Бета-адреноблокаторы: золото не тускнеет

Большинство симпозиумов, прошедших в рамках Российского национального конгресса «Человек и лекарство», состоявшегося с 3 по 7 апреля в г. Москве, были познавательными и запоминающимися, особенно те, которые вызывали дискуссии. На одном из таких симпозиумов нам довелось присутствовать. Одно только неординарное название привлекало внимание: «Бета-адреноблокаторы и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: конец эпохи или начало бессмертия?».

Забегая наперед, скажу, что его участники пришли к единому мнению: данный класс препаратов – это не только не конец эпохи или начало бессмертия, а продолжение бессмертия, которое не имеет веских причин для кардинального пересмотра взглядов ученых. Другое дело – сделать правильный выбор между «старыми» представителями класса – пропранололом, атенололом, короткими формами метопролола и бета-адреноблокаторами нового поколения, разработанными и внедренными на современном этапе. Именно этот вопрос и стал предметом дискуссии.

Открывая заседание, председатель круглого стола, доктор медицинских наук, профессор Юрий Михайлович Лопатин отметил, что в кардиологии, как ни в одной другой отрасли медицины, все происходит достаточно динамично. Каждые 3-4 года после завершения очередного исследования специалисты начинают широко обсуждать его результаты, обмениваться мнениями и отстаивать свою точку зрения. Еще несколько лет назад в этом же зале активно обсуждались результаты исследования ALLHAT, затем на свет появились метаанализы с заключением о целесообразности снижения артериального давления (АД), и вот уже дискутируются новые целевые уровни АД. Чуть позже выяснилось, что не все режимы терапии одинаковы в этом плане, следовательно, появляется новая тема для обсуждения – и этот процесс движется по спирали.

Тема для дискуссии о бета-адреноблокаторах в лечении сердечно-сосудистых заболеваний не возникла спонтанно. Она имела свою достаточно долгую и неординарную предысторию, о которой подробно рассказал доктор медицинских наук, профессор Владимир Юрьевич Мареев в докладе «Лечение сердечно-сосудистых заболеваний бета-адреноблокаторами». При этом он отметил, что в последние годы все вопросы, связанные с применением того или иного класса препаратов, возникают в области терапии артериальной гипертензии (АГ), тогда как с лечением инфаркта миокарда (ИМ), ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности (СН) все понятно – здесь эпоха бета-адреноблокаторов успешно продолжается и поныне.

– Прошло всего 36 лет с тех пор, как в Соединенных Штатах Америки было проведено сравнительное исследование группы больных с АГ, которую не лечили, с группой пациентов, которым снижали АД. По нынешним меркам, эффективность контроля АД тогда была относительной, однако цель данного исследования была иная: ответить на вопрос – нужно ли снижать АД больным с АГ, или в этом нет необходимости? Когда выяснилось, что нужно, возник следующий вопрос: какими препаратами осуществлять лечение?

Десятки лет эта тема поднималась многими учеными, проведен не один метаанализ. В 1990 г. достаточно серьезный метаанализ 14 небольших исследований, в которых в основном сравнивали эффект антигипертензивной терапии с применением диуретиков и бета-адреноблокаторов, провел Ролли Поулинз с коллегами. Его данные показали, что даже небольшое снижение АД при использовании того или иного класса препаратов существенно снижает риск развития ишемического инсульта (ИИ). Таким образом, этот метаанализ продемонстрировал ряд принципиальных моментов:

• при лечении АГ риск развития ИИ снижается больше, чем инфаркта миокарда;
• в ходе лечения АГ уменьшается риск развития ИМ и ишемического инсульта;
• при терапии бета-адреноблокаторами, диуретиками или их комбинацией лечение будет успешным в любом случае. 

На последний пункт следует обратить особое внимание. Данный метаанализ действительно не дает четкой оценки применению бета-адреноблокаторов или диуретиков, он показывает одинаковую эффективность обоих классов. Поскольку в то время других антигипертензивных препаратов не применяли, данные метаанализа стали руководством к действию: бета-адреноблокаторы и диуретики являются главным средством для лечения АГ.

Позже были проведены четыре исследования, в ходе которых эксперты при сравнении диуретиков и бета-адреноблокаторов пришли к выводу, что достоверной разницы по снижению риска ИИ и коронарной болезни сердца между ними нет. Однако во всех этих исследованиях диуретики выглядели несколько лучше. Остальные же классы антигипертензивных средств должны доказать свои возможности не столько в плане снижения АД, сколько в отношении уменьшения риска развития ИИ и ИМ.

