Глобальне дослідження ONTARGET/TRANSCEND — нові обрії у профілактиці серцево-судинних захворювань

Артеріальна гіпертензія є найпоширенішим захворюванням в Україні. У 2002 році її питома вага серед усіх зареєстрованих хвороб становила 41%. За даними офіційної статистики, на 1 січня 2003 року в Україні зареєстровано 9 107 613 хворих на АГ, що становить 22,6% дорослого населення країни. Спостерігається стійке зростання цього показника — на 12% у порівнянні з 2000 роком.

Ефективний контроль АТ — профілактика ускладнень АГ

Небезпека АГ полягає в тому, що її важкими наслідками можуть стати цереброваскулярні, серцево-судинні захворювання, в тому числі ішемічна хвороба серця [2]. Таким чином, якістю лікування АГ значною мірою визначається ефективність профілактики розвитку цих небезпечних для життя ускладнень. Короткостроковий ефект зниження артеріального тиску часто не достатній для того, щоб бути гарантом безпеки подальшого здоров’я пацієнта. Відомо, що зменшення частоти ускладнень і смертності при АГ досягається при довготривалому лікуванні препаратом, який надійно контролює артеріальний тиск, або при лікуванні комбінацією відповідних препаратів [4]. При цьому велику роль відіграє дотримання пацієнтом рекомендацій лікаря щодо курсу лікування — на жаль, регулярно проводять антигіпертензивну терапію менше третини хворих в Україні (29% у 2002 році) [3]. Серед багатьох чинників слід відмітити незручність прийому препаратів декілька раз на добу, а також наявність небажаних ефектів, які виникають внаслідок тривалого прийому препарату, тощо.

Останнім часом пильну увагу кардіологів привертає новий клас антигіпертензивних засобів — блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА ІІ), що забезпечують поступове і стійке зниження рівня артеріального тиску. Вони характеризуються майже повною відсутністю взаємодії з іншими лікарськими засобами, доброю переносимістю й позбавлені цілої низки небажаних ефектів [1]. Тривала дія цих препаратів — вони призначаються переважно один раз на добу — дає можливість поліпшити якість контролю АГ і заохотити пацієнтів до лікування (комплайєнса).

Місце блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ в профілактиці серцево-судинних ускладнень АГ

Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ стали справжнім феноменом в антигіпертензивній терапії останнього десятиріччя. З’явившись у клінічній практиці лише в першій половині 90-х років [5,6], вони впевнено увійшли до основного арсеналу сучасних медикаментозних засобів при артеріальній гіпертензії, які рекомендовано Всесвітньою організацією охорони здоров’я та провідними кардіологічними товариствами світу.

Механізм їхньої клінічної дії полягає в селективній блокаді рецепторів ангіотензину ІІ першого типу.

Як відомо, ангіотензин ІІ є домінуючим елементом ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), порушення діяльності якої пов’язані з цілою низкою патофізіологічних змін у серці та стінках судин [7]. Ангіотензин ІІ, зв’язуючись з мембранними рецепторами (АТ₁), викликає каскад реакцій, які призводять до підвищення тонусу судин і збільшення артеріального тиску [17]. Багаточисельними експериментальними та великими клінічними дослідженнями вже доведено, що інгібітори ангіотензин перетворюючого ферменту (АПФ) і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ першого типу сприяють встановленню адекватного контролю над рівнем артеріального тиску та зменшують ушкодження органів-мішеней [8,9,10,11,12,13].

Крім того, існує гіпотеза, що ангіотензин ІІ є визначальним чинником прогресування атеросклерозу та розвитку тромбозу [14]. Інгібітори АПФ, які блокують утворення ангіотензину ІІ, знижують ризик розвитку серцево-судинних ускладнень і смертності від ССЗ, що було переконливо доведено в довготривалому (5 років) дослідженні HOPE у 1999 році [13]. Дослідження HOPE стало першим всесвітнім широкомасштабним дослідженням пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних проявів, але при збереженій функції лівого шлуночка і без серцевої недостатності. Згідно результатів цього дослідження, лікування інгібітором АПФ раміприлом пацієнтів групи високого ризику призвело до зниження розвитку інфаркту міокарда, інсульту та смертності від серцево-судинних захворювань на 22% [15].

