Ловастатин как средство вторичной профилактики при умеренной и тяжелой эссенциальной артериальной гипертензии

Под вторичной профилактикой при эссенциальной артериальной гипертензии (гипертонической болезни по отечественной терминологии) следует понимать комплекс лечебных мероприятий, направленных на предотвращение развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, повышение качества и продолжительности жизни конкретного пациента.

Известно, что повышенное артериальное давление и гипертрофия левого желудочка сердца, как и гиперхолестеринемия (ГХ), являются факторами риска (ФР) тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смерти. Причем при наличии у пациента одновременно нескольких факторов риска эффект последних не просто суммируется, а взаимно усиливается [2, 3, 4, 8]. Поскольку выраженность каждого из указанных факторов прямо пропорциональна степени риска, следует ожидать, что при наличии одновременно трех ФР рост выраженности любого из них увеличивает риск в геометрической прогрессии. С другой стороны, снижение выраженности любого из ФР вызовет снижение общего риска также в геометрической прогрессии. Поэтому проведение вторичной профилактики наиболее эффективно в группе высокого риска. Лица с умеренной и тяжелой эссенциальной артериальной гипертензией (АГ), гипертрофией левого желудочка сердца и гиперхолестеринемией, безусловно, относятся к такой группе [3, 8].

В настоящее время в экономически развитых странах статины являются основной группой препаратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. Их безопасность и эффективность доказаны в многочисленных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях [3, 5, 6, 7, 9].

В то же время сегодня в Украине статины применяются в единичных случаях, как правило, у пациентов с ИБС после перенесенного инфаркта миокарда. Более широкое применение препаратов этой группы сдерживается как их высокой стоимостью, так и недостаточной информированностью врачей относительно целесообразности проведения такого лечения. Между тем, по уровню сердечно-сосудистой смертности и количеству осложнений, прямо или косвенно связанных с гиперхолестеринемией и артериальной гипертензией, наша страна за последние годы вышла на одно из первых мест в Европе [4]. Все это свидетельствует о необходимости скорейшего изучения и массового внедрения в практику здравоохранения доступных отечественных препаратов, реально способных снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

Цель исследования

Изучение в условиях городской поликлиники влияния 6-недельной терапии отечественным препаратом Ловастатин-КМП производства АО «Киевмедпрепарат» на ряд основных клинических, лабораторных и инструментальных показателей состояния сердечно-сосудистой системы у больных с умеренной и тяжелой эссенциальной артериальной гипертензией II стадии с целью уточнения роли ловастатина в проведении вторичной медикаментозной профилактики у данной категории больных.

Дизайн исследования

Открытое исследование типа «случай-контроль».

Материал и методы исследования

Экспериментальная (основная) группа пациентов составила 52 больных с умеренной (АД диастолическое 100-109 мм рт. ст. и/или АД систолическое 160-179 мм рт. ст.) или тяжелой (АД диастолическое і110 мм рт. ст. и/или АД систолическое і180 мм рт. ст.) эссенциальной артериальной гипертензией II стадии (классификация ВОЗ 1999 года) без клинических, электрокардиографических и эхокардиографических признаков перенесенного инфаркта миокарда и/или стенокардии, с исходным повышением уровня общего холестерина крови >5,2 ммоль/л.

Контрольная группа – 52 больных, сопоставимых по возрасту, полу, диагнозу, уровням АД, исходному уровню общего холестерина крови, антигипертензивной терапии.

В исследование не были включены пациенты с сопутствующими тяжелыми заболеваниями почек, легких, крови, активными заболеваниями печени, двукратным превышением нормального уровня АСТ и/или АЛТ в крови.

С помощью разработанной ранее базы данных DATACARD 1.0 по заданным (перечисленным выше) критериям компьютером проведен отбор 52 пар сопоставимых пациентов из числа лиц, наблюдающихся в Центре амбулаторной кардиологии территориального медицинского объединения Дарницкого района г. Киева. Далее пациенты из каждой пары распределялись в основную и контрольную группы путем жеребьевки.

