Ефективність застосування інгібітора ГМГ-КоА-редуктази Ловастатину-КМП у хворих на прогресуючу стенокардію

Гострі коронарні синдроми (ГКС) нині є основною проблемою клінічної кардіології. Незважаючи на значні успіхи в розумінні патофізіології і в розробці нових підходів у лікуванні таких станів, смертність від ГКС й надалі залишається високою. До ГКС

І. П. Вакалюк, Н. П. Гайналь, Кафедра госпітальної терапії № 1 Івано-Франківської державної медичної академії

До ГКС відносять нестабільну стенокардію (НС), дрібновогнищевий (без зубця Q) інфаркт міокарда, великовогнищевий (із зубцем Q) інфаркт міокарда, раптову коронарну смерть [1, 5, 8]. Серед варіантів нестабільної стенокардії особливої уваги заслуговує прогресуюча стенокардія (ПС), при якій симптоми уже стабільної стенокардії змінюються і поглиблюються розвитком ішемії міокарда та прогресуванням атеросклеротичного ураження коронарних судин з подальшим виникненням дисфункції міокарда [2, 5].

Основна проблема ПС полягає у частій її трансформації в інфаркт міокарда або виникнення раптової коронарної смерті, що становить 5-10% і 2-3% відповідно протягом 6 тижнів, незважаючи на своєчасно проведене медикаментозне лікування [1, 2, 4]. Тому пошук та розробка нових більш ефективних медикаментозних шляхів для попередження виникнення ускладнень та продовження тривалості життя таких хворих вкрай необхідні [1, 5, 6, 10].

Патогенетичною передумовою розвитку ПС є нестабільність атеросклеротичної бляшки, що головним чином обумовлене порушенням в ліпідному обміні. Останнім часом до базової терапії таких хворих дедалі частіше включають гіполіпідемічні препарати. Їх призначення не тільки патогенетично обгрунтоване щодо зниження рівня атерогенних ліпопротеїдів, але й одночасно вони мають протизапальний ефект, що є надзвичайно суттєвим для стабілізації атеросклеротичної бляшки [4, 9, 10, 11, 12].

Серед численних засобів провідне місце посідають інгібітори ГМГ-КоА-редуктази — статини [4, 10, 11]. Препарати цього класу гальмують синтез холестерину (ХС) у печінці шляхом блокади ГМГ-КоА-редуктази, оскільки синтез мевалонової кислоти є досить раннім етапом біосинтезу ХС. Застосування зазначених препаратів не зумовлює нагромадження в організмі токсичних стеролів.

Більше того, ГМГ-КоА, у свою чергу, досить легко перетворюється на ацетил-коензим-А — нешкідливу сполуку, яку організм використовує для забезпечення багатьох метаболічних процесів [1, 6, 11]. За вираженістю гіпохолестеринемічної дії інгібітори ГМГ-КоА-редуктази перевищують інші гіполіпідемічні препарати. На даний час на українському фармацевтичному ринку статини представлені препаратом Ловастатин-КМП (виробництва ВАТ «Київмедпрепарат»), який є аналогічним зарубіжним середникам і не поступається їм по ефективності. Окрім того, він є економічно доступним для більшості хворих нашої країни, що має неабияке значення для профілактики і попередження розвитку дестабілізації ішемічної хвороби серця серед населення України [4, 6, 8].

Метою нашого дослідження було оцінити вплив ловастатину на перебіг ПС у хворих із різною скоротливістю міокарда при призначенні цього середника в перші дні розвитку захворювання.

Матеріал та методи

Обстежено 155 хворих на ПС, серед яких 81 особа із збереженою функцією лівого шлуночка (ФВ ЛШ>45%) та 74 хворих із систолічною дисфункцією міокарда (ФВ ЛШ<45%).