В начале 1990-х гг. было проведено известное исследование TOMS, результаты которого не позволяли усомниться в положительном эффекте бета-адреноблокаторов. Далее пришло время знаменитого исследования SHEP (1991), в корне изменившего представления о лечении АГ. В нем впервые было доказано, что у больных пожилого возраста с изолированной систолической гипертонией не снижать систолическое АД – настоящее преступление. При лечении диуретиком хлорталидон или его комбинацией с бета-адреноблокатором снижение частоты ИИ, ИМ и других сердечно-сосудистых осложнений было высоко достоверным. Более того, в этом исследовании был проанализирован эффект терапии диуретиками и бета-адреноблокаторами у больных с сахарным диабетом (СД). Этот вывод был очень важен, поскольку в 1988 г. в США считалось, что назначение бета-адреноблокаторов больным с СД может быть потенциально опасным в связи с тем, что атенолол ухудшает чувствительность ткани к инсулину и контроль гликемии. Так вот, в исследовании SHEP показано, что активное лечение бета-адреноблокаторами в обеих группах – у больных с СД и без него – имело положительный эффект. Все сомнения были развеяны.

Таким образом, на протяжении долгого времени вышеназванные классы антигипертензивных средств считались главными и лучшими в лечении АГ. Первое серьезное возмущение по поводу применения бета-адреноблокаторов произошло в 1998 г. и было связано с именем очень активного и во многом противоречивого американского кардиолога Франка Мессерли. Он провел метаанализ, включивший 8 исследований с использованием диуретиков и 2 – с бета-адреноблокаторами. На тот момент оперировать результатами исследований, в которых бы сравнивались бета-адреноблокаторы с другими антигипертензивными препаратами, было сложно, поскольку таких исследований было проведено крайне мало. Главным из них следует считать исследование EMERSI.

В своем метаанализе Ф. Мессерли показал, что если больных старше 65 лет разделить на группы сравнения и лечить одну из них диуретиками, а другую бета-адреноблокаторами, преимущество диуретиков как по уменьшению риска ИИ, так и в отношении снижения коронарных событий, общей и сердечно-сосудистой смерти будет явно выраженным. Таким образом, в 1998 г. бета-адреноблокаторы впервые получили серьезное ограничение, а диуретики стали препаратами первой линии в лечении АГ, особенно у лиц пожилого возраста.

Два года назад журнал Lancet опубликовал статью B. Carlsberg и соавт. под названием «Атенолол при АГ – благоразумен ли выбор?». Ученые привели результаты метаанализа исследований, в котором утверждали, что влияние атенолола на снижение риска развития мозгового инсульта недостоверно! Оказалось, что считающийся долгие годы золотым стандартом антигипертензивной терапии атенолол даже по сравнению с плацебо не снижает достоверно риск ИИ, а общая кардиоваскулярная смертность и риск смерти от ИМ при использовании этого препарата остаются неизменными. Исследование SHEP, в ходе которого использовали комбинированную терапию диуретиком и бета-адреноблокаторами, в этот метаанализ не включили. Однако и это не утешило ученых. Это сейчас, в 2006 г., никто не сомневается, что атенолол – не лучший выбор среди бета-адреноблокаторов, но еще два года назад это стало серьезной темой для обсуждения. В этом же метаанализе при сравнении разных вариантов лечения был сделан вывод: общая смертность в группе атенолола выше по сравнению с другим активным лечением.

Активность дискуссий, в эпицентре которых остаются бета-адреноблокаторы, возрастает. В 2003 г. F.H. Messerli опубликовал статью «Бета-адреноблокаторы при АГ – голый король?», в которой пишет: «Мы проанализировали все возможные исследования и не нашли подтверждения тому, что бета-адреноблокаторы, кроме уменьшения АД, снижают риск сердечных атак или ИИ. Несмотря на неэффективность бета-адреноблокаторов, количество побочных эффектов у них достаточно велико. В MRS Study на каждую предотвращенную сердечную атаку или инсульт трое больных были исключены из терапии атенололом из-за импотенции, другие – из-за усталости. Таким образом, отношение риск/польза бета-адреноблокаторов сопряжено с отсутствием эффективности и серьезными побочными эффектами».

