Противовирусные препараты в лечении хронического гепатита В
Обзор 41-го Ежегодного заседания Европейской ассоциации по изучению печени (Вена, Австрия, 2006)

Гепатит B представляет значительную проблему для здравоохранения во всем мире. Приблизительно 350-400 млн жителей планеты инфицированы вирусом гепатита В (HBV). Лица, которые были инфицированы в раннем возрасте, имеют 25% риск преждевременной смерти от осложнений – цирроза и/или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1].

Анализ долгосрочного когортного исследования, проведенного в Тайване, показал, что частота цирроза печени и ГЦК у больных хроническим гепатитом B коррелирует с уровнем сывороточной ДНК HBV (риск осложнений возрастает по мере повышения концентрации ДНК HBV в сыворотке крови) [2, 3]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что снижение сывороточной ДНК HBV до низких или неопределяемых уровней с помощью противовирусной терапии может снизить вероятность развития цирроза и ГЦК. Так, в одном из крупных исследований у больных с хроническим гепатитом B и запущенным печеночным фиброзом длительная терапия ламивудином приводила к снижению темпов прогрессирования заболевания и частоты ГЦК [4].

Различают три фазы хронической HBV-инфекции: иммунотолерантную, фазу иммунного очищения (иммуноактивную) и неактивную [5, 6]. Лица, инфицированные в раннем возрасте, находятся в фазе иммунологической толерантности, которая характеризуется наличием «е» антигена гепатита В (HBeAg), высоким сывороточным уровнем ДНК HBV (>10⁵ копий/мл) и нормальными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ). На смену иммунотолерантности приходит фаза иммунного очищения, по сути это и есть хронический гепатит В (повышаются уровни сывороточной АЛТ и ДНК HBV, при биопсии печени выявляются признаки хронического гепатита). Третья фаза неактивности – статус носителя HBsAg свидетельствует об очистке организма от HBeAg и появлении anti-HBe антител (так называемая HBeAg сероконверсия); характеризуется содержанием ДНК HBV в сыворотке крови <10⁴ копий/мл, нормальным уровнем АЛТ и минимальной гистологической активностью. Следует отметить, что у некоторых пациентов в фазе иммунного очищения вирусы гепатита В мутируют, вследствие чего секреция HBeAg подавляется или он обнаруживается в незначительных концентрациях, тогда как интенсивность вирусной репликации может достигать высоких значений. Эта форма хронической HBV-инфекции называется HBeAg-негативным хроническим гепатитом В и ассоциируется с более тяжелым поражением печени, чем HBeAg-позитивный гепатит В.

Противовирусная терапия хронического гепатита В

Цель противовирусного лечения гепатита В – снижение содержания сывороточного ДНК HBV до низких или неопределяемых уровней и предотвращение прогрессирования поражения печени до цирроза, печеночной недостаточности и ГЦК. Терапию не проводят у пациентов с хронической HBV-инфекцией и нормальными уровнями АЛТ, которые являются иммунотолерантными или неактивными носителями, но назначают больным с высокими уровнями АЛТ и ДНК HBV, а также с гистологическими признаками некроза и воспаления в печени [5, 6].

К средствам этиотропного лечения гепатита В относят препараты интерферонов (прежде всего пегилированные) и аналоги нуклеозида (ламивудин, адефовир, энтекавир). Пегилированные интерфероны обладают рядом преимуществ перед стандартными интерферонами – улучшенными параметрами фармакокинетики, более высокой противовирусной активностью, низкой антигенностью, удобством применения. Из группы аналогов нуклеозида в настоящее время ограничено применение ламивудина, что связано с ростом резистентности к нему вируса гепатита В (70% случаев на 4-й год терапии). Это не только ведет к снижению эффективности лечения, но ограничивает возможности противовирусной пероральной терапии с помощью других препаратов в будущем [5-7].

