Острые коронарные синдромы без стойкой элевации сегмента ST (продолжение)

Острые коронарные синдромы без стойкой элевации сегмента ST (начало) В обсуждении вопросов лечения острого коронарного синдрома без элевации сегмента ST приняла участие член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой госпитальной терапии

Острые коронарные синдромы без стойкой элевации сегмента ST (начало)

В обсуждении вопросов лечения острого коронарного синдрома без элевации сегмента ST приняла участие член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой госпитальной терапии №1 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Николаевна Амосова. Она выступила с докладом, посвященным антитромбиновой терапии. Тромбоз, как говорилось выше, играет ведущую роль в патогенезе ОКС без Q, в свою очередь, тромбин занимает центральное место в развитии тромбоза, поскольку активирует тромбоциты и способствует образованию тромбоцитарного тромба. Следовательно, антитромбиновая терапия является важным звеном в лечении ОКС без зубца Q.

Анализ различных средств антитромбиновой терапии профессор Е. Н. Амосова начала с гепарина. Говоря о недостатках нефракционированного гепарина (НФГ), особое внимание докладчик обратила на узость терапевтического окна частично активированного тромбопластинового времени (ЧАТВ) при его использовании, составляющее 60-80 секунд, выходя за пределы которого увеличивается летальность. ЧАТВ плохо отражает биологические эффекты гепарина и риск геморрагических осложнений. Но даже более сложные коагулогические методики не дают надежного контроля эффективности НФГ, что связано с особенностями его фармакокинетики. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), появившиеся в клинической практике более 10 лет назад, лишены многих недостатков НФГ. Коротко напомним о преимуществах низкомолекулярных гепаринов:

эффективнее действует на тромбин, связанный с фибрином;
лучше тормозит гемостаз на уровне фактора Ха;
практически не связывается с белками плазмы и ТР4;
предсказуемый и стойкий гипокоагуляционный эффект;
подкожное введение в фиксированных дозах 1-2 раза в сутки;
не требует лабораторного контроля;
практически не вызывает активацию тромбоцитов, меньший риск развития тромбоцитопении и тромбозов.

В мире проводились исследования по сравнению эффективности различных НМГ, вводимых подкожно, с внутривенно вводимым НФГ относительно их влияния на частоту смерти, нефатальный ИМ и дестабилизацию стенокардии у больных с НС и не-Q-ИМ. Результаты для дальтепарина (исследование FRIC) и надропарина (исследование FRAX.I.S) оказались не лучше, чем для НФГ. Только эноксапарин (исследования ESSENCE и TIMI IIB) выявил преимущество перед НФГ в отношении влияния на вышеназванные показатели (суммарная частота смерти, нефатальный ИМ и дестабилизация стенокардии), причем клинический эффект лечения эноксапарином (Клексаном) в течение 2-6 дней сохранялся на протяжении года. Данные метаанализа также показали, что эноксапарин эффективнее, чем НФГ, при использовании у больных с ОКС без подъемов сегмента ST более тяжелой подгруппы (с инверсией зубца Т по сравнению с больными без инверсии; с депрессией ST по сравнению с больными без депрессии; с изменениями на ЭКГ в сравнении с больными без изменений на ЭКГ). Больные с ОКС без зубца Q подвержены повышенному риску реинфаркта и смерти в течение 6 недель, так как ИМ без зубца Q расценивается как «незавершенный» ИМ. Для того чтобы выяснить, может ли продление терапии НМГ более 5-7 дней предотвратить смерть или нефатальный ОИМ, проводились клинические испытания по сравнительной эффективности НМГ и плацебо, в которых оценивались такие жесткие конечные точки, как смерть или нефатальный ОИМ. Было установлено, что увеличение времени лечения (свыше 5-7 дней) не дает дополнительного эффекта, а лишь чревато риском кровотечения. Исходя из приведенных данных, в Рекомендациях (ЕКО, 2002) отмечено: «…таким образом в двух исследованиях установлена большая эффективность НМГ (а именно, эноксапарина) по сравнению с НФГ, сохраняющаяся до года. Эноксапарин показал большую эффективность, чем НФГ, в двух прямых сравнительных рандомизированных исследованиях по критерию суммарной частоты смерти, нефатального ИМ и повторной дестабилизации стенокардии».

Интересным, с точки зрения патофизиологии, направлением профессор Е. Н. Амосова назвала идею использования прямых ингибиторов тромбина (гирудина), применение которого рекомендуется для лечения больных с тромбоцитопенией, вызванной гепарином. В настоящее время ни один из прямых ингибиторов тромбина не рекомендован к применению при ОКС без зубца Q.

В заключение доклада профессор Е. Н. Амосова предложила проект антитромбиновой терапии ОКС без подъема сегмента ST для включения в Национальные рекомендации Украины. Всем больным показана терапия НФГ внутривенно (под контролем АЧТВ и количества тромбоцитов) или НМГ подкожно через 12 часов в дозе по массе тела без коагулогического контроля в течение 2-6 суток или до момента клинической стабилизации. При невозможности коагулогического контроля преимущество отдается НМГ; из НМГ — эноксапарину, который показал большую по сравнению с НФГ эффективность в двух прямых сравнительных рандомизированных исследованиях (по критерию суммарной частоты смерти, ИМ и возобновления НС).