Проте, незважаючи на отримані результати, що мають багатообіцяючі перспективи, існують деякі обмеження застосування інгібіторів АПФ. Важливе значення має переносимість пацієнтами цього класу препаратів, а також такий дошкульний побічний ефект інгібіторів АПФ, як сухий кашель [16]. Експериментальні дані [17] свідчать, що при тривалому лікуванні інгібіторами АПФ ефективність пригнічення РАС може бути недостатньою, оскільки з часом активуються альтернативні шляхи утворення ангіотензину ІІ («феномен вислизання»), внаслідок чого відсоток людей, які вмирають від ССЗ, лишається високим [18].

З огляду на вищезазначене, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ першого типу представляють особливий інтерес. На відміну від інгібіторів АПФ, вони діють на наступному етапі гіперактивації ренін-ангіотензинової системи. При медикаментозній блокаді рецепторів першого типу дія ангіотензину ІІ активується через рецептори другого типу [19]. А ці рецептори є медіаторами сприятливого впливу ангіотензину ІІ, який полягає в контролі проліферації, диференціації та розвитку клітин, ангіогенезу, регенерації тканин і апоптозу, тобто біологічних процесів, які протидіють негативним ефектам, викликаним рецепторами першого типу. Таким чином, селективні блокатори рецепторів ангіотензину ІІ першого типу можуть активувати рецептор другого типу, що, в свою чергу, може сприяти додатковому захисту органів-мішеней [20]. До того ж, існує гіпотеза, що завдяки різним, але взаємодоповнюючим шляхам блокування ангіотензину ІІ в організмі людини комбіноване застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецептору ангіотензину ІІ може забезпечити більш повну блокаду РАС [15].

БРА ІІ в розрізі доказової медицини — клінічні випробування тривають

Компанією «Берінгер Інгельхайм» розроблена і зараз втілюється унікальна всесвітня програма досліджень ONTARGET, метою якої є вивчення ефективності профілактики ССЗ при терапії БРА ІІ (телмісартаном) у порівнянні з інгібіторами АПФ та в комбінації з ними. Програма досліджень ONTARGET складається з двох паралельних випробувань — ONTARGET (the ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial — застосування телмісартану окремо і в комбінації з раміприлом) і TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE-iNtolerant Subjects with Cardiovascular Disease — оцінка телмісартану в пацієнтів з непереносимістю інгібіторів АПФ, що страждають на ССЗ) (рис.1).

ONTARGET — це найбільше глобальне клінічне випробування БРА ІІ першого типу, у якому беруть участь понад 28 тисяч пацієнтів з 40 країн, що охоплюють усі населені континенти планети. Україна також бере участь — у нашій країні випробування проводиться на базі 10 центрів за участю 700 пацієнтів. Реєстрація пацієнтів розпочалася в першій половині 2002 року, а завершення дослідження очікується у 2007 році.

ONTARGET відповідає золотому стандарту клінічних випробувань, встановлених доказовою медициною, це масштабне, із залученням великої кількості центрів, рандомізоване, подвійне сліпе міжнародне випробування в паралельних групах. ONTARGET, базуючись на здобутках випробування HOPE, дослідить нові можливості терапевтичних підходів до захисту від дії ангіотензину ІІ — розроблено три стратегії лікування. Пацієнти розділені на три терапевтичні групи. Перша група щоденно отримуватиме телмісартан (80 мг), друга — раміприл (10 мг) і третя — телмісартан (80 мг) плюс раміприл (10 мг) (рис.2).