Пациентам основной группы назначался препарат Ловастатин-КМП по 20 мг 1 раз в сутки (вечером после еды) в течение 6 недель. Перед назначением ловастатина в течение 1 недели, во время которой проводилось исходное обследование, больные получали только антигипертензивную терапию (нулевая неделя).

В обеих группах в течение 7 недель (с нулевой недели по 6-ю) назначались следующие антигипертензивные препараты первого выбора [4, 8]: бета-адреноблокаторы (атенолол, метопролол), ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин-ретард), диуретики (гидрохлортиазид, хлорталидон, фуросемид). Больным одной пары исходно назначались одни и те же антигипертензивные препараты в одинаковых исходных дозировках, которые далее корректировались 1 раз в неделю до достижения целевых уровней АД либо до окончания исследования. Кроме того, пациентам обеих групп были даны рекомендации по соблюдению гипохолестеринемической и гипосолевой диеты.

До включения в исследование больным проводились:

• общеклиническое обследование;
• измерение веса и роста;
• общий анализ крови (включая лейкоцитарную формулу);
• определение уровня глюкозы крови;
• общий анализ мочи;
• биохимический анализ крови (общий холестерин, АСТ, АЛТ, общий билирубин, креатинин, мочевина);
• электрокардиограмма в 12 общепринятых отведениях (ЭКГ);
• эхокардиограмма (ЭхоКГ), расчет параметров внутрисердечной гемодинамики и массы миокарда левого желудочка c использованием формулы L.Teichholtz.

На протяжении исследования:

• контроль самочувствия пациентов, уровней АД и ЧСС не реже 1 раза в неделю;
• повторные общеклиническое обследование, общий анализ крови (включая лейкоцитарную формулу), биохимический анализ крови (общий холестерин, АСТ, АЛТ, общий билирубин, креатинин, мочевина), определение уровня глюкозы крови, ЭКГ и ЭхоКГ через 6 недель исследования.

Объективными критериями эффективности лечения являлись снижение уровня общего холестерина крови менее 5,2 ммоль/л [3, 6], достижение уровней АД менее чем 140/90 мм рт. ст. для лиц без сахарного диабета и менее чем 130/85 мм рт. ст. для больных сахарным диабетом [4, 8], улучшение параметров внутрисердечной гемодинамики по данным ЭхоКГ, улучшение процессов реполяризации миокарда по данным ЭКГ.

Дополнительные критерии оценки результатов лечения:

• случаи госпитализации в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на протяжении исследования;
• случаи вызова «скорой помощи» в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на протяжении исследования;
• возникновение сердечно-сосудистых осложнений (в т.ч. появление стенокардии) на протяжении исследования.

Для ввода и обработки полученной информации с помощью системы управления базами данных Access-97 была создана база данных клинического исследования, позволяющая формировать произвольные многофакторные запросы на выявление динамики и взаимосвязи любых комбинаций изучаемых признаков с последующим расчетом основных параметров описательной статистики. Для окончательной статистической обработки использовался пакет анализа данных из программы Excel-97. Достоверность различия признаков в основной и контрольной группах определялась с помощью парного двухвыборочного t-теста Стьюдента для средних.

Результаты и их обсуждение

Полностью завершили исследование с нулевой по 6-ю неделю 44 пары пациентов. 8 пар выбыли из исследования по причине недостаточной приверженности к лечению, вне связи с побочным действием назначенных препаратов, поэтому при анализе данных эти пациенты не учитывались. Существенных побочных явлений, требующих отмены ловастатина, во время исследования не отмечалось. Необходимости в госпитализации или неотложном обращении за медицинской помощью по поводу сердечно-сосудистых заболеваний в обеих группах на протяжении исследования не возникало.

Исходные данные основной и контрольной групп приведены в таблице 1. Достоверных различий по основным параметрам между обеими группами выявлено не было.

В данном исследовании из показателей липидного обмена мы ограничились только измерением уровня общего холестерина крови, что, согласно рекомендациям экспертов ВОЗ [3], является достаточным для клинической практики. К тому же сегодня определение уровня общего холестерина является наиболее доступным для большинства учреждений практического здравоохранения в Украине, в отличие от других показателей липидного обмена.