Еще одним направлением в антитромботической терапии ОКС без зубца Q является применение антитромбоцитарных средств. Основные положения антитромбоцитарной терапии ОКС без подъема сегмента ST осветил в своем докладе ведущий научный сотрудник Института терапии АМН Украины Ярослав Владимирович Дыкун.

В связи с тем, что адекватные методы контроля системы тромбоцитарного звена гемостаза отсутствуют, назначение данной группы препаратов проводят по клиническим показаниям.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) ингибирует циклооксигеназу-1 и блокирует образование тромбоксана А₂. Таким образом подавляется агрегация тромбоцитов, индуцируемая через этот путь. Аспирин эффективен при всех формах ОКС, его можно назначать с другими антитромбоцитарными и антикоагулянтными препаратами. Аспирин является препаратом выбора при отсутствии противопоказаний, его назначают 85-90% пациентов. Доказано, что аспирин в дозах 75-325 мг в сутки (при ОИМ начальная доза — 160-325 мг) снижает количество случаев смерти и ИМ у больных НС. Прием препарата пациентом продолжается неопределенно долгий срок. Противопоказания к назначению аспирина:

обострение язвенной болезни желудка;
активные кровотечения;
геморрагический диатез;
непереносимость салицилатов.

Производные тиенопиридина — тиклопидин и клопидогрель — антагонисты аденозиндифосфата, приводящие к угнетению агрегации тромбоцитов. Их действие наступает медленнее, чем аспирина. Это — препараты выбора при непереносимости аспирина (CAPRIE). Для тиклопидина характерно относительно большое число нежелательных эффектов при длительном приеме, его целесообразно использовать для лечения больных, которым по каким-то причинам нельзя назначать аспирин. Клопидогрель имеет значительно меньше побочных эффектов, чем тиклопидин, сочетание аспирина и клопидогреля безопасно и эффективно; доказано превосходство клопидогреля в сочетании с аспирином над аспирином в лечении ОКС (исследование CURE). Прием клопидогреля рекомендован с момента поступления больного в стационар (нагрузочная доза 300 мг) до 9-12 месяцев (по 75 мг/сут). Он также рекомендован больным, перенесшим стентирование.

Активированные IIb/IIIa рецепторы тромбоцитов связываются с фибриногеном, образуя соединения между активированными тромбоцитами и приводя к формированию тромбоцитарного тромба. Блокаторы этих рецепторов могут полностью предотвращать образование таких соединений. Все блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) — внутривенные формы, однако они разнородны по структуре и фармакокинетике. Блокаторы GP IIb/IIIa рецепторов являются препаратами выбора до, во время и на протяжении 24 часов после ангиопластики и стентирования. Они могут быть рекомендованы при ОКС, сопровождающихся повышением уровня тропонинов, а также у больных сахарным диабетом. При использовании у пациентов, которым не проводятся рентгенваскулярные процедуры, положительный эффект от их использования минимален, так как возрастает риск тяжелых кровотечений, особенно при сочетании с агрессивной антикоагулянтной терапией.

В заключение доклада Я. В. Дыкун предложил рекомендации по антитромбоцитарной терапии ОКС без подъема сегмента ST для Украины:

аспирин в дозе 150-325 мг в сутки остается стандартом антитромбоцитарной терапии острых коронарных синдромов;
при стабилизации клинического состояния пациента следует использовать дозу от 75 до 160 мг для поддерживающей терапии;
при наличии противопоказаний к приему аспирина следует рассматривать возможность назначения клопидогреля;
у пациентов с ОКС с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений рассматривается возможность комбинации аспирина с клопидогрелем;
следует помнить о необходимости контроля за количеством тромбоцитов и нейтрофилов;
в настоящее время недостаточно доказательств эффективности рутинного назначения блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у больных без эндоваскулярных вмешательств;
у пациентов с ОКС высокого риска (повышение уровня тропонина, депрессия сегмента ST, рефрактерное течение, сочетание с сахарным диабетом), при невозможности проведения коронарных вмешательств оправдано дополнительное назначение препаратов этой группы.

Доктор медицинских наук, профессор Днепропетровской государственной медицинской академии Елена Акиндиновна Коваль посвятила доклад вопросам антиишемической терапии ОКС без элевации сегмента ST. Она отметила, что антиишемические препараты уменьшают потребление кислорода миокардом (снижая частоту сердечных сокращений, артериальное давление, подавляя сократимость левого желудочка) или вызывают вазодилатацию.