Першочерговою ціллю дослідження є визначення того, чи можна отримати достовірну додаткову клінічну користь у результаті комбінації телмісартану й раміприлу, а також чи можна застосовувати монотерапію телмісартаном як терапевтичну альтернативу раміприлу. Крім того, дане дослідження має на меті встановити, чи переважає телмісартан плацебо в пацієнтів, які не в змозі переносити інгібітор АПФ. Вторинними цілями дослідження є вивчення впливу двох видів терапії на розвиток уперше діагностованої застійної серцевої недостатності, уперше діагностованого цукрового діабету, зниження пізнавальної здатності та деменції, реваскуляризацію, а також на появу фібриляції передсердь. До інших цілей дослідження відносяться: визначення частоти всіх смертельних випадків, смертельних випадків, що не є наслідком ССЗ, частоти гіпертрофії лівого шлуночка (за даними ЕКГ), змін АТ, гострого ішемічного синдрому, швидкоплинного ішемічного нападу, нефропатії, мікроваскулярних ускладнень діабету та змін гомілково-плечового індексу.

У дослідження залучені пацієнти з широким діапазоном серцево-судинних захворювань віком 55 років і більше. Серед критеріїв включення — такі захворювання в анамнезі, як ішемічна хвороба серця, інсульт, захворювання периферійних судин або цукровий діабет з ушкодженням органів-мішеней (мікроальбумінурія, гомілково-плечовий індекс < 0,8 або гіпертрофія лівого шлуночка), за наявності принаймні одного фактора ризику з боку серцево-судинної системи, включаючи гіпертензію, підвищений рівень загального вмісту холестерину, низький рівень HDL-холестерину, тютюнопаління або мікропротеїнурію (дисбаланс сивороткового білку в сечі). Пацієнтів із застійною серцевою недостатністю в дослідження не включають. Пацієнти з непереносимістю інгібіторів АПФ включатимуться в паралельне дослідження TRANSCEND (6000 пацієнтів), у якому порівнюватиметься терапія телмісартаном і плацебо.

У цілому, популяція дослідження ONTARGET відзначається дуже високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. Відповідно очікується велика кількість випадків — від 4 до 5 тисяч первинних кінцевих точок. Таким чином, дослідження матиме відмінну статистичну потужність і відкриє нові грані в розумінні і лікуванні серцево-судинних захворювань.

Телмісартан — БРА ІІ з високою клінічною ефективністю

Телмісартан був вибраний для дослідження ONTARGET завдяки своїй надійній і найдовшій серед антагоністів рецепторів типу АТ₁ дії (протягом 24 годин) [21]. Це новий сильнодіючий конкурентний високоселективний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ першого типу.

Довготривала і високоселективна дія телмісаратану пояснюється унікальною просторовою структурою його молекули (рис.3).

Це дозволяє йому з дуже високою спорідненістю заміщувати ангіотензин ІІ в місцях його зв’язування на рецепторах підтипу АТ₁, які відповідають за активність ангіотензину ІІ. Телмісартан не справляє будь-якої часткової агоністичної активності на рецептор АТ₁. Він не виявляє спорідненості до інших рецепторів, включаючи АТ2 та інші, менш характерні АТ рецептори. Телмісартан не інгібує фермент кіназу ІІ, що руйнує брадикінін. Ліпофільна природа телмісартану забезпечує його хороше всмоктування при пероральному прийомі (0,5-1 година) і проникнення в тканини, а повільна дисоціація від рецептора забезпечує його довготривалий ефект, у тому числі в останні години перед прийомом наступної дози [22].

Ефективність телмісартану була доведена в 24 клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з есенціальною гіпертензією. Крім контрольованих плацебо випробувань, телмісартан вивчався в порівнянні з інгібіторами АПФ еналаприлом і лізиноприлом [8,23], b-блокатором атенололом [26], антагоністом кальція амлодипіном [9] та антагоністами рецептора ангіотензину ІІ лосартаном та валсартаном [5,6]. Результати клінічних випробувань продемонстрували, що телмісартан забезпечує більший контроль АТ при довготривалому лікуванні. Він є таким же ефективним, як провідні антигіпертензивні препарати [5,6,8,9]. Телмісартан знижує артеріальний тиск вже після прийому першої дози, і далі відбувається поступове збільшення його антигіпертензивного ефекту протягом 12 тижнів безперервного лікування. Переважно, АТ стабілізується вже протягом першого місяця [10]. Максимальний ефект досягається при прийомі телмісартану в дозі 80 мг один раз на добу.

Відмінна переносимість телмісартану підтвердилась у 27 випробуваннях за участю більше ніж 3700 пацієнтів з есенціальною гіпертензією протягом тривалого періоду його використання (від півроку до року). Профіль безпеки телмісартану наближений до плацебо [19] (рис.4).

Враховуючи позитивний порівняльний ефект зниження артеріального тиску і характеристики клінічних наслідків, що існують на даний момент для БРА ІІ й інгібіторів АПФ, вважається прийнятним з етичних міркувань проведення порівняння телмісартану в якості активного засобу в цільових групах окремо без застосування інгібітору АПФ (дослідження ONTARGET) і паралельні випробування телмісартану із застосуванням плацебо (TRANSCEND). Дані, отримані в попередніх дослідженнях меншого масштабу (наприклад, дослідження ELITE [24] виявило відсутність різниці в клінічних результатах між БРА ІІ й інгібітором АПФ, а дослідження RESOLVD [25] показало, що обидва засоби мають схожий вплив на функцію лівого шлуночка), дозволяють зробити висновок, що застосування телмісартану має таку ж ефективність, що й інгібітор АПФ, а переноситься краще. Виходячи з даних цих двох досліджень, можна припустити, що в осіб з непереносимістю інгібіторів АПФ, телмісартан матиме позитивний ефект у порівнянні з плацебо, при цьому дослідження TRANSCEND дозволить встановити довготривалу переносимість й ефективність телмісартану при його прийомі протягом в середньому 5 років [26].

Хоча про результати дослідження ми зможемо дізнатися лише у 2007 році, вже зараз відомо, що програма досліджень ONTARGET викликала надзвичайну зацікавленість як пацієнтів, так і дослідників. За даними Канадського інституту громадських досліджень охорони здоров’я (PRHI), ONTARGET відзначився небаченою досі в історії клінічних випробувань швидкістю набору пацієнтів за станом на червень 2003 року — 28 317. Таке впевнене впровадження цього дослідження відображає високий рівень сприйняття спеціалістами наукового підходу, закладеного в дизайн дослідження, а також свідчить про потребу в отриманні більш глибоких знань про нові терапевтичні підходи у профілактиці церебро- і кардіоваскулярних захворювань.

У 2001 році компанія «Берінгер Інгельхайм» розпочала втілення ще дев’яти додаткових досліджень, які увійшли до нової програми з дослідження Мікардісу^® — під назвою PROTECTION (Program of Research to shOw Telmisartan Endorgan proteCTIOn poteNtial — програма досліджень, що виявить потенціал телмісартану щодо захисту органів-мішеней). До неї увійдуть понад 5000 пацієнтів з різних країн світу.

У 2003 році в рамках цієї програми «Берінгер Інгельхайм» оголосила про проведення найбільшого в історії дослідження з профілактики вторинного інсульту PRoFESS [27], дизайн якого розроблено з метою вивчення потенціалу препаратів Мікардіс^® (телмісартан) і Агренокс^® (Aggrenox^®), що є фіксованою комбінацією дипіридамолу повільного вивільнення та ацетилсаліцилової кислоти) у профілактиці вторинних інсультів. Це глобальне багатоцентрове дослідження включатиме 15 500 пацієнтів з 24 країн. До цього перспективного проекту залучена й наша країна. В Україні планується включення щонайменше 360 пацієнтів на базі 12 клінічних центрів. Дослідження стартувало у вересні минулого року, остаточні результати очікуються у 2007 році. Таким чином, Мікардіс^® стане найбільш широко досліджуваним препаратом БРА ІІ упродовж найближчих років.

Серцево-судинні захворювання, такі як стенокардія, серцева недостатність, інфаркт міокарда та інсульт, досі є головною причиною смертності у світі. Здійснюючи такі програми, компанія «Берінгер Інгельхайм» докладає усіх можливих зусиль для того, щоб заповнити існуючі прогалини в профілактиці серцево-судинних захворювань та відкрити можливість упровадження нових терапевтичних підходів лікування АГ із застосуванням інноваційних препаратів.