В ходе 41-го Ежегодного заседания Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver – EASL) средствами выбора в 2006 г. были признаны три препарата – адефовир, энтекавир и пегинтерферон α-2a.

На заседании были представлены результаты ряда исследований этих препаратов у больных хроническим гепатитом В, а также предварительные данные относительно новых лекарственных средств, находящихся в стадии разработки.

Адефовир дипивоксил (adefovir dipivoxil)

Благоприятный профиль безопасности и эффективность адефовира при ежедневном его применении в дозе 10 мг в течение года по сравнению с плацебо продемонстрированы в исследованиях у пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным гепатитом В [8, 9]. Данные нескольких исследований, представленные в 2006 г. на заседании EASL, подтвердили безопасность и эффективность долгосрочной терапии адефовиром. S. Hadziyannis и соавт. [10] изучали антиретровирусный, биохимический, гистологические эффекты адефовира при его применении в течение 4-5 лет, а также безопасность и переносимость препарата. Улучшение гистологической картины (уменьшение выраженности фиброза печени ≥1 пункта по шкале фиброза Ishak) наблюдалось у 55% пациентов, получавших адефовир на протяжении 4 лет, и у 71% больных, принимавших препарат в течение 5 лет. У большинства пациентов нормализовались уровни АЛТ и ДНК HBV (<1000 копий/мл), у 5% – перестал определяться HBsAg. У 3% участников исследования было обнаружено неблагоприятное влияние адефовира на функцию почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови ≥0,5 мг/дл).

При использовании пероральных аналогов нуклеозида может развиться противовирусная HBV-резистентность. Исследование К. Borroto-Esoda и соавт. [11] позволило оценить частоту мутации A181V/T и N236T HBV обратной транскриптазы у HBeAg-негативных больных, получавших адефовир в течение 5 лет. Распространенность адефовирустойчивых мутаций увеличивалась с течением времени (0; 3; 11; 18 и 29% за 1; 2; 3; 4 и 5 лет соответственно), чаще всего выявлялась N236T мутация. В то время как общий показатель генотипической резистентности к адефовиру через 5 лет после начала терапии составил 29%, генотипическая резистентность на фоне вирусной нагрузки (увеличение сывороточной ДНК HBV ≥1 log₁₀ копий/мл и/или невозможность снизить ДНК HBV <4 log₁₀ копий/мл) наблюдалась у 16% больных. Генотипическая резистентность наряду с вирусной нагрузкой и/или увеличением АЛТ имела место в 11% случаев. Пациенты с резистентностью к адефовиру, получавшие дополнительно к основному лечению ламивудин, достигли снижения ДНК HBV 2-6 log₁₀ копий/мл.

Т. Chang и соавт. [12] определяли длительность периода сероконверсии при лечении адефовиром пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В. Из 45 лиц, получавших ежедневно 10 мг адефовира, у 41 (91%) сероконверсия от HBeAg к анти-HBe сохранялась в среднем на протяжении 3 лет после лечения. Четыре (9%) пациента вернулись к HBeAg-позитивному статусу в течение 16 нед после отмены препарата.

В другой работе было показано, что добавление адефовира к ламивудину до и после трансплантации печени предотвращает реинфицирование у больных с ламивудинрезистентным хроническим гепатитом В [13]. В этом исследовании 57 пациентов с ламивудинрезистентной HBV-инфекцией получали лечение адефовиром до трансплантации печени и в дальнейшем в среднем на протяжении 36 нед после трансплантации. Более чем у 80% лиц на фоне такого лечения не обнаружено сывороточной ДНК HBV, а у 93% не выявлено HBsAg. Адефовир в целом хорошо переносился, только у 4 (7%) больных терапия была прекращена по причине возникновения побочных эффектов и развития кумулятивной резистентности.