Конечно, в данной статье налицо явное передергивание фактов: нельзя делать вывод об эффекте класса препаратов по итогам одного исследования и применяемого в нем атенолола – далеко не лучшего представителя группы бета-адреноблокаторов. Хотя в целом с выводом автора статьи можно согласиться: бета-адреноблокаторы стали первыми в лечении АГ не по итогам крупных исследований, а по результатам метаанализов, которым свойственны ошибки, тем более в начале 1990-х гг.

Возникает вопрос: можно ли перенести результаты по эффективности атенолола на всю группу бета-адреноблокаторов?

В 2005 г. в журнале Lancet вышла статья шведских кардиологов «Должны ли бета-адреноблокаторы оставаться средством первого выбора в лечении АГ?». Именно этот вопрос и является темой нашего сегодняшнего обсуждения.

Говоря в этой статье об эффективности бета-адреноблокаторов, ее авторы опираются на «старых» игроков этого класса – пропранолол, метопролол короткого действия и т. д. Если вы меня спросите, нужно ли этими препаратами лечить сегодня, я отвечу – конечно, нет.

Лечение должно осуществляться современными бета-адреноблокаторами пролонгированного действия, и для этого вывода никаких метаанализов проводить не надо. Так, Конкор, не отличающийся от ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) по влиянию на чувствительность ткани к инсулину, прекрасно зарекомендовавший себя в различных ситуациях, например при лечении СН, имеет длительное действие и является липогидрофильным и высокоселективным препаратом.

Кстати, при назначении Конкора больным с СН и сопутствующим СД его эффект был лучшим, чем в группе без СД. Так вот, если взять за основу препарат такого уровня и в длительном исследовании сравнить его с любым режимом терапии, сложно предположить, за каким видом терапии останется преимущество.

Готовясь к своему выступлению, я попросил высказать свое мнение отечественных специалистов, занимающихся вопросом лечения АГ. Возможно, моя позиция отличается от большинства, и бета-адреноблокаторы, даже самые современные, все же не настолько хороши? Хочу процитировать несколько строк из книги профессора Ж.Д. Кобалавы «Клинические секреты АГ. Ответы на ваши вопросы» (2004). В ней на вопрос «являются ли бета-адреноблокаторы препаратами первого выбора при лечении больных с АГ?» автор отвечает: «Безусловно, да. Наряду с тиазидными диуретиками эти препараты имеют право считаться классическими препаратами первой линии для лечения неосложненной АГ. В качестве монотерапии и комбинации с тиазидными диуретиками бета-адреноблокаторы доказали свою эффективность для контроля АД и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. Абсолютными показаниями к назначению бета-адреноблокаторов является наличие ИБС со стабильной и нестабильной стенокардией, ранее перенесенным острым ИМ».

Безусловно, сегодня нет смысла говорить о монотерапии, поскольку во всех рекомендациях по лечению АГ указывается на необходимость применения комбинации 2-3 антигипертензивных средств. И пафос дискуссии, что лучше: бета-адреноблокатор или антагонист кальциевых каналов, пропадает, когда мы говорим о приоритете комбинированной терапии. Какой она может быть? Например, недавно разработан препарат LODOZ, содержащий Конкор и гидрохлортиазид в малых дозах. Его стартовая доза составляет 2,5 мг, а преимущество заключается в высокой эффективности, сравнимой по снижению АД с другими классами лекарственных средств. FDA этот препарат утвердила как средство первой линии с профилем безопасности, сравнимым с плацебо. Следующие ожидаемые дозы препарата – 5 и 10 мг, то есть жизнь бета-адреноблокаторов продолжается не только в моно-, но и комбинированной терапии. Очевидно, что без внедрения подобных лекарств лечить АГ, в частности АГ в сочетании с ИБС, сегодня практически невозможно.

И самое главное – бета-адреноблокаторы на сегодня являются единственным классом препаратов в кардиологии, за разработку которого вручена Нобелевская премия. При ее вручении Джеймсу Блейку в 1988 г. было сказано, что это открытие – один из самых больших прорывов в фармации лечения болезней сердца со времен открытия дигиталиса 200 лет назад.

