Варианты применения гепаринов при острых коронарных синдромах Kорреляции и последствия госпитального лечения: исследование GRACE

W. Klein, W. Kraxner, R. Hodl et al. (сокращенное изложение)

Острые коронарные синдромы (ОKС) являются существенной нагрузкой на ресурсы системы здравоохранения в индустриально развитых странах и частой причиной ургентного поступления пациентов в стационары. Заболеваемость и смертность остаются высокими как среди пациентов с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда без элевации сегмента ST (НС/ИМбезЭлST), так и после острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST (ИМсЭлST). Поэтому важным заданием остается оптимизация лечения с целью улучшения клинических последствий.

В последние десятилетия мы стали свидетелями важных достижений в фармакологических и инвазивных методах лечения ОKС, прогресс в разработке тромболитических, антитромботических и антитромбоцитарных препаратов дает возможность снизить смертность и другие отрицательные клинические последствия. Благодаря широкомасштабным рандомизированным клиническим исследованиям получены доказательства, свидетельствующие об эффективности этих новых лечебных подходов при различных ОKС, но при определенных клинических состояниях и в выбранных популяциях пациентов. И наоборот, имеется значительно меньше данных о том, как эти новые методы лечения влияют на клинические последствия в ежедневной клинической практике. На сегодняшний день нет систематического исследования, которое провели бы в реальных клинических условиях, сравнивая типы использования нефракционированного гепарина (НГ) и низкомолекулярного гепарина (НМГ) и клинические последствия этого применения на всем спектре пациентов, которых госпитализируют с ОKС.

Исследование GRACE является большим продолжающимся проспективным мультинациональным обсервационным исследованием пациентов, которых госпитализируют с ОKС. Цель этого исследования — улучшить качество помощи пациентам с ОKС, обеспечивая информацию об отличиях и взаимосвязи между характеристиками пациентов, особенностях лечебной практики и клинических последствий. В этой статье мы пытались идентифицировать типы применения НГ и НМГ у широкого спектра пациентов с ОKС, которые были задействованы в исследование GRACE.

Материал и методы

Исследование GRACE построено таким образом, чтобы оно могло отражать общую популяцию пациентов с ОKС, независимо от географического региона. Сегодня в этом обсервационном исследовании принимают участие 94 госпиталя в 14 странах мира (Аргентина, Австралия, Австрия, Бельгия, Бразилия, Kанада, Франция, Германия, Италия, Новая Зеландия, Польша, Испания, Объединенное Kоролевство, США). Эти регионы были выбраны таким образом, чтобы репрезентовать медицинскую помощь, которую получают пациенты с ОKС в популяциях, отличающихся по демографическим, клиническим и терапевтическим характеристикам. Чтобы попасть в регистр, пациенты должны быть не моложе 18 лет и быть живыми на момент поступления в госпиталь, иметь предварительный диагноз острого коронарного синдрома на момент поступления (например, пациент должен иметь симптомы, свидетельствующие об острой ишемии миокарда) и хотя бы одно из перечисленного: электрокардиографические изменения, отвечающие диагнозу ОKС, возрастание в динамике сывороточных биохимических маркеров некроза миокарда и/или задокументированную ИБС. Пациент не должен был иметь существенных других заболеваний, травмы или хирургического вмешательства. Данные в каждом госпитале собирает обученный координатор с помощью стандартизированного протокола. Используют стандартизированные определения всех связанных с пациентом переменных и клинических диагнозов. Все случаи причисляют к одной из категорий: ИМсЭлST, ИМбезЭлST, нестабильная стенокардия и другие сердечные/несердечные диагнозы. При постановке диагноза принимают во внимание клинические данные, электрокардиографические данные и результаты определения сывороточных биохимических маркеров некроза:

ИМсЭлST: новый (или предполагают, что новый) подъем сегмента ST в любой электрокардиографической зоне миокарда или новая блокада левой ножки пучка Гиса хотя бы с одним положительным биохимическим маркером сердечного некроза (в том числе определение тропонина);
ИМбезЭлST: наличие по крайней мере одного положительного биохимического маркера сердечного некроза в отсутствие нового подъема сегмента ST;
нестабильная стенокардия: отсутствие подъема сегмента ST на электрокардиограмме и сывороточных биохимических маркеров, которые бы свидетельствовали о некрозе миокарда, однако с диагнозом ОKС при выписке. Пациентов, которым при поступлении установили диагноз нестабильной стенокардии, но у которых в госпитале развился ИМ, причисляют к категории острого ИМ;
другие сердечные/несердечные диагнозы: случаи, когда при поступлении ставили диагноз ОKС, но впоследствии доказали другую сердечную/несердечную причину состояния.