Энтекавир (entecavir)

Энтекавир сравнительно недавно был разрешен к применению в клинической практике. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) одобрило этот препарат для лечения хронической HBV-инфекции в марте 2005 г. на основе результатов крупных исследований [14, 15], которые продемонстрировали благоприятный профиль безопасности и более высокую эффективность энтекавира (0,5 мг ежедневно) по сравнению с ламивудином (100 мг ежедневно) у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В [14, 15]. Терапия энтекавиром по сравнению с ламивудином приводила к более высоким темпам улучшения гистологической картины, снижения сывороточной ДНК HBV и нормализации АЛТ. Хотя энтекавир оказался более мощным препаратом, прежде всего с точки зрения воздействия на ДНК HBV [9, 10, 14, 15], не было выявлено существенной разницы в снижении HBeAg (22 против 20%) либо сероконверсии (21 против 18%) между энтекавиром и ламивудином через год терапии у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В [14]. В этих исследованиях принимали участие пациенты, ранее не получавшие терапию аналогами нуклеозида. Важным является тот факт, что на фоне лечения энтекавиром на протяжении 48 нед наблюдения не было выявлено ни одного случая резистентности.

В других работах, представленных на заседании EASL, сообщалось об эффективности энтекавира и отсутствии резистентности к нему после 96 нед терапии [16-18]. Предполагается, что отсутствие резистентности к энтекавиру связано с быстрым и устойчивым подавлением вирусной репликации на фоне высоких внутриклеточных концентраций препарата. Для ее формирования потребуются многократные мутации вируса.

Пегинтерферон α-2a

G. Cooksley и соавт. [19] сообщают о результатах исследования, включившего 207 HBeAg-позитивных и 143 HBeAg-негативных пациентов, которые получали пегинтерферон α-2a в дозе 180 мкг еженедельно в течение 48 нед. Биопсию печени проводили перед лечением и на 24-й неделе после завершения терапии. Среди HBeAg-позитивных больных у 33% уменьшилась выраженность фиброза (≥1 пункт фиброзной шкалы), у 33% – не наблюдалось улучшения. Показатели улучшения или стабилизации гистологической картины были значительно выше у пациентов с устойчивым серологическим или вирусологическим ответом на 72-й неделе.

Препараты, находящиеся в разработке: телбивудин (telbivudine)

Ряд препаратов, перспективных для лечения больных хроническим гепатитом В, в частности телбивудин (telbivudine), тенофовир (tenofovir), эмтрицитабин (emtricitabine), клевудин (clevudine), прадефовир (pradefovir) и валторцитабин (valtorcitabine), в настоящее время проходят клинические испытания. Телбивудин (завершается 3-я фаза его испытаний), возможно, в ближайшее время будет одобрен к применению, поэтому на заседании EASL этому препарату уделялось много внимания. Тенофовир, эмтрицитабин также находятся в 3-й фазе клинических испытаний, все остальные препараты – во 2-й фазе.

Результаты первого года больших двухлетних испытаний 3-й фазы (известных как исследование GLOBE) препарата телбивудин в сравнении с ламивудином при хроническом гепатите В были представлены в докладах на заседании EASL [20, 21].

В описываемом трайле 1367 пациентов были разделены на две группы. Больные первой группы получали телбивудин в дозе 600 мг ежедневно, второй – ламивудин по 100 мг ежедневно на протяжении 2 лет [20]. К концу первого года терапии у всех пациентов значительно снизились абсолютные уровни ДНК HBV (в группе телбивудина наблюдалась более выраженная динамика снижения). Кроме того, среди больных, получавших телбивудин, чаще наблюдались случаи полного исчезновения ДНК HBV из сыворотки крови, чем в группе ламивудина (60 против 40% среди HBeAg-позитивных и 88 против 71% среди HBeAg-негативных пациентов соответственно). Спустя год после начала терапии резистентность к телбивудину наблюдалась у 3% HBeAg-позитивных и 2% HBeAg-негативных больных против 8 и 7% пациентов из группы ламивудина соответственно. Анализ данных исследования GLOBE подтверждает, что максимально раннее подавление HBV является определяющим фактором для достижения оптимального клинического эффекта [20].

