Спирамицин: вторая молодость макролидного антибиотика

Макролидные антибиотики около 50 лет применяются в клинической практике. Первый препарат этого класса – эритромицин – был внедрен в практику в 1952 г., спустя три года появился еще один препарат – спирамицин (Ровамицин).

тематический номер: ИНФЕКЦИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА

До середины 1980-х гг. макролиды применялись ограниченно, в основном при инфекциях верхних дыхательных путей. Однако в последние годы интерес к этим препаратам существенно вырос, прежде всего в результате изменений структуры инфекционных заболеваний и увеличения частоты инфекций, вызванных атипичными микроорганизмами с преимущественно внутриклеточной локализацией – хламидиями и микоплазмами. Кроме того, была выявлена активность макролидных антибиотиков против легионелл, Helicobacter pylori, некоторых возбудителей оппортунистических инфекций у больных СПИДом. Одновременно с внедрением в практику новых полусинтетических макролидов с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) произошла переоценка в ряду «ранних» макролидов, и прежде всего спирамицина. Этот препарат по антимикробным свойствам, параметрам фармакокинетики и фармакодинамики оказался схожим с новыми полусинтетическими препаратами, по клинической эффективности и переносимости не уступал им, а по ряду параметров – превосходил. Благодаря этим качествам в настоящее время спирамицин является одним из наиболее часто назначаемых препаратов среди макролидных антибиотиков при внебольничных респираторных инфекциях у взрослых и детей. Наиболее полную информацию о спирамицине можно найти в монографии [1] и ряде систематических обзоров [2-6].

Основным достоинством макролидов, позволяющим им сохранять ведущие позиции в лечении респираторных инфекций, является хорошая переносимость и высокая эффективность при острых неосложненных инфекциях, сравнимая с эффективностью β-лактамных антибиотиков. В то же время, в отличие от β-лактамов, макролиды проникают внутрь клеток макроорганизма, в результате чего могут воздействовать на внутриклеточные бактерии, прежде всего на Chlamydia pneumoniae.

Современная классификация макролидов подразумевает деление препаратов в зависимости от их химической структуры (табл. 1) и происхождения (природные или полусинтетические). В зависимости от числа атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды.

Полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) отличаются от природных более высокой активностью против Haemophilus influenzae и грамположительных кокков (однако в отношении последних различия минимальные), а также пролонгированной фармакокинетикой. В то же время природные 16-членные макролиды могут сохранять активность против резистентных к эритромицину и полусинтетическим макролидам пневмококкам и пиогенным стрептококкам.

Спирамицин относится к природным 16-членным макролидам и характеризуется природной антимикробной активностью, сходной с эритромицином и другими макролидами. Антибиотик проявляет активность в отношении большинства грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов и некоторых грамотрицательных бактерий и простейших (табл. 2). Грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие микроорганизмы устойчивы к спирамицину.

Среди возбудителей респираторных инфекций могут выделяться штаммы, устойчивые к спирамицину, однако их число невелико. В настоящее время в России уровень устойчивости пневмококков и β-гемолитических стрептококков к спирамицину не превышает 10% и обычно ниже, чем к эритромицину. Если среди 14- и 15-членных макролидов устойчивость пневмококков и стрептококков перекрестная (штаммы, устойчивые к эритромицину, всегда также устойчивы к кларитромицину и азитромицину), то часть эритромицин-резистентных бактерий сохраняет чувствительность к спирамицину и другим 16-членным макролидам. Устойчивость атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы) к спирамицину до настоящего времени не описана.

По уровню природной активности спирамицин немного уступает эритромицину и другим 14- и 15-членным макролидам. Однако исследования, проведенные in vivo, и клинические данные свидетельствуют о высокой эффективности спирамицина, в т. ч. при инфекциях, вызванных слабочувствительными микроорганизмами (например, Н. influenzae, L. pneumophila). Такое несовпадение данных in vitro и в клинике позволило высказать утверждение о «феномене» спирамицина, причины которого заключаются в особых биологических и фармакокинетических свойствах препарата. Можно выделить несколько факторов, объясняющих более высокую клиническую эффективность спирамицина:

• высокие тканевые и внутриклеточные концентрации;
• выраженный постантибиотический эффект;
• иммуномодулирующие свойства.

