Эффективность водорастворимой формы кверцетина (Корвитина) при лечении острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST

Смертность при обострении ишемической болезни сердца (ИБС), в частности при остром коронарном синдроме с элевацией сегмента ST (ОКС + ST), остается сравнительно высокой [18].

А. А. Мойбенко, д. м. н., профессор, академик НАН Украины, заведующий отделом экспериментальной кардиологии Института физиологии им. А. А. Богомольца НАН Украины;
А. Н. Пархоменко, д. м. н., профессор, заведующий отделом реанимации и интенсивной терапии Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, С. Н. Кожухов, к. м. н.

Результаты проспективного рандомизированного открытого исследования

Применение общепринятой медикаментозной терапии, включающей в себя β-адреноблокаторы, антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, нитраты, в ряде случаев не дает ожидаемых результатов [5]. Разработка и использование в клинической практике методов реканализации коронарной артерии, обусловившей инфаркт, — тромболитической терапии (ТЛТ), перкутанной транслюминальной коронарной ангиопластики (ПТКА) — позволили значительно улучшить результаты лечения больных с ОКС + SТ [5, 6, 13].

Вместе с тем, даже при ранней реваскуляризации миокарда результаты лечения зачастую не удовлетворяют клиницистов, а то, что восстановление кровотока может сопровождаться усугублением повреждения миокарда, актуализирует задачу его защиты от реперфузионного и ишемического повреждений [6, 9].

Для предупреждения осложнений ОКС необходимо уменьшить прогрессирующее повреждение кардиомиоцитов, расстройство метаболизма, возникающее с первых секунд ишемии миокарда [14, 20]. Именно поэтому кардиологами в последнее время интенсивно разрабатываются методы метаболической коррекции состояний, обусловленных ишемией/реперфузией (И/Р) при лечении острых и хронических форм ИБС, в частности методы миокардиальной цитопротекции [16]. Если ранее усилия исследователей концентрировались на изучении метаболических свойств гемодинамически активных лекарственных средств, то в последнее время все большее внимание уделяется препаратам, обладающим свойствами антиоксидантов и мембранопротекторов, ингибиторов катаболических ферментов [7, 8]. К их числу относится и кверцетин — ингибитор ряда оксидазных ферментов, особенно липоксигеназ [19], мощный антиоксидант [2, 15] и, как установлено в последнее время [6, 17], препарат, способствующий увеличению содержания оксида азота в ишемизированном миокарде. Как известно, при развитии острого нарушения коронарного кровообращения вследствие активации фосфолипаз происходит деградация фосфолипидного бислоя мембран с накоплением полиненасыщенных жирных кислот, особенно арахидоновой и линолевой, а также активация оксидазных ферментов, особенно липоксигеназы, что приводит к трем важным следствиям, имеющим существенное значение для развития патологического процесса:

образованию биологически активных веществ (лейкотриенов, липоксинов, лизофосфолипидов) с выраженным коронароконстрикторным, проагрегантным, аритмогенным и хемоаттрактантным действием;
образованию свободных радикалов, особенно при активации липоксигеназ;
аккумуляции полиморфноядерных нейтрофилов — клеток со значительным прооксидантным, липоксигеназным и протеолитическим потенциалом.

Все это приводит к активации патологических по своей сути обратных связей и прогрессированию повреждения ишемизированных клеток. Есть все основания считать, что ослабление этих связей ингибированием таких ферментов, как фосфолипаза A2, липоксигеназ и торможением прооксидантных процессов, могут быть важнейшими звеньями патогенетической терапии острого инфаркта миокарда (ОИМ) и реперфузионного синдрома. Быстрота развития нарушений метаболизма и развития патологического процесса обусловливает необходимость ургентной терапии, используя внутривенное введение лекарственных препаратов.

Предпосылками данной работы явились теоретические обоснования и экспериментальные исследования Корвитина, где было показано, что препарат существенно уменьшает как гемодинамические нарушения, так и объем некротического повреждения при острой ишемии и реперфузии сердца. Этот эффект обусловлен мембраностабилизирующим действием Корвитина, о чем свидетельствуют резкое торможение деградации мембранных фосфолипидов и уменьшение накопления свободных жирных кислот в ишемизированном миокарде, а также торможение активности липоксигеназ и антиоксидантный эффект [2-4, 17].

С нашей точки зрения, важным фактором, определяющим кардиопротекторные свойства Корвитина, является его способность повышать содержание оксида азота в тканях сердца. Этот феномен был подтвержден в опытах на культуре эндотелиоцитов пупочной вены человека и в экспериментах in vivo с прямым определением содержания NO в миокарде и стенке сосудов кролика, а также в экспериментах in vivo с моделированием И/Р миокарда у собак с определением стабильного метаболита NО — NО2 [15, 17].