Таким образом, хронический гепатит В – не только предотвратимое, но и поддающееся терапии заболевание. В настоящее время в распоряжении врачей имеются эффективные средства для его успешного лечения. Согласно заключению экспертов EASL (2006), приоритетным является использование адефовира, энтекавира и пегинтерферона α-2a, которые демонстрируют хорошую эффективность и высокий уровень безопасности при длительном применении. Достижение основной терапевтической цели – предотвращение развития цирроза печени и/или ГЦК возможно только при глубоком и долговременном подавлении сывороточной ДНК HBV. Для этого сегодня существуют прекрасные терапевтические возможности, ряд перспективных препаратов проходят клинические испытания.

Литература

1. Ganem D., Prince A.M. Hepatitis B virus infection – natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: 1118-1129.
2. Iloeje U.H., Yang H.I., Su J. et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006; 130: 678-686.
3. Chen C.J., Yang H.I., Su J. et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006; 295: 65-73.
4. Liaw Y.F., Sung J.J.Y., Chow W.C. et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-1531.
5. Lok A.S., McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004; 39: 857-861.
6. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.B. et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 87-106.
7. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.B. et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. In press; 2006.
8. Marcellin P., Chang T.T., Lim S.G. et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: 808-816.
9. Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Heathcote E.J. et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: 800-807.
10. Hadziyannis S., Tassopoulos N., Chang T.T. et al. Two-state modeling of virological and biochemical efficacy plus liver biopsies demonstrate efficacy of adefovir dipivoxil in HBsAg-negative chronic hepatitis B over 4 or 5 years. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): S283-290 [Abstract 494].
11. Borroto-Esoda K., Arterburn S., Snow A. et al. Final analysis of the virological outcomes and resistance during 5 years of adefovir dipivoxil monotherapy in HBeAg-negative patients. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): S179-S180 [Abstract 483].
12. Chang T.T., Shiffman M.L., Tong M. et al. Durability of HBeAg seroconversion following adefovir dipivoxil treatment for chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): S187 [Abstract 503].
13. Schiff E., Lai C.L., Neuhaus P. et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B undergoing liver transplantation. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): S3 [Abstract 2].
14. Chang T., Gish R., De Man R. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1001-1010.
15. Lai C.L., Shouval D., Lok A.S. et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1011-1026.
16. Shouval D., Akarca U.S., Hatzis G. et al. Continued virological and biochemical improvement through 96 weeks of entecavir treatment in HBeAg(-) chronic hepatitis B patients (study ETV-027). J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): S21-S22 [Abstract 45].
17. Tenney D.J., Langley D.R., Oliver A.J. et al. Hepatitis B virus resistance to entecavir involves novel changes to the viral polymerase [abstract]. Hepatology 2004; 41 (suppl 1): 245A.
18. Colonno R.J., Rose F.E., Baldick C.J. et al. High barrier to resistance results in no emergence of entecavir resistance in nucleoside-naпve subjects during the first two years of therapy. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): S182 [Abstract 490].
19. Cooksley G., Lau G.K., Marcellin P. et al. Peginterferon alfa-2a (40KD) (Pegasys) reverses cirrhosis, improves fibrosis and slows progression of fibrosis in patients with HBeAg-positive or HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB). J Hepatol 2006; 4(Suppl 2): S182-S18. [Abstract 491].
20. Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F. et al. Telbivudine (LDT) vs. lamivudine for chronic hepatitis B: First-year results from the international phase III GLOBE trial [abstract]. Hepatology 2005; 42 (Suppl 1):7 48A.
21. Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F. et al. Maximal early HBV suppression is predictive of optimal virologic and clinical efficacy in nucleoside-treated hepatitis B patients: scientific observations from a large multinational trial (the GLOBE study) [abstract]. Hepatology 2005; 42: 232A-233A.