Проблемы оптимизации антигипертензивной терапии

Стремительный рост медицинской информации диктует необходимость совершенствования методов ее обработки, систематизации и доведения до потребителей — практикующих врачей. Одними из популярных направлений оптимизации и стандартизации в

Стремительный рост медицинской информации диктует необходимость совершенствования методов ее обработки, систематизации и доведения до потребителей — практикующих врачей. Одними из популярных направлений оптимизации и стандартизации в медицинской практике стали разработка и периодическое обновление клинических рекомендаций (КР) по вопросам диагностики, профилактики и лечения различных заболеваний.

Такие КР принимают международные, национальные объединения специалистов в определенной (а нередко — и смежных с нею) области медицины. Наиболее весомыми документами, определяющими стратегию и тактику борьбы с артериальной гипертензией (АГ), на протяжении более двух десятков лет были доклады комитета экспертов США, документы, подготовленные специалистами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по изучению гипертензии (МОИГ). В последних рекомендациях ВОЗ и МОИГ предпринята попытка максимального сближения мнений международного сообщества и американских экспертов [1]. Этот документ ориентирован на врачей, проживающих в странах, отличающихся друг от друга системой оказания медицинской помощи, наличием соответствующих ресурсов. В рекомендациях ВОЗ и МОИГ указывается на необходимость разработки экспертами, проживающими в различных регионах Земли, документов по борьбе с АГ, ориентированных на решение этой проблемы в конкретном регионе [1]. На основании рекомендаций ВОЗ и МОИГ были подготовлены Рекомендации Украинского общества кардиологов по профилактике и лечению АГ, дополненный вариант которых был опубликован в 2001 году [2].

Основные цели создания клинических рекомендаций:

• уменьшение различий в методах и стандартах оказания медицинской помощи;
• улучшение качества медицинской помощи;
• снижение стоимости лечения;
• повышение экономической эффективности медицинской помощи;
• повышение квалификации медицинских работников;
• утверждение принципов доказательной медицины;
• контроль и снижение распространенности резистентности среди микроорганизмов (применительно к антибиотикам) [3].

Несмотря на очевидные достоинства КР, существует целый ряд проблем, связанных с их внедрением в клиническую практику. Причем трудности на этом пути могут быть связаны как с содержательной частью подготовленного документа, так и с доведением его до целевой аудитории — врачей и с восприятием ими предлагаемых рекомендаций. Вот некоторые недостатки КР:

• недостаточная специфичность, чтобы их использовать во всех клинических ситуациях;
• недостаток неоспоримых научных доказательств в пользу многих положений, содержащихся в КР;
• редко обсуждаются в КР сопутствующие заболевания и их лечение;
• не всегда учитываются предпочтения пациентов;
• вплоть до последнего времени не была разработана методология подготовки КР;
• нет единства мнений по вопросу о внедрении КР;
• значительные расходы на разработку и внедрение КР;
• некоторые врачи воспринимают КР как угрозу своей свободе принимать самостоятельные решения;
• не всегда высокое качество КР, что может привести к ухудшению качества медицинской помощи;
• остается невыясненной эффективность внедрения КР в клиническую практику и, следовательно, оправданы ли расходы на их разработку [3].

В 2003 г. практически одновременно были опубликованы новые рекомендации по борьбе с АГ, подготовленные американскими экспертами, и впервые — самостоятельные рекомендации группы европейских специалистов [4,5]. Срок издания новых рекомендаций в значительной мере определялся появлением результатов крупнейшего на сегодняшний день исследования ALLHAT, включавшего 42 418 больных АГ старше 55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Основная задача исследования — выяснить, снижают ли антагонисты кальция (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл) и α₁-блокаторы (доксазозин) сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность по сравнению с диуретиком (хлорталидон). Первичной конечной точкой исследования было сравнение частоты смертности от ИБС и нефатальных инфарктов миокарда в группах больных, получавших антигипертензивные препараты разных классов. Исследование доксазозина было прекращено досрочно. Статистических различий в частоте первичных конечных точек выявлено не было, однако частота основной вторичной конечной точки (реваскуляризация коронарных сосудов или сосудов нижних конечностей, стенокардия, требовавшая лечения или госпитализации, инсульт, хроническая сердечная недостаточность, потребовавшая лечения, госпитализации или приведшая к смерти; заболевание периферических артерий, нуждающееся в амбулаторном лечении или в госпитализации) в группе доксазозина оказалась на 25% выше; относительный риск (ОР) 1,25; 95% доверительный интервал (95% ДИ) 1,17-1,33; p < 0,0001. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности увеличился более чем в 2 раза (ОР — 2,04; 95% ДИ — 1,79-2,32; p< 0,0001). Достоверных различий в частоте первичных конечных точек в группах больных, получавших лизиноприл, амлодипин и хлорталидон, в исследовании выявлено не было [6].

