательного контроля состояния гемостаза, иначе можно получить кровотечение или ретромбоз. При непрерывной 48-часовой инфузии гепарина единственным методом контроля является определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показатели которого не должны выходить за рамки 50-70 с. При АЧТВ меньше или больше этих значений резко возрастает риск смерти в течение 12 ч от начала проведения гепаринотерапии.

Все низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют значительные преимущества перед нефракционированным гепарином (НФГ). Это и простота применения, и большая биодоступность, и более полное открытие ОИКА, и меньший риск реинфарктов, по данным множества исследований. В отличие от нефракционированных гепаринов, все НМГ практически в одинаковой степени способны дополнительно активировать тканевой плазминоген. Таким образом, назначая НМГ на фоне фибринолитической терапии, можно создать условия для дальнейшего лизиса остатка тромба.

Рекомендации по антикоагулянтной терапии при ОКС без элевации ST достаточно хорошо проработаны Европейским обществом кардиологов, они перекликаются с американскими согласительными документами и предписывают применение в данной ситуации низкомолекулярных гепаринов, а именно эноксапарина и дальтепарина. Другие НМГ при ОКС без элевации ST не рекомендованы.

Актуальной сегодня остается проблема выбора антикоагулянтов, которые будут применяться в комбинации с фибринолитиками или без них при ОКС с подъемом сегмента ST.

Возможности адъювантной антикоагулянтной терапии с применением НМГ на фоне тромболизиса (кальципарин, надропарин, фраксипарин, эноксапарин в сочетании с такими фибринолитиками, как стрептокиназа, тенектеплаза) при ОИМ изучены во многих исследованиях. Например, в исследовании АSSЕNT-3 эноксапарин использовали в сочетании с тенектеплазой на догоспитальном этапе, таким образом был сэкономлен в среднем 1 час времени до проведения тромболизиса. Такая комбинация достоверно снижала частоту ишемических осложнений во всех группах пациентов с ОИМ в сравнении с сочетанием тенектеплазы и НФГ, при этом частота геморрагических осложнений не увеличивалась. Профиль эффективности и безопасности в сочетании с простотой использования свидетельствуют о том, что реперфузия тенектеплазой и эноксапарином является методом выбора при проведении тромболизиса. Ошибкой исследования ASSENT-3 был неадекватный выбор дозы эноксапарина у пациентов пожилого возраста, поэтому у них увеличилась частота внутричерепных геморрагий.

В исследовании ASSENT PLUS изучали возможности применения в качестве вспомогательной терапии при тромболизисе альтеплазой низкомолекулярного гепарина дальтепарина, его сравнивали с нефракционированным гепарином. Первичная конечная точка – проходимость ОИКА TIMI-ІІІ – незначительно, но отличалась между группами дальтепарина и НФГ (69,3% против 62,5% соответственно, p=0,163). Различия в пользу дальтепарина по частоте открытия ОИКА оказались несколько более выраженными при учете проходимости TIMI ІІ-ІІІ (p = 0,016). Объединенная конечная точка TIMI 0-І или тромбоз реже наступали в группе дальтепарина, чем НФГ (27,9 против 42,0%; p=0,003).

Окончательный ответ на вопрос о эффективности эноксапарина и НФГ при тромболизисе у пациентов с острым Q-ИМ, длящимся менее 6 часов, призвано было дать двойное слепое исследование EXTRACT-TIMI 25. Всем больным сразу после госпитализации назначали аспирин и проводили терапию разными тромболитическими агентами, после чего пациентов разделяли на группы, в которых применяли эноксапарин и НФГ. Первичная оценка эффективности и безопасности, проведенная на 30-й день терапии, показала, что применение эноксапарина в течение срока госпитализации (в среднем 7 суток) действительно имеет преимущество перед стандартной стратегией 48-часовой инфузии НФГ. Оно выразилось в предотвращении 15 нефатальных реинфарктов, 7 эпизодов срочной реваскуляризации и 6 летальных исходов на каждые 1000 пациентов в течение 30 суток. Использование эноксапарина сопровождалось развитием дополнительных в сравнении с НФГ четырех случаев нефатальных больших кровотечений.

Наконец, группой авторов было проведено первое проспективное исследование, в котором дана сравнительная оценка влияния двух НМГ, дальтепарина и эноксапарина, на показатели гемостаза и фактор Виллебранда у пациентов с нестабильной стенокардией и ОИМ.

Интересно, что многоцентровых сравнительных клинических исследований в этом направлении еще не проводилось. По влиянию на фактор Виллебранда в этом прямом проспективном сравнении эноксапарин и дальтепарин достоверно не отличались, как и по способности образования тромбина и показателям системной активации плазмина. Как эноксапарин, так и дальтепарин способны без применения фибринолитических препаратов, почти в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, активировать тканевой плазминоген.

