Проблема выбора ингибитора АПФ

Ингибиторы АПФ – одна из основных групп препаратов, применяющихся в кардиологии. Они занимают ведущие позиции в антигипертензивной терапии и при лечении сердечной недостаточности. Препараты этой группы являются базисными также при некоторых осложнениях сахарного диабета 1 и 2 типа, хронических паренхиматозных заболеваний почек, ИБС, их применяют после перенесенного инфаркта миокарда и цереброваскулярных катастроф. Таким образом, ингибиторы АПФ представляют собой важнейший класс препаратов для многих пациентов с серьезными патологиями.

Ингибиторы АПФ достаточно широко используются в клинической практике (в Украине – 8 оригинальных препаратов, в мире – 15). Такое разнообразие имеет не только положительные стороны, но и отрицательные. Далеко не всегда врач располагает корректными данными по поводу доказательной базы тех или иных особенностей препарата. На врача обрушивается большой объем информации, результаты десятков различных клинических исследований, в которых порой сложно разобраться и которые коммерческие фирмы трактуют в пользу своей продукции. Это создает определеные сложности при выборе препарата.

Существуют ли теоретические и доказательные предпосылки для выбора конкретного препарата на основании тех или иных преимуществ? Этот вопрос обсуждался в ходе круглого стола под председательством доктора медицинских наук, профессора А.И. Дядыка организованного на VI научно-практической конференции по кардиологии «Актуальные проблемы заболеваний сердечно-сосудистой системы», которая состоялась в Донецке в июне 2005 года. Представляем вниманию читателей ключевые доклады, прозвучавшие на круглом столе.

Руководитель отдела симптоматических артериальных гипертензий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Сиренко в своем сообщении рассмотрел, каким образом физико-химические свойства препаратов, особенности их фармакокинетики могут давать те или иные преимущества для эффективности и безопасности ингибитора АПФ.

– Сегодня мы не можем с уверенностью говорить о том, существуют ли классовая эффективность и классовая безопасность тех или иных препаратов, в том числе и ингибиторов АПФ, поскольку цель создания новых препаратов – обеспечение либо большей эффективности, либо большей безопасности лечения. Чтобы разобраться в этом вопросе, следует подробно остановиться на конкретных механизмах действия и особенностях отдельных физико-химических свойств препаратов. Как известно, ингибиторы АПФ участвуют в метаболизме ферментов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также ферментов брадикининовой и калликреин-кининовой систем. Следует напомнить, что с брадикининовой системой жестко связан метаболизм оксида азота, который влияет на функционирование кровеносных сосудов. Ингибиторы АПФ оказывают действие и на синтез производных арахидоновой кислоты, что также имеет ряд последствий для сердечно-сосудистой системы.

Механизм действия всех препаратов этой группы абсолютно одинаков. Несмотря на идентичный механизм действия, по химической структуре препараты могут отличаться: содержать фосфорную, карбоксильную или сульфгидрильную группу. Насколько это важно для клинической практики? В настоящий момент никаких доказательств того, что химическая структура тех или иных ингибиторов АПФ имеет преимущества для реализации основных фармакологических эффектов, не выявлено.

По особенностям фармакокинетики ингибиторы АПФ разделены на три класса.

1. Каптоприлподобные препараты (всасываясь в кишечнике, они проходят через печень, где частично метаболизируются, при этом и само действующее вещество, и его метаболиты активны, выводятся почками в неизменном виде).
2. Пролекарства (к этой группе относятся большинство ингибиторов АПФ, которые в исходном виде неактивны, но в печени трансформируются в активное вещество, которое воздействует на ткани и органы, выводятся также почками); в этом классе выделяют препараты подкласса 2а, которые выводятся частично с желчью через ЖКТ.
3. Водорастворимые препараты (хуже всасываются в кишечнике, чем предыдущие, но являются активным веществом, которое непосредственно осуществляет свои эффекты и впоследствии выводятся почками в неизменном виде).