Безусловно, исследование ALLHAT оказывает и будет оказывать большое влияние на клиническую практику. Но было бы неверным пройти мимо дискуссионных вопросов, касающихся интерпретации его результатов. Во-первых, средний возраст включенных в исследование пациентов составлял 67 лет. Это обстоятельство следует соотнести со средней продолжительностью жизни в нашей стране. Во-вторых, доля больных негроидной расы в группах наблюдения достигала 35-36%, что не отражает состава населения Украины. Вот еще несколько дискуссионных вопросов.

3 Около 90% больных перед включением в исследование получали антигипертензивную терапию (чаще диуретики). В этой связи возникает вопрос: действительно ли в исследовании ALLHAT сравнивалась эффективность лечения АГ препаратами четырех основных классов антигипертензивных средств или сравнивалось продолжение лечения другими препаратами после отмены диуретиков? Поскольку терапию диуретиками, согласно протоколу исследования, получали только лица, рандомизированные в группу хлорталидона, остается неясным, какую роль сыграло неназначение диуретиков больным с латентной или компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в случае рандомизации в другие группы.

3 Достигнутый уровень АД в группах сравнения был выше, чем в группе хлорталидона. Так, в группе доксазозина — на 2,0 мм рт. ст., амлодипина — на 1,1 мм рт. ст., лизиноприла — на 2,3 мм рт. ст. (у представителей негроидной расы — на 4,0 мм рт. ст.). Не этим ли объясняются различия в расхождении кривой Каплана-Мейера в отношении ХСН (сразу после рандомизации) и инсультов (спустя 6 месяцев)?

3 Согласно протоколу исследования для ступенчатой терапии (в случае невозможности достижения целевого уровня артериального давления с помощью монотерапии одним из сравниваемых препаратов) на втором этапе использовались атенолол, клонидин и/или резерпин (по желанию врача), на третьем — гидралазин. Данная схема не отражает современной клинической практики и, более того, при ее применении антигипертензивный эффект диуретиков усиливается больше, нежели ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или α-блокаторов.

3 Протокол исследования не включал систематической оценки жестких конечных точек. Избирательная оценка вторичных конечных точек (например, ХСН) могла привести к искажению результатов исследования [5], что, по-видимому, и произошло в случае с доксазозином.

В этой связи более объективную информацию о достоинствах и недостатках различных классов антигипертензивных препаратов можно получить при проведении метаанализа результатов многих рандомизированных контролируемых клинических исследований (РККИ). J. A. Staessen et al. [7] сравнили эффективность лечения АГ антагонистами кальция (9 РККИ, 67 345 больных) и ингибиторами АПФ (5 РККИ, 46 553 больных) с терапией диуретиками и β-блокаторами (табл. 1 и 2). Ни антагонисты кальция, ни ингибиторы АПФ не уступают традиционным классам антигипертензивных средств (но и не превосходят их) по влиянию на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин, другие сердечно-сосудистые события и частоту возникновения инфарктов миокарда. Лечение антагонистами кальция несколько реже сопровождается инсультами (различия достигают статистической значимости, если не включать в метаанализ данные, полученные по недигидропиридиновому антагонисту кальция — верапамилу в исследовании CONVINCE [8]), и чаще приводит к развитию ХСН. При терапии ингибиторами АПФ отмечалось более частое развитие инсультов и не было отличий по частоте возникновения ХСН при традиционном лечении АГ. Эти два обстоятельства нуждаются в комментарии. Насколько можно судить, на результаты метаанализа значительное влияние оказали результаты исследования ALLHAT. Во-первых, в него было включено большое количество пациентов негроидной расы, у которых преобладает низкоренинная форма АГ, при которой ингибиторы АПФ менее эффективны, чем при высоко- или норморенинной форме. В частности, риск инсультов в этой группе пациентов, получавших лизиноприл, был на 40% выше, чем у леченных хлорталидоном (ОР 1,4; 95% ДИ 1,17-1,68). В то время как у представителей других рас различия в частоте инсультов отсутствовали (ОР 1,0; 95% ДИ 0,85-1,17). Во-вторых, на частоту возникновения ХСН влияла невозможность (в соответствии с протоколом исследования) применять диуретики, оказывающие быстрое симптоматическое действие при этом заболевании у больных, рандомизированных в группу лизиноприла. Однако и в этом случае риск возникновения ХСН был выше у представителей негроидной расы (ОР 1,32 по сравнению с ОР 1,15 у других пациентов).

Таким образом, на сегодняшний день получены убедительные доказательства, что антагонисты кальция и ингибиторы АПФ принципиально не отличаются от традиционных классов антигипертензивных препаратов (диуретики и β-блокаторы) по влиянию на основные первичные клинические исходы (или жесткие конечные точки) у больных АГ.

Следует подчеркнуть, что случаи сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не могут быть показателями истинной эффективности антигипертензивных средств, в особенности у больных с низким риском сердечно-сосудистых осложнений, у лиц сравнительно молодого возраста или при наличии минимальных отличий новых препаратов от существующих. В этой связи оценить возможные достоинства или недостатки того или иного препарата и перспективы его использования в клинической практике можно при анализе так называемых суррогатных конечных точек, то есть результатов функционально-морфологических исследований. Возьмем для примера частоту развития новых случаев сахарного диабета. В том же исследовании ALLHAT [6] за 4 года наблюдения в группе больных, получавших лизиноприл, диабет развился у 8,1% больных; среди пациентов, получавших амлодипин, — у 9,8%, что достоверно реже, чем у больных, леченных хлорталидоном (11,6%; p < 0,05 в обоих случаях).