Тканевые и внутриклеточные концентрации

Отмечено хорошее проникновение спирамицина в различные ткани, при этом тканевые концентрации в 5-10 раз превышают сывороточные и в большинстве случаев выше значений МПК₉₀ даже для слабочувствительных микроорганизмов (табл. 3). При применении спирамицина создаются высокие внутриклеточные концентрации, при этом концентрации препарата в альвеолярных макрофагах и полиморфноядерных нейтрофилах в 10-20 раз превышают внеклеточные. Накапливаясь в циркулирующих и тканевых макрофагах, спирамицин проникает с ними в очаг инфекции, где создаются высокие бактерицидные концентрации препарата. Спирамицин находится в клетках в активном состоянии. Концентрации спирамицина в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного высвобождения из клеток. Эффективные внутриклеточные и тканевые концентрации спирамицина сохраняются в несколько раз дольше, чем эритромицина [7].

Постантибиотический эффект (ПАЭ) определяют как продолжающееся подавление роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из инкубационной среды. Клиническое значение ПАЭ точно не установлено, однако он может иметь значение в объяснении того факта, что спирамицин может назначаться с более длительными интервалами между дозами (12 часов), чем рассчитанные на основании периода полувыведения. Спирамицин характеризуется наиболее длительным среди макролидов ПАЭ в отношении S. pneumoniae и S. aureus (соответственно 4-9 и 9-12 часов) [4, 8, 9]. Еще одно важное клиническое значение ПАЭ заключается в индуцированном снижении вирулентности микробов в этот период в результате нарушений адгезии, снижения тканевой инвазии и изменения чувствительности бактерий к фагоцитозу. В результате в период ПАЭ микроорганизмы более подвержены бактерицидному действию нейтрофилов.

Иммуномодулирующие свойства

Воздействие антибактериальных препаратов на специфические и неспецифические защитные реакции макроорганизма является важным компонентом противоинфекционной резистентности. Спирамицин повышает активность Т-киллеров, накапливается в нейтрофилах и макрофагах, усиливает их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, препарат влияет на окислительные реакции в фагоцитах и способствует их дегрануляции, повышает продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10) моноцитами, уменьшает выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкина-1, TNF) и лимфоцитами (интерлейкина-2), снижает образование медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов [4, 10]. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств [11].

Таким образом, перечисленные свойства объясняют высокую бактерицидную активность и высокую клиническую эффективность спирамицина в отношении большинства микроорганизмов, даже слабочувствительных in vitro штаммов [2, 5]. Дополнительным достоинством спирамицина, объясняющим неснижающийся интерес к препарату со стороны клиницистов, является низкая частота устойчивых штаммов респираторных патогенов (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, H. influenzae), несмотря на 50-летнее применение в медицине.

Клиническое применение

Спирамицин достаточно широко применяется в клинической практике (табл. 4). Основная область применения спирамицина – внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей. За 50 лет применения в медицине накоплен большой клинический опыт его применения у различных категорий пациентов, в т. ч. у детей, беременных женщин, пожилых. Клиническая эффективность спирамицина изучена в многочисленных клинических исследованиях.

При остром стрептококковом тонзиллофарингите показана одинаковая эффективность спирамицина в сравнении с феноксиметилпенициллином и эритромицином, при остром риносинусите в сравнении с доксициклином. При нетяжелой внебольничной пневмонии эффективность спирамицина была сравнима с амоксициллином и цефуроксимом и превосходила эритромицин [1, 5]. Высокая клиническая эффективность спирамицина установлена при тяжелой внебольничной пневмонии, в т. ч. вызванной легионеллой [12].

Высокая клиническая эффективность спирамицина показана в контролируемых исследованиях при негонококковом уретрите и урогенитальном хламидиозе. При хламидийном цервиците эффективность спирамицина была одинаковой с доксициклином [13]. В отечественной литературе приводятся данные о лечении спирамицином (3 млн ME каждые 8 часов в течение 10 дней) 40 больных с острым хламидийным уретритом, при этом клиническая эффективность составила 100%, а эрадикация возбудителя наблюдалась у 27 из 30 больных [14]. В другой работе [15] изучена эффективность спирамицина у 30 больных с реактивными урогенными артритами хламидийной этиологии. На фоне проведенного лечения положительный клинический эффект наблюдался у 93,3%, эрадикация подтверждена у 66,7% больных.