Результаты

Варианты применения гепарина (НГ или НМГ) проанализировали у 16 116 пациентов с ОKС, которых включили в исследование GRACE с апреля 1999 года. Из анализа исключили 2885 пациентов. Данные о 13 231 пациенте проанализировали в соответствии с анамнезом, сопутствующим лечением и выполнением инвазивных процедур.

Из указанной популяции 4450 (34%) пациентов имели диагноз ИМсЭлST и 8781 (66%) — диагноз НС/ИМбезЭлST. В целом 5660 (43%) пациентов получили НГ, 4496 (34%) — НМГ и 3075 (23%) пациентов получали оба вида гепаринов во время госпитализации. Частота использования НМГ существенно колебалась в зависимости от географического региона и других факторов. Пациенты, получавшие НГ, с большей вероятностью имели диагноз ИМбезЭлST или нестабильной стенокардии, чем диагноз ИМсЭлST, были моложе (< 60 лет), получали сопутствующее лечение с помощью антитромбоцитарных средств, тромболитиков, бета-блокаторов или ингибиторов АПФ, а также им выполняли инвазивные процедуры. Пациентам, получавшим оба вида гепаринов, также чаще выполняли инвазивные процедуры. НМГ использовали реже, чем НГ, в госпиталях США и Аргентины, Бразилии, однако чаще, чем НГ в европейских госпиталях. С одинаковой частотой эти два вида гепаринов использовали в Австралии, Новой Зеландии, Kанаде. НМГ чаще применяли в госпиталях, где не было возможности выполнять чрескожные инвазивные вмешательства. Среди пациентов, получавших НМГ, 80,1% получали эноксапарин (в Украине препарат зарегистрирован компанией «Авентис» под названием Kлексан).

Для всех проанализированных пациентов частота инсульта, существенного кровотечения и смерти приведены в таблице. После коррекции по другим переменным применение низкомолекулярного гепарина, в отличие от нефракционированного гепарина, ассоциировалось с 37% снижением риска смерти (р=0,009) и 55% снижением частоты кровотечений (р < 0,0001) при всех категориях ОKС. Подобные результаты были получены в подгруппах ИМсЭлST и НС/ИМбезЭлST. Более низкий риск смерти и частоты кровотечения выявили также у пациентов, получавших НМГ и НГ, в противовес одному лишь НГ. Риск существенных кровотечений у пациентов в возрасте і 75 лет был подобен риску у пациентов в возрасте до 75 лет.

Обсуждение

Результаты больших рандомизированных контролированных клинических исследований свидетельствуют в пользу применения низкомолекулярных гепаринов как альтернативы нефракционированному гепарину при лечении ОKС, не сопровождающихся элевацией сегмента ST. Тогда как два исследования — FRIC (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease, dalteparin) и FRAXIS (Fraxiparin Versus Unfractionated Heparin in Acute Coronary Syndromes, nadroparin) доказали эквивалентность НМГ и НГ, последующие два исследования засвидетельствовали улучшение клинических последствий при использовании НМГ по сравнению с НГ. Исследования ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events) и TIMI IIB (Thrombolysis in Myocardial Infarction) засвидетельствовали существенное снижение частоты возникновения совокупной конечной точки смерти, инфаркта миокарда и рецидивирующей стенокардии, которая приводила к реваскуляризации у пациентов с нестабильной стенокардией или инфаркту миокарда без зубца Q при использовании эноксапарина в противовес НГ, при этом не возрастал риск возникновения тяжелого кровотечения. Преимущества в эффективности поддерживались в течение одного года. Нужно отметить, что в исследовании TIMI IIB продолжительность двух схем лечения была разной (средняя продолжительность 4,6 дня для эноксапарина в противовес 3 дням для НГ). Однако отличия в частоте возникновения конечных точек между двумя группами появились уже в первые 48 часов лечения, что свидетельствует о том, что разницу в частоте возникновения конечных точек можно объяснить, хотя бы частично, действием различных типов гепарина. Несколько клинических исследований также изучали роль НМГ при ИМ с элевацией сегмента ST как дополнение к тромболитической терапии, а также у пациентов, которые не были соответствующими кандидатами для фармакологической реперфузии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что НМГ обеспечивает эффективную антикоагуляцию в таких ситуациях, причем есть четкие доказательства улучшения реперфузии при использовании НМГ эноксапарина в дополнение к тромболизису при остром ИМ с элевацией сегмента ST. Некоторые результаты применения эноксапарина также свидетельствуют о его более высокой эффективности по сравнению с НГ в таких ситуациях.