Целью данной работы явилось изучение возможности оптимизации лечения больных с ОКС + SТ в ранние сроки заболевания с помощью водорастворимой формы кверцетина (Корвитина для внутривенных инъекций), разработанного в Украине совместными усилиями сотрудников Института физиологии им. А. А. Богомольца НАН Украины (акад. НАН Украины А. А. Мойбенко), Института фармакологии и токсикологии АМН Украины (проф. Н.А. Мохорт), Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца (проф. Н. П. Максютина). Опытная партия препарата произведена Борщаговским химико-фармацевтическим заводом (директор Л. В. Безпалько).

Материалы и методы

Обследованы 198 больных с ОКС + SТ в возрасте от 21 до 72 лет, госпитализированных в первые 12 ч с момента развития заболевания. Из них 85,6% госпитализированы в первые 6 ч. Диагноз устанавливали на основании клинической картины, электрокардиографических и биохимических критериев. Всем больным было проведено базисное лечение, включавшее в себя назначение дезагрегантов, β-адреноблокаторов, антикоагулянтов, нитратов, глюкоза-инсулин-калий-магниевой смеси. ТЛТ проведена 46,0%, ПТКА — 23,7% больных, у 30,3% реваскуляризация миокарда не проводилась по разным причинам. 74,8% больных с дисфункцией миокарда левого желудочка (ЛЖ) принимали ингибиторы АПФ. При наличии показаний использовали диуретики, наркотические аналгетики, антиаритмические средства.

Методом случайной выборки (в порядке последовательного поступления) сформировано две группы больных, не имевших статистически значимых отличий по исходным клинико-анамнестическим данным и применявшейся базисной терапии. В 1-ю группу было включено 93 больных, которым дополнительно к базисной терапии сразу после госпитализации внутривенно капельно в течение 30-45 мин. вводили Корвитин согласно разработанной нами схеме (1-е сутки — по 0,5 г в 50 мл физраствора три раза с интервалом в 2 и 12 ч, 2-3-и сутки — в той же дозе два раза с интервалом в 12 ч, 4-5-е сутки — однократно в дозе 0,25 г; патент № 37575а). Во 2-ю (контрольную) группу включено 105 больных.

Изучали особенности клинического течения, динамику формирования зоны некроза, определяли массу некротизированного миокарда (на основании серийного определения активности креатинфосфокиназы (КФК) и МБ-КФК в сыворотке периферической венозной крови), параметры внутрисердечной гемодинамики, вариабельность сердечного ритма, проводили ЭКГ ВР по методу М. Sinpson. 46 больным проведена стресс-эхокардиография с добутамином (СЭД) [10]. Состояние NО-системы оценивали по стабильному пулу NО2; в периферической крови, уровню диеновых конъюгат (ДК) и количеству лейкотриена С4 (ЛТС4). Указанные исследования проведены совместно с Институтом биохимии НАН Украины.

Статистический анализ материала проводился с использованием критерия t Стъюдента и парного критерия Вилкоксона. Достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

У больных с ОКС + SТ Корвитин существенно ингибирует перекисное окисление липидов, что сопровождается снижением ДК, начиная уже со 2-го часа от введения препарата (рис. 1). Максимальный нормализирующий эффект его действия достигался к 5-м суткам ОИМ. Корвитин снижал активность липоксигеназ, что способствует стабильному уменьшению количества ЛТС4 в течение всего периода лечения (рис. 1). Вследствие этого, возможно, уменьшается патологическое воздействие И/Р на миокард: как уже указывалось, производные, возникающие при метаболизме арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути (ЛТ, липоксины) являются мощными коронароконстрикторами, стимулирующими агрегацию тромбоцитов и оказывающими проаритмогенное действие [2, 16].

Больные хорошо переносили внутривенное введение препарата. Он не влиял на артериальное давление, не менял частоту сердечных сокращений. Уже в 1-е сутки его введения реже возникали рецидивы, ангинозные боли (16,2% случаев в 1-й группе и 30,5% — во 2-й, р<0,05). При этом отмечалось снижение потребности в использовании наркотических аналгетиков с целью купирования рецидивирующего болевого синдрома (22,6 и 36,2% случаев, соответственно; р<0,05). Кроме того, в 1-е сутки ОИМ у больных 1-й группы регистрировали уменьшение числа случаев атриовентрикулярных блокад (4,3% и 12,4%, соответственно; р<0,05).