В результате лечения целевой уровень общего холестерина (менее 5,2 ммоль/л) был достигнут в основной группе у 37 человек (84,1%), снизившись в среднем по группе с 6,73 ммоль/л до 4,81 ммоль/л, или на 30,3% (различие статистически достоверно, p < 0,001).

В контрольной группе ни у одного больного целевой уровень общего холестерина достигнут не был, снизившись в среднем по группе с 6,73 ммоль/л до 6,58 ммоль/л, или на 2,2% (различие статистически недостоверно, р > 0,05). Динамика уровней холестерина у пациентов обеих групп представлена на рисунках 1 и 2. Таким образом, для большинства пациентов прием ловастатина в течение 6 недель в фиксированной суточной дозе 20 мг оказался достаточным для достижения целевого уровня общего холестерина.

Целевые уровни систолического и диастолического АД на обеих руках были достигнуты у 26 пациентов основной группы (59,1%), при этом средние по группе уровни АД снизились на правой руке с 191,0/110,6 до 135,5/79,0 мм рт. ст. (на 29,1% и 28,6% соответственно), на левой руке с 181,1/110,1 до 133,8/78,0 мм рт. ст. (на 28,9% и 29,2% соответственно). Различия между уровнями АД до и после лечения во всех случаях были статистически достоверными (р < 0,001).

В контрольной группе целевые уровни АД на обеих руках были достигнуты всего у 3 пациентов (6,8%), хотя средние по группе уровни АД также статистически достоверно снизились: на правой руке с 193,5/113,1 до 150,9/87,7 мм рт. ст. (на 22,0% и 21,2% соответственно), на левой руке – с 192,3/111,7 до 149,6/86,5 мм рт. ст. (на 22,2% и 22,6% соответственно), во всех случаях р < 0,001. В итоге средние уровни АД на обеих руках в основной группе оказались достоверно ниже, чем в контрольной (табл. 2): на 7,7% и 7,6% для правой руки и 7,1% и 7,2% для левой руки соответственно.

Расхождение средних уровней АД между основной и контрольной группой отмечалось, начиная со 2-й недели лечения ловастатином, достигая максимума к концу 6-й недели (рис. 3 и 4). Частота сердечных сокращений в обеих группах также снижалась: с 76,8 до 65,0 уд/мин в основной (на 15,4%) и с 77,3 до 65,2 уд/мин (на 15,6%) в контрольной; различия между группами статистически недостоверны.

Таким образом, на основании полученных данных можно утверждать, что ловастатин достоверно потенцирует эффект антигипертензивных препаратов. Это соответствует результатам других исследований [1]. Такой эффект, наиболее вероятно, обусловлен уменьшением под влиянием ловастатина дисфункции эндотелия сосудов, которая имеет место как при АГ, так и при атеросклеротических изменениях сосудов [9]. Следует отметить, что атеросклеротические изменения стенок аорты разной степени выраженности (по данным ЭхоКГ) наблюдались у всех пациентов, включенных в наше исследование.

В основной группе, в отличие от контрольной, к концу исследования отмечалось умеренное, но статистически достоверное повышение уровней АСТ и АЛТ, которое, впрочем, ни в одном случае не превышало пределов нормы (р < 0,01). Средние уровни АСТ повысились с 0,327 до 0,390 ммоль/л и с 0,319 до 0,386 ммоль/л (на 19,2% и 20,8% соответственно). В контрольной группе средние уровни трансаминаз достоверно не изменились. Отмечено также небольшое (на 10,4%), но достоверное (р < 0,01) снижение среднего уровня глюкозы в основной группе с 4,87 до 4,36 ммоль/л, в то время как в контрольной группе этот уровень достоверно не изменился (4,87 до лечения и 4,92 ммоль/л после, р > 0,05). Достоверных изменений других биохимических и гематологических показателей из числа изучавшихся в обеих группах в ходе исследования выявлено не было. Все это свидетельствует о том, что 6-недельная терапия ловастатином в дозе 20 мг переносится удовлетворительно и является достаточно безопасной при условии адекватного лабораторного контроля.