В исследовании OASIS-5 у больных с ИМ без подъема сегмента ST сравнивали эноксапарин с еще одним перспективным антикоагулянтом – ингибитором фактора Xа фондапаринуксом. Оказалось, что у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST фондапаринукс столь же эффективен в краткосрочной (до 9 суток) профилактике основных ишемических событий, как и эноксапарин. Однако использование фондапаринукса было связано со значительным снижением риска больших (примерно в 2 раза) и малых кровотечений (на две трети), что, как полагают авторы, привело к отсроченному уменьшению заболеваемости и смертности.

Исследователи пришли к выводу, что применение фондапаринукса в остром периоде ОКС предпочтительнее антикоагулянтной терапии.

Эффективность фондапаринукса у больных ИМ с подъемом сегмента ST изучали в исследовании OASIS-6, и предварительные результаты показали, что фондапаринукс, в сравнении со стандартной терапией НФГ, позволил снизить смертность и частоту реинфарктов без увеличения риска кровотечений. Результаты этих двух исследований заставляют обратить на фондапаринукс особое внимание в плане применения этого антикоагулянта в комплексной терапии ОИМ с элевацией сегмента ST.

Отдельно хотелось бы остановиться на возможностях догоспитального тромболизиса. Время от начала ОКС до начала терапии – независимый фактор риска, влияющий на исход заболевания в гораздо большей степени, чем выбор препаратов для тромболитической и антикоагулянтной терапии. Это подтверждают сухие цифры статистики. Если тромболизис проводится в течение первого часа от начала ИМ, мы имеем возможность дополнительно сохранить 65 жизней на 1000 пациентов; если терапию начинать между первым и вторым часом, число больных, получающих дополнительный шанс на жизнь, составляет 37; если же тромболизис проводится между 7 и 12 часами от начала ИМ – лишь 20 человек. В некоторых зарубежных исследованиях показано, что догоспитальный тромболизис позволяет сократить время от звонка врачу до проведения терапии до 50 минут. Для пациентов, получивших тромболизис в стационаре после госпитализации, этот временной интервал составил в среднем 2 часа для больных из сельской местности и почти полтора часа – для городских пациентов. Догоспитальный тромболизис позволяет 66% пациентов, нуждающихся в нем, провести его в первые 2 часа от начала клинических проявлений ОИМ. Для сравнения, тромболизис после госпитализации в течение того же времени проводится лишь 28% нуждающихся в нем больных.

В нашей стране, как обычно, все преграды на пути становления тромболизиса в основном административные. По нашим данным, лишь 22% больных с ОИМ госпитализируются в течение первых 6 часов от начала заболевания. Большинство пациентов (64%) поступают в стационар по прошествии суток от начала ОИМ. Среди потенциальных кандидатов на тромболитическую терапию часть пациентов имеет к ней противопоказания, в итоге тромболизис проводится в среднем у 63% пациентов, которые «успели втиснуться» в терапевтическое окно. К сожалению, организационные вопросы, касающиеся своевременности оказания помощи больным с ОИМ, выходят за рамки компетенции кардиологов и терапевтов, занимающихся лечебной работой. Специалистов можно обучить и новым методам диагностики, и новым методам лечения, но если страдает организация медицинской помощи, специалист не виноват.

Пути сокращения времени от начала ИМ до проведения тромболитической терапии или коронарной интервенции носят прежде всего организационный характер. Это – широкое медицинское просвещение населения с целью уменьшения времени до обращения за помощью; использование догоспитального тромболизиса, незамедлительное проведение тромболитической терапии сразу после госпитализации и подтверждения диагноза; использование чрескожной коронарной ангиопластики после неэффективного тромболизиса и без него в качестве первичной помощи.

Хотелось бы напомнить врачам о необходимости тщательно взвешивать потенциальные пользу и риск при проведении тромболитической терапии. Хотя риск развития инсульта при проведении ТЛТ составляет менее 1%, а риск смерти при ИМ можно снизить почти на 50%, следует помнить об абсолютных и относительных противопоказаниях.

Опыт применения тромболизиса у 510 пациентов с ОИМ на базе отделения интенсивной терапии клинической больницы №3 г. Одессы показал существенное снижение частоты тяжелых осложнений заболевания, по сравнению с группой пациентов, которым тромболизис не проводили (n=616). На фоне тромболитической терапии более чем в 2 раза реже регистрировали AV-блокады и фибрилляции желудочков; почти в 3 раза реже развивались кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность и рецидив ИМ; в 3 раза снижалась летальность. На фоне ТЛТ регистрировалось недостоверное увеличение числа малых кровотечений, а также аллергических реакций, большинство из которых были связаны с использованием стрептокиназы.

И все же, тромболизис и коронарная интервенция – конфликт или дополнение? По всей видимости, в обозримом будущем кардиологам все чаще придется пользоваться термином «фармакоинвазивная терапия», подразумевающим удачное сочетание интервенционного и терапевтического подходов к лечению ОКС. В первую очередь это означает необходимость широкого внедрения догоспитального тромболизиса. Алгоритм неотложной помощи при ОИМ должен выглядеть так: в кратчайшее время после госпитализации проводится коронароангиография, по результатам которой либо выполняется чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (при недостаточной степени открытия ОИКА после тромболизиса), либо продолжается терапевтическое ведение пациента.