При анализе течения всего госпитального периода установлено, что у больных, получавших Корвитин, почти в 3 раза реже, чем в контроле, наблюдали все случаи атриовентрикулярных блокад (р<0,05). Частота регистрации желудочковой экстрасистолии снижалась на 3-и (на 45,2%, р<0,01) и 7-е (на 42,5%, р<0,01) сутки заболевания. Кроме того, реже наблюдали острую левожелудочковую недостаточность (ОЛЖН) III класса в 1-е сутки (1,1% случаев в 1-й группе, 10,5% во 2-й группе; р<0,01) и ОЛЖН II-III класса на 3-и сутки (20,3% и 27,6% случаев, соответственно; р < 0,05) и 7-е сутки (соответственно, 2,2% и 11,4%; р<0,01) ОИМ.

Основными факторами, определяющими летальность и неблагоприятный отдаленный прогноз у больных ОКС + SТ, являются масса некротизированного миокарда и скорость формирования зоны некроза [10]. Существует тесная зависимость между объемом пораженного инфарктом миокарда и развитием сердечной недостаточности, возникновением нарушений сердечного ритма [11]. Своевременно защищая жизнеспособные клетки в реперфузируемой зоне от прогрессирующего повреждения, можно ограничить объем окончательного некроза [6].

Пик КФК у больных 1-й группы составил 3,05 ± 0,10 мккат/л, у больных 2-й группы — 3,22 ± 0,11 мккат/л; МБ-КФК — 0,23 ± 0,01 и 0,26 ± 0,01 мккат/л соответственно, что свидетельствует о несущественных различиях объема изначально некротизированного миокарда. Время достижения пика активности КФК у больных 1-й группы составило 13,5 ± 0,6 ч, у больных 2-й группы — 17,1 ± 0,8 ч (р<0,001); МБ-КФК — 9,9 ± 0,4 и 13,9 ± 0,6 мккат/л соответственно (р<0,001). Масса некротического поражения (рассчитанная по изменениям активности МБ-КФК в сыворотке крови) была на 26,4% (р<0,001) меньше у больных 1-й группы по сравнению с контрольной — 45,4 ± 2,1 г/экв. и 61,6 ± 2,9 г/экв. Это было обусловлено сокращением времени нормализации активности КФК и МБ-КФК в сыворотке крови в среднем на 8,1 ч и 9,4 ч, соответственно (р<0,001) (рис. 2). Сравнительно раннее наступление пика активности кардиоспецифических ферментов (КФК, МБ-КФК) может свидетельствовать о более быстром формировании зоны некроза, а сокращение сроков их вымывания — о предупреждении дальнейшего повреждения жизнеспособных кардиомиоцитов у больных 1-й группы. Уменьшение окончательных объемов некротического миокарда в разных подгруппах больных показано на рисунке 3.

Раннее назначение Корвитина положительно влияет на кардиогемодинамику, уменьшая дилатацию полости ЛЖ, вследствие чего конечный диастолический и конечный систолический индексы в течение 10 суток наблюдения не изменялись. В то же время, в контрольной группе отмечалась тенденция к увеличению конечного диастолического индекса на 7-е и 10-е сутки ОИМ. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ увеличивается у больных обеих групп, но ее прирост на 10-е сутки ОИМ более значителен в 1-й группе: 8,8% (р<0,01) и 5,9% (р<0,05), соответственно; при этом наилучший эффект действия препарата наблюдается у больных с открытой коронарной артерией, обусловившей инфаркт (10,5%, р<0,01), после ТЛТ (11,6%, р<0,01), у тех, кому не проводилась реваскуляризация миокарда (10,4%, р<0,05), а также у больных с ОЛЖН в 1-е сутки ОИМ (17,9%, р<0,01).

Главной целью, которую ставили при проведении СЭД, было выявление жизнеспособного миокарда. В процессе формирования зоны некроза при ОИМ асинергичные участки миокарда не всегда необратимо утрачивают способность к сокращению. Если в течение определенного периода наступает реперфузия, потенциально возможно восстановить его сократительную способность [10]. Жизнеспособный миокард был нами выявлен у 68,2% больных, которым вводили Корвитин, и у 50,0% больных контрольной группы (р<0,1). Полученные данные свидетельствуют о способности исследуемого препарата уменьшать выраженность реперфузионного повреждения миокарда в начальный период заболевания.

Корвитин, назначенный сразу же после поступления больного в стационар, улучшает электрофизиологические свойства миокарда и предупреждает появление временных нарушений ЭКГ ВР. У больных 1-й группы уже в 1-е сутки ОИМ реже регистрировались поздние потенциалы желудочков (ППЖ), маркеры так называемого аритмогенного субстрата — 8,8% по сравнению с 20,2% у больных 2-й группы (р<0,05). В ходе дальнейшего наблюдения ППЖ в контрольной группе исчезали, а на фоне лечения Корвитином не появлялись. Это позволяет предположить наличие выраженного антиишемического эффекта препарата в 1-е сутки ОИМ, что подтверждается и клиническими данными.