Литература

Жаринов О.Й. Эволюция лечения артериальной гипертензии: место антагонистов рецепторов ангиотензина II // Здоров’я України, 2003, № 72, с.21.
Передерий В.Г. Какие антигипертензивные препараты следует считать препаратами выбора? // Здоров’я України, 2003, № 76, с.10-11.
Свищенко Е.П. Основные направления реализации национальной программы по лечению и профилактике артериальной гипертензии в Украине// Здоров’я України, 2003, № 76, с.3.
BMJ — 2001, 323, 142
Gradman AH, Arcuri KE, Goldberg AI, Ikeda LS, Nelson EB, Snavely DB, Sweet CS. A randomized, placebo-controlled, double-blind, parrallel study of various doses of losartan potassium compared with enalapril maleate in patients with essential hypertension. Hypertension 1995; 25: 1345-1350.
MacKay JH, Arcuri KE, Goldberg AI, Snapinn SM, Sweet CS. Losartan and low-dose hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. A double-blind, placebo-controlled trial of concomitant administration compared with individual components. Arch Intern Med1996;156:278-285.
Salim Yusuf. From the hope to the Ontarget and the Transcend studies: challenges in improving prognosis. Am J Cardiol 2002; 18A-25A.
Neutel JM, Kolloch RE, Plouin PF. Comparison of telmisartan monotherapy with losartan + HCTZ in mild-to-moderate hypertension. Am JHypertens 2000; 13:58A(abstract B013).
Littlejohn T, Mroczek W, Marbury T, et al. A prospective, randomized, open-label trial comparing telmisartan 80 mg and valsartan 80 mg in patients with mild-to-moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring. Can J Cardiol (in press).
Smith DHG, Neutel JM, Morgenstern P. Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension. Adv Ther 1998; 15:229-240.
Lacourciere Y, Lenis J, Orchard R, et al. A comparison of the efficacy and duration of action of the angiotensin II receptor blocker telmisartan to amlodipin. Blood Press Monit 1998; 3:295-302.
Committee for proprietary medicinal products European Public Assessment Report (EPAR). The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. www.eudra.org
The Acute Infraction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of rampiril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infraction with clinical evidence of heart failure. Lancet 2000; 355: 1575-1581.
Dzau VJ. Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis. Hypertension 2001; 37:1047-1052.
Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipiril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-153.
Lacourcie?re Y. The incidence of cough: a comparison of lisinopril, placebo, and telmisartan, a novel angiotensin II antagonist. Int J Clin Pract 1999; 53: 99-103.
Unger U. The Role of the Renin-Angiotensin System in the Development of Cardiovascular Disease Am J Cardiol 2002; 3A-10A.
Am J Cardiol 2002;89(2A):1A.
Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M, Hayashida W, Morishita R, Zhang L, Horiuchi M, Pratt RE, Dzau VJ. The angiotensin II type 2 (AT2) receptor antagonized the growth effects of the AT1 receptor: gain-of-function study using gene transfer. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 10663-10667.
Unger T, Culman J, Gohlke P. Angiotensin II reseptor blockade endorgan protection: pharmacological rationale and evidence. J Hypertens 1998; 16(suppl 7): S3-S9.
Analyses on file, Telmisartan Studies 202,203,204,206,224,235.
Wienen W, Entzeroth M, van Meel JCA, et al. A review on telmisartan: a novel, long-acting angiotensin II-receptor antagonist. Cardiovasc Drug Rev 2000; 18:127-156.
Neutel JM, Frishman WH, Oparil S, et al. Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild-to-moderate hypertension. Am J Ther 1999; 6:161-166.
Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al., on behalf of the ELITE study investigators. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet. 1997; 349: 747-752.
McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, Avezum A, Burns RJ, Probstfield J, Tsuyuki RT, White M, Rouleau J, Latini R, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 1999; 100:1056-1064.
Elliot HL. The efficacy and safety of telmisartan compared to atenolol and placebo in patients with hypertension. Am J Hypertens 1998;11:124A(abstract E116).
Стартует Profess TM — наиболее масштабное исследование по вторичной профилактике инсульта// Аптека, 2003, №7(378).

Матеріал надано представництвом компанії «Берінгер Інгельхайм» в Україні