Как известно, наиболее прогностически значимыми показателями риска развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ являются снижение фракции выброса (ФВ) и повышение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). В обеих группах в ходе лечения отмечена положительная динамика показателей ЭхоКГ: рост ФВ и уменьшение массы миокарда левого желудочка, снижение конечного диастолического (КДО) и конечного систолического (КСО) объемов левого желудочка (рис. 5 – 8). При этом в основной группе выявлено более значительное улучшение перечисленных показателей, статистически достоверно отличающееся от соответствующих показателей контрольной группы (табл. 3). Видимо, этот эффект обусловлен более выраженным снижением постнагрузки левого желудочка благодаря большей степени снижения АД в основной группе вследствие влияния ловастатина на эндотелиальную дисфункцию.

В обеих группах по данным ЭКГ отмечалось уменьшение признаков гипертрофии и перегрузки левого желудочка, однако достоверных различий по указанному признаку между основной и контрольной группами не выявлено. В основной группе, по сравнению с контрольной, отмечены несколько более быстрая и выраженная регрессия цефалгии и общей слабости, у лиц с сердечной недостаточностью – уменьшение одышки и сердцебиения при ходьбе, большее увеличение дистанции непрерывной ходьбы. Однако перечисленные различия не были статистически достоверными.

Выводы

1. У лиц с умеренной и тяжелой эссенциальной артериальной гипертензией при сопутствующей гиперхолестеринемии применение Ловастатина-КМП в дозе 20 мг/сут на протяжении 6 недель позволяет снизить уровень общего холестерина крови в среднем на 30,3% от исходного и в 87% случаев достичь целевого уровня (менее 5,2 ммоль/л).
2. При применении у вышеуказанного контингента пациентов Ловастатин-КМП оказывает многофакторное действие, положительно влияя не только на липидный обмен, но и потенцируя эффект антигипертензивных препаратов первого выбора, что проявляется не только в более раннем и выраженном снижении АД, но и в усилении регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка с более выраженным улучшением насосной функции последнего.
3. Применение Ловастатина-КМП в указанной дозе в течение 6 недель является достаточно безопасным и не сопровождается существенными побочными явлениями, требующими отмены препарата или специального лечения.
4. При условии адекватного отбора больных и контроля трансаминаз крови Ловастатин-КМП может считаться препаратом выбора для вторичной профилактики у лиц с умеренной и тяжелой эссенциальной артериальной гипертензией и сопутствующей гиперхолестеринемией.

Литература

1. Бобров В.А., Зайцева В.И., Коблянская А.В., Смирнова И.П. Гиполипидемический эффект ловастатина у больных ишемической болезнью сердца и эссенциальной гипертензией // Вісник наукових досліджень. - 1997. - №1. - С.22-25.
2. Профилактика атеросклероза - в популяции или группе риска? (от редакции) // Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 1998. - Том 7. - №3. - С.22-25.
3. Профилактика коронарной болезни сердца в клинической практике. Рекомендации рабочей группы Европейского общества кардиологов, Европейского общества атеросклероза и Европейского общества по гипертонии // Кардиология. -1995. - №9. - С.100-104.
4. Смірнова І.П., Свіщенко О.П., Горбась І.М. Проблема артеріальної гіпертензії в Україні: Національна програма профілактики і лікування. // Клінічна фармакологія, фізіологія, біохімія, 1997. - №2 - С.70-79.
5. Bucher H.B., Griffith L.E., Guyatt G.H. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on stroke. A meta-analysis of randomized, controlled trials. // Ann Intern Med. - 1998. - Vol.128. - P.89-95.
6. Downs J.R., Clearfield M., Weis S., et al., for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary Prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. // JAMA - 1998. Vol.279. - P.1615-1622.
7. Mevacor approved for healthy people. // SCRIP. - 1999. - № 2421. - Р. 18.
8. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. // Arch Intern Med. - 1997. Vol.157. - P.2413-2446.
9. Vaughan C.J., Gotto A.M., Basson Jr.T., Basson C.T. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. Vol.35. - №1. - P. 1-10.