Остается неопределенность относительно того, можно ли непосредственно переносить в «реальный мир» неотложной кардиологической помощи клинические последствия, которые наблюдали при определенных клинических состояниях рандомизированных исследований, где был четкий отбор популяции пациентов. Предыдущие исследования засвидетельствовали широкие различия в подходах к лечению между разными центрами и разными странами, что может влиять на клинические последствия и потенциально нивелировать отличия между лечебными стратегиями. Kроме того, спектр пациентов, поступающих в стационар с ОKС, неизбежно включает многих пациентов с характеристиками и сопутствующими патологиями, с которыми их бы не включали в рандомизированные контролированные исследования.

Наше исследование было построено таким образом, чтобы дать ответ на эти вопросы путем анализа применения НМГ и НГ и клинических последствий у неотобранной популяции пациентов, включенных в регистр исследования GRACE. В это исследование попал широкий спектр пациентов, прибывавших в различные госпитали с разными лечебными возможностями и лечебными подходами. У пациентов с ОKС, которых лечили в условиях реальной клинической практики, применение НМГ, в отличие от нефракционированного гепарина, ассоциировалось с существенно более низкой госпитальной смертностью, частотой тяжелых кровотечений, инсульта и повторных ИМ в целом спектре пациентов с ОKС. Многие пациенты, лечившиеся НМГ, могли также получать НГ (например, если им позже выполняли чрескожную коронарную пластику или АKШ), и это могло бы быть причиной отбора более легких пациентов в когорту леченных лишь НМГ, поскольку пациенты из группы высокого риска чаще получали оба типа гепарина. Поэтому мы включили в наш анализ группу пациентов, получавших оба типа гепаринов. Kогда сравнили пациентов, которые получали НМГ и НГ, с группой пациентов, получавших лишь НГ, также было выявлено, что первые имели существенно более низкую смертность и частоту тяжелых кровотечений. Что касается инсульта и повторного ИМ, то тенденция также была в пользу комбинированного применения НМГ и НГ, хотя статистической значимости и не достигли. Снижение смертности было более выраженным при использовании НМГ в противовес НГ в группе НС/ИМбезЭлST (табл.). Однако когда выполнили коррекцию по широкому спектру клинически значимых переменных, то существенные преимущества НМГ были обнаружены в обеих группах, что свидетельствует о преимуществе НМГ при разных типах ОKС. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, сохраняются ли преимущества лечения НМГ после периода госпитализации.

Ранее предполагали, что преимущества НМГ ограничиваются группой пациентов с ОKС высокого риска; в этом исследовании изучается роль НМГ в неотобранной популяции пациентов, которая достаточно большая для того, чтобы включить весь спектр пациентов с ОKС как низкого, так и высокого риска.

Нужно отметить важный момент: 80% пациентов, которых в нашем исследовании лечили НМГ, получали тот же препарат — эноксапарин. Поэтому нельзя переносить полученные результаты на другие низкомолекулярные гепарины.