Что дает эта классификация для практической медицины? Существуют теоретические предпосылки, что, например, лизиноприл и каптоприл начинают действовать быстрее, так как они не подвергаются метаболизму, необходимому для синтеза достаточного количества активного вещества. Преимущественно почечный путь выведения препарата может играть роль при заболеваниях почек, когда препарат будет воздействовать на почечные ткани непосредственно вследствие создания высоких концентраций в органе выведения. На самом деле, практически никаких различий в действии препаратов разных классов не обнаружено, поэтому данная классификация также бессмысленна для клинициста. На практике учитывается обычно лишь путь выведения – через почки или ЖКТ. При нарушении выделительной функции, что наблюдается при заболеваниях почек, сердечной недостаточности, у лиц пожилого возраста, применение препаратов с преимущественно почечным путем выведения может вызвать кумулятивный эффект, который легко предотвратить, назначив ингибиторы АПФ с двойным путем выведения.

Существует гипотеза о том, что такие препараты более безопасны, чем остальные. И вновь мы вынуждены констатировать, что крупных клинических исследований, которые могли бы подтвердить эту гипотезу, не существует.

Тканевые эффекты препаратов – понятие очень сложное, связанное с липофильностью действующего вещества, его захватом тканевыми структурами, рецепторами, его проникновением в эти структуры, собственно тканевым аффинитетом препарата и другими особенностями. Важно учитывать соотношение связанного и свободного действующего вещества в тканях. Ряд препаратов имеет «двугорбую» кривую концентрацию в крови. Это обусловлено тем, что часть препарата связывается с белками крови тканей, а впоследствии постепенно высвобождается. Какова же роль этих характеристик в практической медицине? Рассмотрим одну из них – липофильность. В последнее время этому свойству фармакологических препаратов придается большое значение. Существует теоретическая предпосылка, что липофильность предопределяет способность проникновения препарата в ткани. Для ингибиторов АПФ играет роль также способность проникновения их в атеросклеротические бляшки, так как препараты этой группы могут вмешиваться в процесс атерогенеза. Тем не менее даже на уровне экспериментальных данных липофильность препаратов и их тканевая аффинность не всегда соответствуют друг другу. Клинически степень снижения артериального давления разными препаратами также не коррелирует с их липофильностью. Существует ли другой критерий, по которому можно оценить клиническую эффективность ингибиторов АПФ, кроме степени снижения АД, – этот вопрос остается открытым.

Степень безопасности препарата можно оценить по побочным эффектам. Для ингибиторов АПФ наиболее частый побочный эффект – возникновение кашля в силу влияния на брадикининовую систему.

В прошлом году эксперты Европейского общества кардиологов проанализировали частоту побочных эффектов ингибиторов АПФ и сделали вывод о том, что сухой кашель проявляется у 5-7% пациентов, принимающих препараты этой группы, частота возникновения кашля при использовании различных ингибиторов АПФ не отличается.

Это мнение экспертов отличается от информации, которую зачастую предоставляют фармацевтические компании, которые всегда находят аргументы в пользу большей эффективности или безопасности своей продукции.

Очень много спекуляций сегодня наблюдается о якобы преимуществах новых препаратов по сравнению со старыми. Так, не все ингибиторы АПФ лицензированы для лечения сердечной недостаточности, хотя сегодня мы не располагаем данными о том, что какие-либо препараты могут быть более показаны для лечения СН. Наиболее часто в клинической практике с этой целью используется эналаприл, так как для него существует большое количество доказательств эффективности. Новые препараты пока не продемонстрировали никаких дополнительных преимуществ. Очень много некорректных данных распространяется о применении ингибиторов АПФ у пациентов с ишемической болезнью сердца, эффективность их в отношении ИБС доказана, но лицензированы для лечения инфаркта миокарда, дисфункции левого желудочка, ХСН, стабильной и нестабильной стенокардии лишь несколько препаратов. ИБС оказалась патологией, по отношению к которой проявились некоторые различия отдельных препаратов группы ингибиторов АПФ, имеющие корреляцию с их физико-химическими особенностями. Два препарата (рамиприл и периндоприл) достоверно предупреждали развитие различных осложнений у этой категории пациентов.