Кроме того, Корвитин положительно влияет на тонус вегетативной нервной системы. Так, по данным спектрального анализа вариабельности сердечного ритма, тонус парасимпатического отдела нервной системы у больных 1-й группы к 10-м суткам ОИМ возрос в 4 раза, в то время как у больных 2-й группы он снизился. Механизмы такого эффекта препарата нуждаются в уточнении, однако это свойство позволяет использовать его с целью предупреждения развития нарушений сердечного ритма, угрожающих жизни.

Литература

Максютина Н. П., Мойбенко А. А., Пилипчук Л. Б. Корвитин для инъекций — кардиопротектор нового поколения. Мат-лы конф. «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармации» (СПб., 22-24 мая 1999 г.). — СПб., 1999. — С. 130.
Максютина Н. П., Мойбенко О. О., Пархоменко О. М. та ін. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Метод, рекомендації. — К., 2000. — 13 с.
Мойбенко О. О. Нові технології кардіопротекції // Фізіол. журн. — 2002. — 48, № 4, С. 85-87.
Мойбенко О. О., Пархоменко О. М. Нові аспекти патогенезу та терапії гострого інфаркту міокарда // Тез. доп. ІI Нац. з’їзду фармакологів України (Дніпропетровськ, 1-4 жовтня 2001 р.). — Дніпропетровськ, 2001. — С. 169-170.
Пархоменко А. Н. Метаболический подход к лечению острых и хронических форм ишемической болезни сердца // Журн. практ. лікаря. — 1999. — 1. -С. 22-25.
Пархоменко А. Н. Новые подходы к метаболической терапии у больных ишемической болезнью сердца // Тез. докл. конф. «Новые подходы к диагностике и лечению атеросклероза, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии». — Харьков, 1998. — С. 14-15.
Пархоменко А. Н., Иркин О. И., Кожухов С. Н. Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии в эксперименте и клинической практике // Ліки України. — 2002. — № 7-8. — С. 2-11.
Шабалин А. В., Никитин Ю. П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы // Кардиология. — 1999. — 3. — С. 4-10.
AndersonJ., Karagounis L, Califf R. Meta-analysis of five reported studies on the relation of early coronary patency grades with mortality and outcomes after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. — 1996. — 78. — P. 1-8.
Ellis A., Little T., Masud A. et al. Early noninvasive detection of successful reperfusion in patients with acute myocardial infarction // Circulation. — 1998. — 78. -P. 1352-1357.
Gaudron P., Eilies C., Kugler I., Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction: potential mechanisms and early predictors // Circulation. — 1993. — 87. — P. 755-763.
Gelejnse M. Z., Fioretti P. M., Roelandt. R. Methodology, feasibility and diagnostic accuracy of dobutamine stress echocardiography // J. Am. Coil. Cardiol. — 1997. -30. — P. 595-606.
Grines C. L., Browne K. F. For the Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group. A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction // New Engl. J. Med. — 1993. — 328. — P. 673-679.
Hearse D.J. Myocardial injury during myocardial ischemia end reperfusion: concepts and controversies. — NY: Raven Press, 1992. — 288 p.
Huk I., Brovkovich V., Nanobashvili I. et al. Bioflavonoids quercetin scavenges superoxide and increases nitric oxide concentration in ischemic-reperfusion injury: an experimental study // Br. J. Surg. — 1998. — 85, JMo 8. — P. 1080-1085.
Kubler W., Haas M. Cardioprotection: definition, classification and fundamental principles // Heart. — 1996. — 75. — P. 330-333.
Moibenko A. A., Maxyutina N. P., Parchomenko A. N. Lipoxygenaze and NO-sintase activities following acute myocardial infarction, new aspects of treatment // III International Congress of pathophysiology (Lahti.June 15-16, 1998). — Lahti, Finland 1998. — P. 9-10.
Sana S., Kesteloot H., Kromhout D. On behalf of the Task Force of the European Society of Cardiology on Cardiovascular Mortality and Morbidity Statistics in Europe. The burden of cardiovascular diseases mortality in Europe // Eur. Heart. J. -1997. — 18. — P. 1231 – 1248.
Yochimoto T., Furukewe M., Yomamoto S. Flavonoids: potent inhibitors of arachidonate 5-lipoxigenase // Biochem. Biophysiol. Res. Comm. – 1983. — 116, Jsfe 2. — P. 612-614. 20. Zarco P., Zarco M. N. Biochemical aspects of cardioprotection // Medicographia. — 1996. — 18, № 2. — P. 18-21.