Показана высокая эффективность спирамицина при лечении стоматологических инфекций. Спирамицин, вследствие создания высоких концентраций в слюне и длительно сохраняющихся терапевтических концентраций в деснах и костях, успешно применяется для лечения периодонтита [16]. Установлена более высокая эффективность спирамицина при периодонтите по сравнению с тетрациклином и эритромицином [17-18]. В ряде исследований показана высокая клиническая эффективность лечебного и профилактического комбинированного применения спирамицина и метронидазола в стоматологии [1].

В большинстве клинических исследований отмечена хорошая переносимость спирамицина. Макролидные антибиотики считаются одними из наиболее безопасных среди антибактериальных средств, среди них спирамицин и рокситромицин являются наиболее хорошо переносимыми препаратами с небольшой частотой побочных реакций. Спирамицин лучше переносится по сравнению с эритромицином, кларитромицином и азитромицином, так как в отличие от них не обладает прокинетическим эффектом и реже вызывает желудочно-кишечные побочные реакции, такие как диарея [19]. При применении спирамицина также реже (по сравнению с эритромицином) развивается поражение печени (холестатическая желтуха, гепатит, повышение трансаминаз). В отличие от 14-членных макролидов спирамицин не изменяет метаболизм других лекарств в печени. При его применении практически отсутствуют лекарственные взаимодействия, что особенно важно у пожилых пациентов, принимающих другие лекарственные препараты. Ровамицин включен в список дополнительного лекарственного обеспечения, и этот момент является серьезным преимуществом при выборе антибиотика (из включенных в перечень) для назначения этой категории пациентов.

В эксперименте показано отсутствие у спирамицина тератогенных или эмбриотоксических свойств. В контролируемых клинических исследованиях показана безопасность для плода длительного применения спирамицина у беременных женщин [20]. В отличие от других макролидов (эритромицина, кларитромицина, азитромицина) безопасность спирамицина для плода подтверждена клиническим многолетним опытом его применения у беременных с токсоплазмозом.

Рекомендованный режим дозирования спирамицина составляет 3 млн ME (одна таблетка) каждые 12 часов, при парентеральном применении – 1,5 млн ME (часовая инфузия) каждые 8 часов. У детей в возрасте до 8 лет спирамицин назначают внутрь из расчета 150 тыс. МЕ/кг массы тела в сутки (в два-три приема), у детей старше 8 лет – 1,5 млн ME каждые 12 часов. При токсоплазмозе у беременных суточная доза спирамицина составляет 9 млн ME. Для профилактики менингококкового менингита у лиц, контактировавших с больным, спирамицин применяют внутрь в течение пяти дней в дозе 6 млн ME в сутки. Спирамицин назначают независимо от приема пищи.

Таким образом, 50-летний опыт применения спирамицина в медицине позволяет с высокой достоверностью утверждать, что в распоряжении врачей имеется высокоэффективный и безопасный макролидный антибиотик, эффективность которого не снижается на протяжении долгого времени. В заключение можно еще раз подчеркнуть наиболее важные достоинства спирамицина, выгодно отличающие его от других макролидных антибиотиков, такие как:

• особые биологические и фармакокинетические свойства (высокие и длительно сохраняющиеся тканевые и внутриклеточные концентрации, ПАЭ, иммуномодулирующая активность), позволяющие достигнуть надежного клинического эффекта даже в отношении слабочувствительных возбудителей;
• сохранение активности против штаммов пневмококков и стрептококков, устойчивых к эритромицину и другим 14- и 15-членным макролидам – кларитромицину и азитромицину;
• высокая клиническая эффективность при внебольничной пневмонии, не уступающая β-лактамным антибиотикам;
• наиболее высокая среди макролидов эффективность при инфекциях полости рта и периодонта;
• лучшая переносимость по сравнению с эритромицином и другими 14-членными (кларитромицин) и 15-членными (азитромицин) макролидами;
• возможность безопасного применения у беременных;
• невозможность создания генерических форм Ровамицина по технологическим причинам (на сегодня в мире нет ни одного воспроизведенного препарата, что является залогом сохранения качества);
• оптимальная курсовая стоимость (17,22 евро) и стоимость одного дня лечения (2,46 евро) по сравнению с другими макролидными антибиотиками, зарегистрированными на территории России.

Список литературы находится в редакции.

«Трудный пациент», т. 4, № 1, 2006 г.