Пацієнти були розподілені на групи залежно від призначеного лікування. Хворі першої (контрольної) групи отримували стандартну терапію ПС, яка включала призначення нітратів, бета-блокаторів, антикоагулянтів та антитромбоцитарних засобів. У осіб 2-ї та 3-ї груп додатково застосовували ловастатин, відповідно в дозі 20 мг та 40 мг один раз на добу. Усіх хворих обстежували при госпіталізації, на 4-й день перебування в клініці та на 20-21-й день проведеного лікування. У процесі дослідження аналізували клінічний перебіг захворювання, стан коронарного кровообігу (за даними електрокардіографії) та гемодинаміки (за даними ехокардіографії). Ступінь виразності ендотеліальної дисфункції оцінювали за концентрацією в сироватці крові розчинних адгезивних молекул: молекули міжклітинної адгезії (intercellular adhesion molecule, s-ICAM-1) та адгезивної молекули судинних клітин (vascular cell adhesion molecule, s-VCAM-1), які визначали методом імуноферментного аналізу. Використовували імуноферментні набори «s-ICAM-1 ELISA Kit» та «s-VCAM-1 EL1SA Kit» (Diaclone, Франція). Також аналізували в процесі лікування динаміку показників фенотипування ліпідів та агрегаційні властивості крові за функціональною активністю тромбоцитів.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою комп’ютерної програми Statistica 5.1.

Результати та їх обговорення

У процесі дослідження стану агрегаційної здатності тромбоцитів встановлено, що у хворих із збереженою систолічною функцією ЛШ при призначенні ловастатину в дозі 20 мг та 40 мг відмічено зниження індексу агрегації тромбоцитів (ІАТ). У групах, де призначали 20 мг ловастатину ІAT знижувався з 54,01±0,21 до 47,21±0,19% (р<0,001) проти контрольної групи, де зменшення ІАТ становило лише 5,9%: з 55,83±0,22 до 52,52±0,20% (р<0,05). Однак при збільшенні дози препарату до 40 мг зниження рівня ІАТ було більш суттєвим: до лікування 56,31±0,20 і після лікування 43,33±0,18% (р<0,001), тобто на 28,4%.

Така динаміка була характерна і для показників зсідання крові. Зокрема, 40 мг ловастатину сприяло зменшенню протромбінового індексу на 12,7% (р<0,001), що значно відрізняється як від контрольної групи, так і від застосування 20 мг препарату (р<0,05). Аналогічні закономірності констатовані і за динамікою рівня фібриногену крові.

Дещо іншими були показники зсідання крові та динаміка ІАТ у хворих із ФВ ЛШ<45%. Під час лікування із призначенням ловастатину дані показники вірогідно знижувалися у всіх хворих. Однак досягнути рівня показників стабілізованих хворих із ФВ>45% не вдалося: ІАТ і протромбіновий індекс тривало залишалися високими, що свідчило про підвищений ризик тромбоутворення саме у пацієнтів із зниженою скоротливістю міокарда. У цих хворих препарат в дозі 20 мг зменшував ІАТ на 11,7% (р<0,001) проти 4,6% у хворих контрольної групи (р<0,05). А збільшення дози до 40 мг сприяло зниженню ІАТ на 15,4% (р<0,001). Саме таке дозування засобу вірогідно зменшувало протромбіновий індекс. Він понижувався на 4,9% (р<0,001), що є більшим, ніж у контрольній та 2-й групі спостереження. Таким чином, ловастатин у дозі 40 мг на добу сприяв підвищенню ефективності дезагрегантної терапії аспірином, який є одним із засобів стандартної терапії. У осіб із зниженою ФВ цей ефект є менш значимим, ніж у хворих із збереженою функцією ЛШ. У цілому, корекція реологічних і згортальних властивостей крові при використанні 40 мг на добу ловастатину в перші дні розвитку дестабілізації захворювання була більш суттєвою, ніж при призначенні 20 мг препарату в ці дні.

Аналізуючи показники фенотипування ліпідів у хворих на ПС у процесі лікування, відмічено, що у хворих із нормальною ФВ призначення ловастатину в дозі 20 мг сприяло вірогідному зменшенню загального холестерину (ЗХС) сироватки крові (р<0,05) та зростанню вмісту ХС ЛПВЩ (р<0,001), відповідно на 6,54% і 40,7%. Збільшення дозування препарату до 40 мг дало більш виражений гіполіпідемічний ефект, а динаміка показників ліпідограми була вірогідною. Так, рівень ЗХС зменшувався з 6,53±0,11 до 6,04±0,10 ммоль/л (р<0,001), а ХС ЛПНЩ — з 6,03±0,28 до 4,89±0,25 ммоль/л (р<0,001). Окрім того, відмічали зростання на 52,2% у крові пацієнтів ХС ЛПВЩ, а рівень ТГ зменшувався втроє (на 29,8%; р<0,001).