β-Блокаторы рекомендованы всем больным без противопоказаний преимущественно внутривенно при высоком риске (в Украине не зарегестрировано ни одного β-блокатора для внутривенно введения). Нет данных о предпочтении конкретного кардиоселективного препарата, при его использовании следует принимать во внимание наличие хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ), дисфункции левого желудочка и отсутствие внутренней симпатомиметической активности. В этих случаях лучше начинать терапию с препаратов короткого действия, с препарата выбора метопролола (начальная доза 12,5 мг), полностью отказываться от терапии β-блокаторами не следует. При переносимости терапии можно использовать пропранолол (40-80 мг) каждые 6-8 часов. Что касается внутривенной терапии, то ее назначение требует тщательного мониторинга гемодинамики (АД, ЧСС и желательно ЭКГ). Цель последующей пероральной терапии — поддержание ЧСС в пределах 50-60 уд/мин. Больные со значительным нарушением атриовентрикулярной проводимости, бронхиальной астмой в анамнезе или ХОЗЛ тяжелого течения, тяжелой острой левожелудочковой недостаточностью не должны получать β-блокаторы. При необходимости можно рассматривать применение начальных малых доз селективных препаратов больным с ХОЗЛ.

Нитраты снижают потребность миокарда в кислороде, увеличивая его доставку, они имеют коронарные и периферические вазодилатирующие эффекты (синтез NO). За счет венодилатации обеспечивается уменьшение преднагрузки на миокард, внутримиокардиального напряжения и, в меньшей степени, снижение постнагрузки. Следует учитывать, отметила профессор Е. А. Коваль, что применение нитратов при НС основывается на патофизиологических предпосылках и клиническом опыте. Данные контролируемых исследований, которые обосновывали бы оптимальные дозировки и длительность применения нитратов, отсутствуют. Нитроглицерин внутривенно применяют в дозе 10 мкг/мин с повышением на 10 мкг каждые 3-5 минут до снижения АД. Если это снижение не достигнуто, дозу можно увеличивать на 20 мкг/мин. При сохранении симптомов ишемии дозу повышают до максимально переносимой (по систолическому АД — 100 мм Hg). При снижении АД темп инфузии замедляется, САД не должно снижаться более 25% от исходного. В целом, максимальная доза составляет 200 мкг/мин. Пролонгированное введение препарата (2-4 недели) не дает роста метгемоглобина в крови. Пероральные нитраты или пластыри можно использовать как альтернативу у больных без рефрактерной ишемии. При возобновлении боли пациентам назначают повторную внутривенную инфузию.

Разные группы антагонистов кальция, препаратов вазодилатирующего действия отличаются между собой по степени вазодилатации, угнетения сократимости миокарда и AV-проводимости, при этом коронародилатирующие свойства у всех препаратов примерно одинаковы. Говорить о преимуществе каких-либо препаратов у больных с ОКС нельзя, за исключением безусловной опасности применения дигидропиридинов короткого действия. Позитивный эффект при ОКС обусловлен комбинацией снижения потребности миокарда в кислороде, относительно уменьшаемых постнагрузки, сократимости, ЧСС и улучшения коронарного кровотока вследствие прямой вазодилатации. Основные побочные эффекты при этом — гипотензия, усугубление сердечной недостаточности, брадикардия и АВ-блокада.

Антагонисты кальция используют для контроля продолжающейся ишемии у больных, которым назначена терапия нитратами и β-блокаторами, не переносящих один из них, у больных с вариантной стенокардией Принцметалла, а также с целью контроля артериальной гипертензии при нестабильной стенокардии.

Дигидропиридины короткого действия назначают только с β-блокаторами. Верапамил и дилтиазем нельзя применять у больных с сердечной астмой, отеком легких, выраженной систолической дисфункцией левого желудочка.

Используя данные клинических исследований, профессор Е. А. Коваль привела краткое резюме по использованию антагонистов кальция (ЕКО, АКК/ААС, 2002). Имеющиеся данные о применении антагонистов кальция при НС ограничены контролем симптомов. Для дигидропиридинов короткого действия установлены серъезные негативные эффекты на частоту реинфарктов и смертность при применении их без β-блокаторов. Рекомендовано использовать антагонисты кальция в качестве второй или третьей линии терапии после лечения нитратами и β-блокаторами. Для верапамила и дилтиазема нет данных об опасности их раннего применения при ОКС, но подтвержден их позитивный эффект, что дает основание использовать их вместо β-блокаторов, в том числе и для контроля симптомов, у лиц с незначительной дисфункцией левого желудочка. Риск и преимущества применения при нестабильной стенокардии амлодипина и иных дигидропиридинов нового поколения остаются неизученными.

Ингибиторы АПФ показали способность снижать смертность у следующих групп больных (АКК/ААС, 2002):

у больных с ИМ или недавно его перенесших и систолической дисфункцией ЛЖ;
у больных сахарным диабетом и с систолической дисфункцией ЛЖ;
у больных высокого риска с хронической ИБС, включая больных с нормальной фракцией выброса ЛЖ.

Ингибиторы АПФ показаны больным с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, при плохом контроле симптомов β-блокаторами и нитратами.

При подготовке материала использованы:

ACC/AHA 2002 Guidelines Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina).

Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology.