Базисное лечение заболеваний гепатобилиарной системы

Подготовила Ирина Старенькая

19 марта 2004 года в Донецке состоялась научно-практическая конференция «Глутаргин — базовый препарат для лечения заболеваний гепатобилиарной системы у жителей Донбасса», посвященная использованию нового украинского оригинального препарата Глутаргин, разработанного Государственным научным центром лекарственных средств и «Фармацевтической компанией «Здоровье» для использования в гастроэнтерологии, инфектологии, реаниматологии и терапии.

Конференция проводилась под эгидой областного Управления здравоохранения, Управления здравоохранения городского совета, Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, Института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины, ООО «Фармацевтическая компания «Здоровье».

В конференции приняли участие 200 делегатов, в том числе ведущие специалисты в области терапии, гастроэнтерологии, инфектологии, реаниматологии, сотрудники Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, Запорожского государственного медицинского университета, Луганского государственного медицинского университета, Днепропетровской государственной медицинской академии, научно-исследовательских институтов и лечебно-профилактических учреждений г. Донецка и Донецкой области.

Актуальность региональной научно-практической конференции обусловлена выраженным влиянием экологии на здоровье населения в регионе с высоким уровнем развития перерабатывающей промышленности. Неблагоприятные факторы усугубляют хроническую патологию и способствуют возникновению вспышек острых инфекционных заболеваний. Основное внимание докладчики уделяли детоксикационным методам и лечению заболеваний печени с помощью нового оригинального отечественного гепатопротектора детоксиканта Глутаргина.

Острые и хронические поражения печени

Начальник отдела маркетинга «Фармацевтической компании «Здоровье» Ю. В. Федорчук рассказал о механизмах гепатопротекторного и дезинтоксикационного действия Глутаргина при острых и хронических поражениях печени.

— При разработке принципиально нового гепатопротектора компания «Здоровье» акцентировала внимание на таком важном патогенетическом факторе, как гипераммониемия, поэтому усилия фармакологов были направлены на синтез вещества гепатопротекторного действия с направленным аммиакнейтрализующим действием.

Состояние гипераммониемии особенно характерно для гепатологических, гастроэнтерологических, токсикологических пациентов. Аммиак является одним из наиболее нейротоксичных эндогенных агентов и играет ключевую роль в развитии необратимых расстройств центральной нервной системы (ЦНС). При блокировании ключевых механизмов обезвреживания и выведения аммиака он накапливается в организме, оказывая токсическое действие. Проникновение его через гематоэнцефалический барьер обусловливает снижение скорости окисления глюкозы и синтеза АТФ, что приводит к энергетическому голоданию клеток мозга, развитию гипоксии и клинических симптомов энцефалопатии.

При хронических заболеваниях печени гипераммониемия вызывает латентную энцефалопатию, которая проявляется головными болями, утомляемостью, сонливостью, снижением внимания и памяти. При острых заболеваниях печени, острых интоксикациях речь идет о спасении жизни, поскольку острая некорригируемая гипераммониемия, наряду с другими нарушениями обмена веществ, ведет к таким грозным проявлениям печеночной энцефалопатии, как нарушения психики и сознания, нервно-мышечные расстройства, а впоследствии и к гибели больного.

Сегодня на украинском фармацевтическом рынке представлен уникальный препарат Глутаргин компании «Здоровье», обладающий направленным аммиакобезвреживающим действием. Препарат разработан на основе химического синтеза L-аргинина и L-глутаминовой кислоты. Высокая аммонийнейтрализующая активность этих двух аминокислот обусловлена их непосредственным участием в механизмах обезвреживания аммиака. Аргинин является промежуточным продуктом орнитинового цикла и активатором ключевого фермента карбамоилфосфатсинтетазы. Глутаминовая кислота связывает аммиак, образуя при этом глутамин.

Был проведен острый эксперимент на животных, в котором были воспроизведены патогенетические механизмы печеночной недостаточности. Установлено, что применение L-аргинина и L-глутаминовой кислоты более чем в 2-3 раза уменьшает клинические проявления интоксикации и улучшает выживаемость. Эти аминокислоты выраженно снижают содержание аммиака и повышают содержание мочевины, которая наименее токсична из всех азотистых веществ и легко выводится с мочой из организма. В эксперименте установлено также, что наиболее выраженную фармакологическую активность проявляет именно соль L-аргинина и L-глутаминовой кислоты — L-аргинина L-глутамат, которая и получила название Глутаргин.

В различных исследованиях было показано, что, кроме аммонийнейтрализации, Глутаргин обладает целым рядом гепатопротекторных свойств, ключевую роль в которых играет аргинин. Препарат интенсифицирует энергообмен, поскольку аргинин является источником креатина (на основе которого синтезируется креатинфосфат, благодаря чему накапливается клеточная энергия), а глутаминовая кислота способствует повышению уровня АТФ в тканях и становится источником энергетически активного субстрата — янтарной кислоты. Аргинин активизирует синтез NO, тем самым усиливая артериальный кровоток в тканях печени, мозга, почек и уменьшая венозное сопротивление в системе портальной вены. Установлено также лучшее сопряжение дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях печени под влиянием Глутаргина.

В эксперименте и клинике препарат достоверно снижает уровень продуктов перекисного окисления липидов и повышает защитную функцию эндогенной антиоксидантной системы, оказывая тем самым классическое гепатопротекторное (мембраностабилизирующее и антицитолитическое) действие. Применение Глутаргина улучшает липидный обмен, поскольку снижает содержание свободных жирных кислот и общих липидов печени, предотвращая развитие жировой дистрофии в печени, и восстанавливает процесс этерификации холестерина, что нормализует уровень свободного холестерина в печени и крови, проявляет антиатерогенное действие.

Глутаргин оказывает позитивное влияние на состояние ядерного аппарата гепатоцитов, повышая уровень ДНК в печени и крови в 1,5 и 4,6 раза соответственно. На фоне лечения Глутаргином увеличивается содержание общего белка крови и печени в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, показаниями к применению Глутаргина определены патологические состояния, характеризующиеся синдромом гипераммониемии с высоким риском развития печеночной энцефалопатии, прекомы и комы: острые и хронические гепатиты различной этиологии, циррозы печени, отравления гепатотропными ядами, лептоспироз.

В настоящее время накоплены результаты экспериментальных и клинических исследований Глутаргина, которые показывают хорошую переносимость препарата, отсутствие каких-либо побочных эффектов.

Цирроз печени

Доктор медицинских наук, профессор Ю. М. Степанов (кафедра гастроэнтерологии Днепропетровской государственной медицинской академии) выступил с докладом «Эффективность Глутаргина в лечении цирроза печени».

— Лечение цирроза печени — высокоактуальная проблема. За последнее десятилетие в Украине более чем в два раза увеличилось число больных с заболеваниями печени, среди которых цирроз печени занимает значительное место, поскольку он является закономерным исходом хронического гепатита любой этиологии.

Каждому врачу известно, насколько сложное и подчас дорогостоящее лечение цирроза печени, поэтому доступные и высокоэффективные препараты гепатопротекторного действия остаются крайне необходимыми в нашей стране.

Сотрудники кафедры гастроэнтерологии Днепропетровской государственной медицинской академии два года с успехом применяют препарат Глутаргин при лечении больных с циррозом печени.

Физиологические эффекты глутамина и аргинина оказывают выраженное нормализующее действие на функцию гепатоцитов и обмен веществ в целом. Основные позитивные свойства препарата: антитоксическое и мембраностабилизирующее действие, улучшение микроциркуляции, развитие портосистемных коллатералей, нормализация энергетического обмена, антиагрегатное действие, белково-синтетический, иммуномодулирующий эффекты и другие. Участие аргинина в синтезе NO открывает новые возможности применения препарата, так как сочетание гепатопротекторных и вазодилататорных свойств в нем уникально. В лечении циррозов печени особую роль играет антагонистическое действие NO по отношению к фиброгенезу. NO стимулирует ангиогенез, повышает емкость лимфатического русла, усиливает лимфоотток в печени.

Нами в настоящее время проведено клиническое исследование эффективности Глутаргина в комплексной терапии цирроза печени. Под наблюдением находилось 25 больных с циррозами вирусной, алкогольной и смешанной этиологии с выраженными синдромами портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии. Препарат назначался в малых дозах — 10 мл 4% раствора на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 5-15 дней, затем в таблетках по 500 мг (2 таблетки) 3 раза в день после еды — 20 дней.

Через три недели после начала лечения в основной группе отмечена положительная динамика клинических показателей: уменьшилась выраженность отечного синдрома и асцита. Лабораторные показатели продемонстрировали значительное снижение уровней билирубина и трансаминаз крови по сравнению с контрольной группой. Согласно ультрасонографическим обследованиям количество больных с расширением воротной вены оставалось более высоким в контрольной группе. Лечение Глутаргином способствовало нормализации портального кровотока. Имеет значение и динамика психоэмоционального статуса, которая выраженно улучшалась у больных, принимавших Глутаргин. Все это дает основания продолжить изучение эффективности препарата при энцефалопатиях различного генеза и психосоматических заболеваниях.

Полученные данные свидетельствуют о том, что назначение Глутаргина при циррозах печени с портальной гипертензией и печеночной энцефалопатией патогенетически обоснованно.

Вирусный гепатит А

Доклад доктора медицинских наук, профессора В. М. Фролова (Луганский государственный медицинский университет) был посвящен оценке эффективности Глутаргина в комплексной терапии больных вирусным гепатитом А.

— Я и мои коллеги из Луганска имеют самый большой опыт в Украине по применению Глутаргина. Первые серии препарата мы начали применять в Луганске еще в 1996 году. При клинических испытаниях препарата в 1996-1998 годах выявлено его благоприятное влияние на течение вирусного гепатита А (ВГА), фоновых токсических гепатопатий и других заболеваний печени. Нами установлено, что, помимо описанных выше гепатотропных и антиоксидантных эффектов Глутаргина, препарат существенно снижает уровень «средних молекул» в крови и выраженность синдрома эндогенной интоксикации.

Массовое применение Глутаргина в период эпидемической вспышки ВГА в Суходольске летом 2003 года оказалось возможным благодаря тому, что «Фармацевтическая компания «Здоровье» безвозмездно передала в лечебные учреждения Краснодона и Суходольска значительное количество препарата для парентерального и перорального применения. Опыт клинического применения Глутаргина в период вспышки ВГА позволил сделать значительный шаг по пути утверждения препарата в практической медицине.

Анализировалась эффективность применения препарата в составе комплексной терапии ВГА, включавшей диетотерапию, режим, энтеросорбцию, детоксикацию, витаминотерапию. Кроме общепринятого клинико-лабораторного исследования, ряд больных подверглись иммунологическому и биохимическому обследованиям. Последнее включало изучение показателей перекисного окисления липидов, состояния антиоксидантной системы защиты, уровня «средних молекул». Особенностью исходного состояния больных было наличие у них вторичных иммунодефицитных состояний в связи с проживанием в экологически неблагоприятном регионе.

В результате проведенного исследования было установлено, что Глутаргин оказывает четко выраженный положительный клинико-лабораторный эффект. Данные биохимического исследования продемонстрировали рост антиоксидантного потенциала сыворотки крови, уменьшение перекисного окисления липидов, снижение уровня «средних молекул» в крови. Отмечалась четкая положительная динамика иммунологических показателей: ликвидация Т-лимфопении, нормализация количества Т-хелперов и показателя РБТЛ.

Таким образом, Глутаргин способствует восстановлению метаболического гомеостаза и нормализации функционального состояния печени у больных ВГА, проживающих в экологически неблагоприятной зоне крупного промышленного региона Донбасса с высоким содержанием ксенобиотиков в окружающей среде. Именно такой исходный статус пациентов, находившихся под наблюдением, дает основание считать Глутаргин патогенетически оправданным для применения с гепатопротекторной, детоксикационной и антиоксидантной целями. Кроме того, следует продолжить изучение иммуномодулирующего действия препарата.

Фульминантная печеночная недостаточность

Доцент С. Г. Тюменцева (Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького) представила вниманию аудитории доклад на тему «Роль Глутаргина в лечении фульминантной печеночной недостаточности».

— Фульминантная печеночная недостаточность — особо тяжелая форма печеночной дисфункции, характеризующаяся массивным некрозом гепатоцитов и развитием печеночной комы в течение 1-2 недель после первых клинических признаков заболевания у здорового до того человека. Прогноз фульминантной печеночной недостаточности крайне неблагоприятен, однако поражения печени могут быть обратимыми, и возможно достижение полной реконвалесценции. По данным мировой литературы, до начала 70-х годов выживаемость больных с этой патологией составляла 20%, с появлением возможности трансплантации печени в 90-е годы повысилась до 50%.

Неудовлетворительные результаты лечения этой тяжелой патологии, при которой летальность составляет 50-95%, заставили нас проанализировать структуру смертности и продолжить разработку направлений интенсивной терапии при этом виде химической травмы. Главенствующими причинами смерти при фульминантной печеночной недостаточности оказались различные осложнения, среди которых наиболее высокой была частота коагулопатических кровотечений желудочно-кишечного тракта; на втором месте — дыхательные расстройства в виде дистресс-синдрома и пневмоний. Несколько реже отмечались летальные исходы, обусловленные отеком головного мозга и инфекционными осложнениями, вплоть до сепсиса.

Рассматривая стратегию лечения больных, мы делали ставку на способность печени восстанавливаться по истечении критического периода. Главной задачей, таким образом, было помочь пациенту пережить критическое состояние. Согласно современным представлениям о механизмах токсического поражения гепатоцита, ключевая роль при этой патологии принадлежит пяти патогенетическим факторам: повреждение плазматической мембраны цитоскелета, утрата внутриклеточного ионного гомеостаза, дисфункция митохондрий, активация ферментов деградации веществ, оксидантный стресс.

Прямое цитотоксическое действие метаболитов подразумевает, что фермент, метаболизирующий токсин, превращает его в полярные метаболиты, которые ковалентно связываются с печеночными молекулами, необходимыми для жизнедеятельности гепатоцитов. Результат этого — развитие некроза. Параллельно с этим истощаются запасы детоксицирующих внутриклеточных веществ, в частности глутатиона. Кроме того, при участии цитохрома Р450 образуются метаболиты с неспаренным электроном — свободные радикалы. Они могут ковалентно связываться с белками, ненасыщенными жирными кислотами клеточных мембран, вызывать перекисное окисление липидов, что приводит к повреждению мембран. В результате чрезмерной концентрации кальция в цитозоле и подавления функции митохондрий гепатоцит погибает.

Фульминантная печеночная недостаточность характеризуется также развитием тяжелой гепатоцеребральной недостаточности, в основе формирования которой лежат нарушение мочевинообразовательной функции печени, дисбаланс аминокислот. Все это приводит к накоплению церебротоксического метаболита — аммиака. По мнению американских авторов, исход заболевания напрямую зависит от стадии энцефалопатии, выживаемость больных с III-IV стадией составляет всего лишь 20%.

Учитывая вышесказанное, в качестве базового препарата в комплексной терапии фульминантной печеночной недостаточности был использован Глутаргин — принципиально новый отечественный гепатопротектор комплексного действия, обладающий мощным антитоксическим эффектом.

Основными требованиями к идеальному гепатопротектору являются:

максимально полная абсорбция;
наличие эффекта первого прохождения через печень;
выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
возможность уменьшения чрезмерно выраженного воспаления;
способность к подавлению фиброгенеза;
стимуляция регенерации печени;
естественный метаболизм при патологии печени;
экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
отсутствие токсичности.

По нашему мнению, Глутаргин максимально приближается по своим свойствам ко всем этим требованиям.

Сотрудники ДОНГМУ проанализировано течение острой химической травмы и структуры смертности у 86 пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью, находившихся на лечении в областном реанимационном центре за периоды с июня по ноябрь 1999, 2000, 2002 и 2003 годов. Средние и высокие терапевтические дозы Глутаргина применяли в комплексной терапии. При оценке эффективности препарата изучали центральную гемодинамику и органное кровообращение печени, ее функциональное состояние, активность цитолитического процесса, окислительно-антиоксидантной системы и общий клинический эффект препарата.

Анализ полученных результатов позволяет сделать следующие выводы:

показатели центральной гемодинамики у всех больных в процессе лечения существенно не изменились, в то время как у 90% пациентов, применявших Глутаргин, нормализовалась печеночная перфузия;
при применении Глутаргина отмечены выраженная положительная динамика функциональных показателей печени и уменьшение степени цитолиза по сравнению с контрольной группой;
использование Глутаргина у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью позволяет достичь равновесия в окислительно-антиоксидантной системе;
наблюдалось уменьшение летальности больных и более быстрое клиническое выздоровление в основной группе пациентов, применявших Глутаргин; клинические признаки энцефалопатии быстрее регрессировали.

Результаты данного исследования позволяют рекомендовать Глутаргин для лечения фульминантной печеночной недостаточности различной степени тяжести в составе комплексной терапии.

Таким образом, препарат Глутаргин является образцом сочетания высокой эффективности оригинального препарата с доступной ценой. Не так давно появившийся на рынке Украины Глутаргин зарекомендовал себя как высокоэффективное и безопасное лекарственное средство, имеющее большие перспективы.