Существенное отличие в географических колебаниях относительно использования НМГ, которое мы выявили в нашем исследовании, подтверждает предыдущие сообщения о значительных колебаниях в лечебных подходах к пациентам с ОKС. Группы лечения в нашем исследовании не были рандомизированы, поэтому данные нужно интерпретировать несколько осторожно. Однако существенное улучшение клинических результатов при использовании НМГ в нашем исследовании дает возможность сделать предположение, что НМГ имеют преимущество над НГ во всем спектре очень гетерогенной популяции пациентов, независимо от локальных подходов к лечению. Недавние исследования, в которых изучали применение НМГ в контексте чрескожных коронарных вмешательств и сопутствующего использования антагонистов гликопротеиновых рецепторов ІІb/ІІІа, засвидетельствовали, что НМГ является безопасным методом антикоагулянтной терапии в дополнение к этим разнообразным подходам. Таким образом, данные различных исследований свидетельствуют, что НМГ можно использовать как начальное неотложное лечение у широкого спектра пациентов, не компрометируя дальнейший выбор лечения.

Xiao и Theroux засвидетельствовали, что в экспериментальных условиях эноксапарин в отличие от НГ способен угнетать активацию тромбоцитов. Эта находка может объяснить преимущества НМГ над НГ при лечении ОKС и поддерживается данными исследования ASSENT-3 (Assessment of the safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen III), что эноксапарин был более эффективным,чем НГ. Предыдущие исследования засвидетельствовали, что НМГ имеет практические преимущества над НГ. В отличие от НГ, большая биодоступность, большая предполагаемая реакция на введенную дозу и более длительное время полусуществования НМГ дает возможность выполнять подкожную инъекцию каждые 12 часов в фиксированной дозе, корригируемой по массе тела, без необходимости мониторинга или дальнейшей коррекции дозы. Эти логические преимущества являются дополнительной поддержкой в пользу применения НМГ при неотложном лечении пациентов с ОKС.

Ограничения исследования

Нужно отметить, что этот анализ был обсервационным и нерандомизированным, таким образом, он не может заменить рандомизированные контролированные исследования. В нашем анализе очень мало пациентов (< 25%) получали ингибиторы гликопротеиновых рецепторов ІІb/ІІІа, что может не отражать лечебные подходы в некоторых регионах мира, особенно в центрах инвазивных вмешательств. Четверо из пяти пациентов, которых лечили НМГ в этом исследовании, получали эноксапарин, таким образом полученные результаты нельзя переносить на весь класс НМГ.

Выводы

У пациентов, которые попали в исследование GRACE с диагнозом нестабильной стенокардии или ИМ без элевации сегмента ST, НГ и НМГ применили приблизительно с одинаковой частотой. НГ используют чаще, чем НМГ, у пациентов с диагнозом ИМ с элевацией сегмента ST. Одновременно оба типа гепаринов используют у 23% пациентов, особенно это касается пациентов, которым выполняют чрескожные коронарные вмешательства или АKШ. Тип применения НМГ в противовес НГ широко колеблется в зависимости от географической локализации и других факторов. По сравнению с НМГ нефракционированный гепарин используют намного чаще в США, а также в Аргентине и Бразилии. НМГ используют чаще, чем НГ, в Европе; с одинаковой частотой эти два типа гепаринов используют в Австралии, Kанаде и Новой Зеландии.

Госпитальная смертность для всей группы пациентов с ОKС и в подгруппе НС/ИМбезЭлST была существенно ниже при использовании НМГ или комбинации НМГ с НГ, чем при использовании одного НГ. Это отличие является значимым как для подгруппы ИМсЭлST, так и НС/ИМбезЭлST после коррекции по клиническим переменным, регистрируемым в исследовании GRACE. Общая частота тяжелых кровотечений и инсульта была существенно ниже при использовании НМГ, чем НГ.

Наши результаты подтверждают данные, полученные в предыдущих контролированных клинических исследованиях, которые засвидетельствовали преимущества эноксапарина перед НГ при неотложном лечении острых коронарных синдромов, не сопровождающихся элевацией сегмента ST. Нужны дальнейшие исследования, чтобы определить, выходит ли за пределы госпитального периода относительное снижение смертности при использовании НМГ и не появляются ли позже другие отличия в последствиях лечения.

Статья подана в сокращенном варианте Thromb Haemost 2003;90:519-27