Выступая в роли оппонента, доктор медицинских наук, профессор Жанна Давыдовна Кобалава, автор книги, которую цитировал предыдущий докладчик, высказала свою точку зрения, касающуюся не только сути поднятого вопроса, но и дискуссии в целом. По ее мнению, главный вопрос заключается не в позиции бета-адреноблокаторов в лечении АГ (она давно определена), а в том, справедливо ли все, что говорится об атенололе, и можно ли что-либо из озвученного экстраполировать на современные бета-адреноблокаторы, или их эффект безупречен?

– Кардиологическое сообщество не должно отказываться от того, что долгое время ему служило верой и правдой. Это подтверждает известное исследование UKPDS, в котором атенолол не просто показал, что он не слабое звено в цепи бета-адреноблокаторов, а концептуально изменил представление о том, что при наличии у больного СД использование бета-адреноблокаторов не является противопоказанием.

Каково место бета-адреноблокаторов сегодня? В предупреждении развития СН, ИМ, внезапной смерти, стенокардии этот класс антигипертензивных средств уникален, поскольку бета-адреноблокаторы обладают наиболее выраженными органопротективными свойствами. Это единственный безопасный класс антиаритмических препаратов у больных, перенесших ИМ. Кроме того, селективные бета-адреноблокаторы недавно получили новое показание – безопасность и эффективность их применения подтверждена у пациентов с СН и сопутствующим СД.

Я считаю, что если мы стоим на позиции здравого смысла, то можем утверждать: все бета-адреноблокаторы являются эффективными в снижении АД, поэтому каждый из них имеет право на применение в клинической практике, в том числе и атенолол.

* * *

После выступления Ж.Д. Кобалавы профессор Ю.М. Лопатин на правах председателя симпозиума задавал вопросы, на которые отвечали оба докладчика.

– Вы считаете, что приоритет проведения антигипертензивной терапии заключается в снижении АД, или немаловажную роль также играет реальное снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как это определено в Национальных рекомендациях по лечению АГ?

Ж.Д. Кобалава. Артериальная гипертензия – это не финальная часть сердечно-сосудистого континуума. Чаще всего это состояние длиною в жизнь. Проводя терапию больным с АГ, мы, прежде всего, должны учитывать возрастной фактор. Если это люди молодого возраста, то, кроме снижения АД, важна роль дополнительных свойств препаратов. Если это больные старше 50 лет, которые имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых событий, а это большинство пациентов, то по сравнению со снижением АД все остальное играет непропорционально малую роль.

В.Ю. Мареев. Цель, которую мы должны преследовать в любом случае, единственная: чтобы человек не умер. Если это удастся сделать, не снизив АД, – пробуйте. Однако практика показывает, что так не бывает. Главное, чтобы независимо от уровня АД лечение проводилось с использованием эффективных антигипертензивных средств, к которым, с моей точки зрения, не могут быть отнесены ни атенолол, ни пропранолол, ни другие препараты старого поколения.

Ж.Д. Кобалава. Безусловно, если нам предложат «Мерседес» или «Жигули», мы выберем первое. Но в лечении мы должны опираться на наши реалии и на то, как себя чувствует больной при той или иной предложенной терапии. Если пациент себя хорошо чувствует на атенололе, то его и надо продолжать принимать.

– То есть, на ваш взгляд, еще не настало то время, когда можно просто отдать предпочтение современному антигипертензивному препарату?

Ж.Д. Кобалава. Не так давно ко мне на прием пришел пациент, который уже долгое время принимает атенолол и неплохо себя чувствует на этом препарате. Применять его дальше или поменять терапию? Больного было решено оставить на атенололе. Всегда надо помнить, что у нас есть больные с разными экономическими возможностями. И каждому из них мы можем подобрать хорошо переносимый и эффективный антигипертензивный препарат в зависимости от конкретной ситуации.

В.Ю. Мареев. Позволю небольшую ремарку. Если бы этот пациент пришел ко мне, я бы ему сказал: «Если вы хорошо себя чувствуете на атенололе, пожалуйста, продолжайте его принимать. Но при этом помните, что сахар в крови надо проверять каждые три месяца». Исследование ARIC (2005) четко продемонстрировало, насколько возрастает риск развития СД у пациентов старшего возраста в группе атенолола. Мое мнение однозначно: если мы располагаем такими современными препаратами класса бета-адреноблокаторов, как Конкор, о «старых героях» нужно забыть. Свои позиции они уже утратили.