Весьма спорным вопросом остается подбор дозировки ингибиторов АПФ, то есть титрование. С одной стороны, титрование создает определенные неудобства: на этапе подбора дозы пациент вынужден постоянно контролировать АД, увеличивать или уменьшать дозу, согласовывать ее с врачом. Но, например, у пациента с острым инфарктом миокарда особенно важно не допустить гипотензии, и в данном случае титрование незаменимо. Поэтому информацию о способе дозирования препарата не следует оценивать с точки зрения положительных или отрицательных эффектов, это – очень относительный фактор.

К сожалению, очень мало исследований посвящено эффективности генериков по сравнению с брендовыми препаратами. Но те, результатами которых мы располагаем, показывают, насколько отличается эффективность разных генериков. Поэтому врач при выборе препарата должен прежде всего ориентироваться на брендовые препараты или на генерики с доказанной биоэквивалентностью.

Таким образом, несмотря на то что механизм действия всех ингибиторов АПФ идентичен, существуют важные особенности действия разных препаратов, связанные с их тканевой аффинностью и фармакокинетикой. Это может быть основой существенных отличий препаратов данной группы, хотя достоверных доказательств этого на сегодняшний день практически не выявлено. Все существующие в настоящее время ингибиторы АПФ можно рассматривать как одинаково эффективные для снижения артериального давления, а выбор того или иного препарата в конкретных клинических ситуациях должен базироваться на результатах крупных рандомизированных исследований. Назначая пациенту ингибитор АПФ, необходимо учитывать, лицензирован ли препарат для лечения конкретной патологии, доказана ли его эффективность по конечным жестким точкам и насколько оптимальна доза препарата.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии факультета последипломного образования Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького Андрей Эдуардович Багрий внес важные дополнения к вопросу о классовой и индивидуальной эффективности и безопасности препаратов группы ингибиторов АПФ.

– Выбор препарата часто аргументируют с точки зрения его безопасности, которая во многом обусловлена особенностями метаболизма и выведения препарата. Рекомендации Европейского общества кардиологов (2004) выделяют ряд ингибиторов АПФ, которые имеют значимую элиминацию с помощью печени, а не только почек, – спираприл, фозиноприл и трандалоприл. При этом фозиноприл, по данным производителя, отличается сбалансированной элиминацией, то есть при снижении функции печени выведение препарата осуществляется преимущественно почками.

Следует отметить, что порой даже результаты исследований одного и того же препарата характеризуются достаточно относительными цифрами. Это касается как липофильности, так и путей выведения. Например, при приеме внутрь моэксиприла у здоровых людей с мочой выводится 8%, с калом – 53%, а при внутривенном введении 66% выводится с мочой и лишь 20% – с калом. Если снижен клиренс креатинина, то период полувыведения увеличивается в 3-4 раза, поэтому при нарушенной функции почек требуется коррекция дозы препарата. По спираприлу есть разночтения даже по этим ключевым моментам: в связи с отсутствием кумуляции при патологии функции почек европейские эксперты считают, что не требуется стартового снижения дозировок, в то время как по данным производителя необходимо уменьшать дозу в 2 раза. Европейские эксперты полагают, что только два ингибитора АПФ – спираприл и фозиноприл – не требуют снижения дозировки при почечной недостаточности и более безопасны при хронических заболеваниях почек. Американские эксперты считают, что препараты, имеющие почечный путь выведения, могут иметь ограничения даже при сохранной и умеренно сниженной функции почек, если у пациента имеются почечные заболевания, то есть риск кумуляции, а препараты с комбинированным путем выведения (спираприл и фозиноприл) требуют в таких ситуациях снижения дозы. Сбалансированный путь выведения фозиноприла может служить дополнительным преимуществом у лиц с хроническими заболеваниями почек, но данных, достоверно подтверждающих это свойство препарата, не существует. Кроме того, соблюдение надлежащих особенностей по применению препарата и рекомендуемых дозировок делает практически все ингибиторы АПФ достаточно безопасными при заболеваниях почек, в том числе при почечной недостаточности.