В нашей клинике накоплен немалый опыт использования амлодипина (Нормодипина) и лизиноприла (Диротона). Продолжается сравнительное исследование влияния лизиноприла и блокатора рецепторов ангиотензина II — валсартана на выраженность микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ и сахарным диабетом 2 типа. Выбор объекта исследования неслучаен. АГ в 80% случаев предшествует развитию сахарного диабета 2 типа, а по значимости в прогрессировании почечной патологии АГ превосходит метаболические факторы.

При наличии АГ функция почек у больных СД 2 типа снижается в среднем на 13,5% в год, в то время как при отсутствии ее — только на 1%. Наконец, стадия МАУ — единственная обратимая стадия диабетической нефропатии.

В настоящее время данные по группе валсартана обрабатываются, поэтому будут представлены только результаты исследования у больных, получавших лизиноприл.

В исследование отобраны 23 амбулаторных и стационарных больных (5 мужчин, 18 женщин) с АГ не выше 180/110 мм рт. ст. и СД 2 типа с МАУ (суточная экскреция альбумина 30-300 мг). Возраст обследованных колебался от 50 до 78 лет (в среднем 62,3±9,6 лет). Длительность заболевания АГ — от 3 до 30 лет (в среднем 12,1±8,1), СД 2 типа — от впервые выявленного до 30 лет (в среднем 5,7±6,8 лет). В исследование не включали больных с нарушенной функцией почек (креатинин плазмы крови і 0,11 ммоль/л), клинически очевидной сердечной недостаточностью (выше I-II функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца), АГ III степени (по классификации ВОЗ и Международного общества по изучению гипертензии, 1999). Всем больным назначали Диротон в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Длительность наблюдения составила 30 дней.

В перечень обязательных исследований были включены измерение офисного АД (перед включением в исследование, в процессе его проведения при условии пребывания больного в стационаре и при завершении исследования), ультразвуковое и электрокардиографическое исследования, определение плазменных концентраций креатинина, электролитов, липидного спектра плазмы, МАУ (фотоколориметрическим методом с помощью наборов для определения количества микропротеина в моче и спинномозговой жидкости производства «Elitech», Франция), гликозилированного гемоглобина HbA_1c (реактивами производства «Pliva-Lachema», Хорватия-Чехия) — до и после завершения исследования.

Динамика изученных показателей представлена в таблице 3. Данные ее свидетельствуют о высокой антигипертензивной активности Диротона и способности препарата снижать МАУ уже через месяц лечения, причем эти результаты достигнуты у больных с СД, относящихся к группе риска микроангиопатии [10]. Отсутствие достоверных сдвигов в липидном спектре плазмы, по-видимому, обусловлено непродолжительным сроком наблюдения и ограниченным числом обследованных пациентов.

Немалое значение при выборе оптимального антигипертензивного препарата (или комбинации медикаментов) для конкретного пациента имеет и учет первоочередных показаний для использования различных классов антигипертензивных средств (табл. 4). Особенно широкий перечень таких показаний в настоящее время обоснован для ингибиторов АПФ. Наконец, следуя принципам доказательной медицины при выборе различных медикаментов, принадлежащих к одному и тому же классу препаратов, предпочтение следует отдавать наиболее изученным. Например, из антагонистов кальция при АГ таковым является амлодипин, а из ингибиторов АПФ — лизиноприл.

Заключение

Эффективно лечить конкретного больного намного труднее, чем высказывать соображения о лечении того или иного заболевания. Накопленные на сегодняшний день медицинские знания позволяют рекомендовать более широкое использование не только хорошо известных и давно зарекомендовавших себя тиазидных/тиазидоподобных диуретиков, но и длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция и ингибиторов АПФ. Таковыми, в частности, могут быть амлодипин (Нормодипин) и лизиноприл (Диротон).

Литература

1. Guidelines Sub-Committee. 1999 World Health Organization — International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertens. 1999; 17: 151-83.
2. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Київ, 2001.
3. Brown E.M. Guidelines for antibiotic usage in hospitals. J. Antimicrob. Chemother. 2002; 49: 587-92.
4. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L.A., Izzo J.L. Jr. et al. The Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High blood pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289 (19): 2560-72.
5. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2003; 21: 1011-53.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
7. Staessen J.A., Wang J., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a qualitative overview updated until 1 March 2003. J. Hypertens. 2003; 21: 1055-76.
8. Black H.R., Elliot W.J., Grandist G., Grambsch P., Lucente T., White W.B., et al. for the CONVINCE Research Group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289:2073-82.
9. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Чугунова Л.А. Качество жизни //Сахарный диабет, 2003, №23, с.8.
10. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Современные вопросы классификации, диагностики и критерии компенсации сахарного диабета //Сахарный диабет, 2003, №10, с.5.