У осіб з ПС і систолічною дисфункцією ЛШ динаміка показників фенотипування ліпідів у процесі лікування була аналогічною хворим зі збереженою скоротливістю міокарда, однак менш значима. При призначенні ловастатину 20 мг було зниження рівня ЗХС з 6,61±0,18 до 6,22±0,19 ммоль/л. Вміст ХС ЛПВЩ при цьому вірогідно зростав на 29,1% (р<0,001). Однак інші показники фенотипування ліпідів суттєво не змінювалися. У групі, де призначали ловастатин по 40 мг, динаміка ліпідограми була така: ЗХС зменшувався на 8,6%, ХС ЛПНЩ — на 12,3%, ТГ — на 25,6%. При цьому рівень у сироватці крові протиатерогенного ХС ЛПВЩ зростав з 0,70±0,007 до 1,29±0,09 ммоль/л (р<0,001). У контрольній групі пацієнтів із систолічною дисфункцією міокарда динаміка показників ліпідного спектру крові була найменш сприятливою і в жодному випадку не вірогідною.

У процесі спостереження оцінювали показники розчинних адгезивних молекул клітин і встановили певні закономірності. Так, у групі осіб із ФВ>45% при призначенні ловастатину в дозі 20 мг рівень s-VCAM-1 знижувався 1437,5±4,37 до 1398,5±4,34 нг/мл (р<0,05). При збільшенні дози препарату до 40 мг зменшення рівня показника було більш значиме: з 1471,1±3,41 до 1231,8±4,37 нг/мл (р<0,01). У контрольній групі даний показник не змінювався (р>0,05).

У пацієнтів із ФВ ЛШ<45% під впливом 20 мг ловастатину s-VCAM-1 знижувався з 1465,4±4,27 до 1401,7±3,21 нг/мл (р<0,05), а доза в 40 мг сприяла більш значному зменшенню даного показника — до 1391,4±2,84 нг/мл.

Аналогічні закономірності у ефективності застосування ловастатину встановлені і за динамікою s-ICAM-1. Для пацієнтів із ФВ>45% при збільшенні дози ловастатину теж було характерне зменшення концентрації даного показника, але найбільш виражену динаміку спостерігали при використанні дози 40 мг. До лікування s-ICAM-1 становив 771,3±3,31, а після лікування — 611,2±2,32 нг/мл (р<0,05). У контрольній групі динаміка була незначна: з 758,2±3,40 до 745,7±2,39 нг/мл (р<0,05).

У хворих із систолічною дисфункцією ЛШ при призначенні препарату теж була позитивна динаміка даного показника. Однак він залишався вищим, ніж у осіб із нормальною ФВ і складав після лікування 750,4±2,9 нг/мл (р<0,01). Це вказує, що за умов дестабілізації ІХС ендотелій, який у нормі міцно скріплений міжклітинними адгезивними молекулами, стає проникним для макрофагів, лейкоцитів, а підвищений рівень адгезивних молекул судинних клітин свідчить про наявність передумов до підвищеної ранимості атеросклеротичної бляшки та її розпаду, а також про вираженість запального процесу на місці виразкування судинної стінки. Знижена скоротлива здатність міокарда сприяє поглибленню процесів тромбоутворення в місці виразкування атеросклеротичної бляшки і, як наслідок, прогресуванню коронарної недостатності.

Динаміка показників ЕхоКГ в процесі лікування ловастатином свідчила про покращення гемодинаміки міокарда, що відповідно зменшувало прояви дисфункції міокарда. У осіб із ФВ>45% при призначенні ловастатину 20 мг констатовано зростання ФВ ЛШ, з 54,62±0,20 до лікування і до 57,69±0,21% (р<0,05) після лікування, а у групі, де застосовували 40 мг середника, зростання скоротливості міокарда було більш вираженим: показник ФВ зріс з 53,44±0,22 до 57,76±0,24% (р<0,01). Слід відмітити, що об’ємні показники ЛШ, такі як КДО та КСО, вірогідно (р<0,05) зменшувалися, сприяючи зростанню як УО, так і ФВ (р<0,01).