Сложным остается вопрос, зависит ли степень выраженности ренопротекторного эффекта ингибиторов АПФ от особенностей их выведения. Ряд ученых считают, что препараты, которые выводятся преимущественно почками, являются более выраженными ренопротекторами, хотя существует и противоположная точка зрения. Сравнительных исследований по изучению этой проблемы нами не найдено, поэтому каких-либо достоверных данных предоставить нет возможности. Следует учитывать, что для ренопротекции используют максимально переносимые дозы препаратов, которые корректируют в зависимости от наличия и степени тяжести уремии (при тяжелой уремии ингибиторы АПФ противопоказаны, при умеренной и легкой почечной недостаточности подбирается соответствующая доза).

Ингибиторы АПФ – достаточно безопасный класс препаратов, они имеют хорошую переносимость, их побочные эффекты главным образом классовые, обусловлены особенностями механизма действия (уменьшение выведения калия, сухой кашель). Применение ингибиторов АПФ при беременности чревато серьезными осложнениями для плода, хотя если препарат удается отменить до начала второго триместра, то беременность можно продолжать.

Все ли ингибиторы АПФ одинаково опасны при беременности? Для человека таких данных нет, у животных выраженность тератогенного эффекта идентична при использовании разных препаратов. Одним из существенных побочных эффектов является также гипотензия первой дозы. Это имеет значение для больных с сердечной недостаточностью, с выраженным нарушением систолической функции левого желудочка, поэтому для таких пациентов корректно медленное титрование, начиная с малых доз. Различия для конкретных ингибиторов АПФ в этом отношении существуют, так как для ряда препаратов (периндоприла, фозиноприла и других) несколько реже указывается на возможность развития гипотензии первой дозы, но доказательных данных нет. Точно так же обстоит ситуация с сухим кашлем. Американские эксперты считают, что некоторые препараты (периндоприл, спираприл, фозиноприл) реже вызывают кашель, хотя достоверных подтверждений тому не выявлено. Тем не менее в случае развития сухого кашля на фоне приема ингибитора АПФ положительного результата можно достичь заменой препарата этой же группы.

Относительно эффективности ингибиторов АПФ коммерческие фирмы предоставляют противоречивые данные о классовых эффектах. Компании, которые производят оригинальные препараты, хорошо зарекомендовавшие себя, не находят классовых эффектов при проведении клинических исследований, так как хотят показать свой препарат уникальным, незаменимым. Компании, продукцией которых являются новые оригинальные препараты, еще не применявшиеся в клинической практике, чаще говорят о классовых эффектах, так как для них важнее утвердить свой препарат на рынке как не уступающий основным лидерам своего класса. Свой подход и у генерических компаний, поэтому проблема остается достаточно сложной.

У многих препаратов (β-блокаторов, ингибиторов кальциевых каналов, диуретиков, статинов и других) эффект класса действительно отсутствует. В отношении эффективности разных ингибиторов АПФ при различных патологиях существуют некоторые доказательные данные, но они не полностью отображают реальную картину и не могут служить базисом для утверждения той или иной точки зрения. В крупных исследованиях хорошо показали себя лизиноприл (при сердечной недостаточности, инфаркте, сахарном диабете), периндоприл (при сахарном диабете, ИБС с высоким риском, сердечной недостаточности, после цереброваскулярных катастроф) и некоторые другие.

В настоящее время большинство специалистов считают, что в отношении таких показаний, как артериальная гипертензия и сердечная недостаточность, благоприятные эффекты ингибиторов АПФ являются эффектами класса. Что касается таких новых показаний, как ИБС (хронические формы), постинсультные состояния, то преимущества тех или иных препаратов могут быть выявлены в соответствующих исследованиях (как уже выявлены преимущества для рамиприла и периндоприла при ИБС с высоким риском). Вероятно, можно говорить и об эффекте класса по влиянию на прогноз при некоторых состояниях (сердечная недостаточность), но эквивалентность безопасности препаратов пока не подтверждена, поэтому и формулировки остаются неопределенными – в конкретных клинических ситуациях рекомендуется назначать те ингибиторы АПФ, которые уже доказали свою эффективность и безопасность.