Особливо важливим таке покращення скоротливості ЛШ є для хворих із ФВ<45%. У осіб, яким призначали ловастатин в дозі 20 мг встановлено зростання ФВ з 44,50±0,26 до 49,29±0,25% (р<0,05), тобто на 10,8%. При цьому відмічали вірогідне (р<0,05), хоча і незначне (на 7,1% і 5,7%) зменшення КДО та КСО. Проте, незважаючи на таку динаміку, ФВ залишалася нижчою від норми. Збільшення добової дози до 40 мг дозволило оптимізувати лікування, що проявлялося сприятливою динамікою серцевої гемодинаміки: КДО зменшився на 8,0% (р<0,01), КСО — на 15,6% (р<0,01), а ФВ зросла з 43,41±0,30 до 50,40±0,29% (р<0,01), тобто констатовано зростання на 16,1% проти контрольної групи, де збільшення становило тільки 4,6%. Слід зауважити, що динаміка ДЛП у всіх групах мала лише тенденційний характер. У той же час, у пацієнтів, що ліковані ловастатином ДЛП мав схильність до зменшення на 6,9%.

Таким чином, у процесі лікування хворих на ПС спостерігали покращення скоротливості ЛШ. Ступінь її зростання залежав не лише від вихідного стану скоротливості міокарда, але й від підходу до лікування. Включення до лікувального комплексу ловастатину дозволило оптимізувати відновлення скоротливості ЛШ. Більше того, у цьому плані, найбільш оправданим виявилося призначення ловастатину по 40 мг на добу.

Висновки

Для зменшення ознак дисліпопротеїнемії та ендотеліальної дисфункції доцільно включати додатково до стандартної терапії ПС у ранні терміни розвитку захворювання ловастатин у дозі 40 мг з поступовим зменшенням дози до 20 мг при стабілізації хвороби.
Ловастатин у дозі 40 мг сприяє оптимізації гемодинамічних параметрів, що полягає в збереженні та покращенні скоротливої здатності міокарда, що в свою чергу покращує процеси перфузії ішемізованої ділянки серцевого м’язу.
Застосування статинів у хворих на ПС підвищує ефективність проведеної антиагрегаційної та антикоагулянтної терапії.

Література

Бобров В.А. Острые коронарные синдромы и современные подходы к их лечению // Международний медицинский журнал. — 2000 — №4.- С. 4-7.
Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. — 2002. — №2. — С. 202-205.
Волков В.И., Запровальная О.Е., Ладний А.И. Коррекция тромботических нарушений при ишемической болезни сердца.- К.: Книга плюс, 2001. — 112с.
Либов И.А., Гультикова О.С. Некоторые клинические аспекты применения статинов для лечения больных ишемической болезнью сердца и гиперлипидемиями // Московский медицинский журнал. — 2001. — №12. — С. 14-15.
Лутай М.И., Слободской В.А. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значения и возможные пути коррекции. Часть III. Возможные пути коррекции дисфункции эндотелия (роль статинов и некоторых веществ) // Український кардіологічний журнал. — 2001. — №5. — С. 88-94.
Лутай МЛ. Попередження та медикаментозне лікування ішемічної хвороби серця // Лікування та діагностика. — 2001. — №3. — С. 19-25.
Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. — М.: Медицина, 1995.-247 с
Серцево-судинні захворювання. Класифікація, схеми діагностики та лікування / За ред. .В.М. Коваленко та М.І. Лутай. — К.: Моріон, 2002. — 72 с
Kwak В., Mulhaupt F., Myit S., Mach E. Statins as a newly recognized type of Immunomodulator // Nat. Med. — 2000. -Vol. 6.-P. 1399-1402.
Munford R.S. Statins and acute-phase response // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344.-P. 2016-2018.
San J.W., Koh K.K., Ahn J.Y. et al. Effects of statin on plague stability and thrombogenicity in hypercholesterolemic patients with coronary artery disease // Int. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 88 (1). — P. 77-82.
Tober J.A. Case history: Lovastatin and beyond: the history of the HMG-KoA-reductase inhibitors //Nat. Rev. Drag. Discav. — 2003. — Vol. 2 (7). — P. 517-526.