Дифференцированное применение карбапенемов

Карбапенемы – антибиотики сверхширокого спектра действия, проявляющие активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов – как аэробных, так и анаэробных. В Украине зарегистрированы два карбапенема – имипенем/циластатин и меропенем, которые выпускают в лекарственных формах для парентерального применения.

тематический номер: ИНФЕКЦИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА

Несмотря на 20-летнее использование карбапенемов в медицине, уровень резистентности к ним клинически значимых бактерий остается низким. Более того, антибиотики этого класса отличаются повышенной устойчивостью к столь эффективным механизмам защиты бактерий от антибиотиков, как выработка бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз класса AmpC. Уникальные характеристики карбапенемов и отсутствие в ближайшей перспективе антибиотиков новых классов, способных занять во врачебном арсенале столь же важное место, – веские причины для того, чтобы попытаться разобраться, в каких клинических ситуациях следует использовать карбапенемы, какие именно и как долго.

Микробиологическая активность карбапенемов

Антимикробная активность имипенема и меропенема сопоставима по спектру, но различается по выраженности. Если имипенем в 2-4 раза активнее меропенема в отношении грамположительных бактерий, то в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae и неферментирующих бактерий, напротив, активность меропенема в 4-32 раза выше таковой имипенема. Активность обоих карбапенемов примерно одинакова в отношении анаэробов.

Различия между антипсевдомонадными карбапенемами в величинах минимальных подавляющих концентраций (МПК) по отношению к определенным бактериям нельзя приравнивать к различиям чувствительности этих микроорганизмов к обоим препаратам. Например, МПК₉₀ меропенема в отношении E. coli превышала соответствующий показатель имипенема в 8,3 раза (0,06 и 0,5 мг/л соответственно), однако 100% штаммов данного микроорганизма оказались чувствительными к обоим антибиотикам. С другой стороны, активность имипенема в отношении E. faecalis превышала таковую меропенема только в 2 раза (4 и 8 мг/л соответственно). Хотя в лабораторных условиях эта разница «материализовалась» в различия чувствительности данного микроорганизма к карбапенемам (97,1% – к имипенему, 70,8% – к меропенему), клинического значения указанные различия не имеют, поскольку ни один из этих антибиотиков не является препаратом выбора при лечении энтерококковых инфекций.

Тем не менее, даже сверхширокий спектр антибактериальной активности не охватывает всех клинически значимых микроорганизмов. Одни из них (например, Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium) обладают природной устойчивостью к карбапенемам, другие (метициллинрезистентный Staphylococcus aureus – MRSA) приобрели ее в процессе эволюции.

Резистентность к карбапенемам и ее клиническое значение

Механизмы резистентности микроорганизмов к карбапенемам сходны. Единственное, пожалуй, исключение – P. aeruginosa. Основной механизм устойчивости синегнойной палочки к имипенему связан с селекцией в процессе лечения имипенемом резистентных мутантов, характеризующихся утратой протеина OprD. Последний формирует поры, через которые карбапенемы проникают к месту реализации своих эффектов и является единственными специфическими для имипенема воротами входа в бактериальную клетку. Данный механизм не вызывает развития резистентности к меропенему, поскольку последний, в силу своей молекулярной структуры, способен проникать в клетку P. аeruginosa также через другие порины (Opr N, Opr F). В свою очередь, снижение чувствительности к меропенему может быть обусловлено активацией бактериальных насосов, изгоняющих антибиотики за пределы микроорганизма (эффлюкс). Данный механизм зависит от деятельности протеинов MexA-MexB-OprM, причем MexB представляет собой бактериальный насос (локализован на цитоплазматической мембране), OprM образует поры, через которые удаляются антибиотики, а MexA связывает их воедино. Следует отметить, что данный механизм также не способен быть причиной клинически значимой резистентности к меропенему при использовании его в адекватных дозировках, так как в таком случае скорость его поступления в бактериальную клетку превышает скорость его выведения эффлюксом. Однако эффлюкс может приводить к резистентности синегнойной палочки ко всем без исключения фторхинолонам и цефалоспоринам I-IV поколений. Клинически значимая резистентность к меропенему может возникать только в случае одновременной утраты P. aeruginosa протеина OprD и активизацией эффлюкса, что может быть вызванно бесконтрольным использованием фторхинолонов и способно привести к тотальной резистентности синегнойной палочки ко всем β-лактамам и фторхинолонам.

С клинической точки зрения важно понимать, что вероятность возникновения единичной мутации утраты OprD (10^-7) значительно выше, чем вероятность развития комплексной мутации утраты OprD и активизация эффлюкса (10^-14), таким образом, меропенем обладает значительно меньшим потенциалом развития резистентности синегнойной палочки, нежели имипенем.

Современные тенденции резистентности отслеживаются во многих национальных и международных программах. Так, в программе MYSTIC (табл. 1) анализируются данные о чувствительности нозокомиальных патогенов, выделенных в разных странах мира в центрах муковисцидоза, нейтропений, отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и общемедицинских, где постоянно используются карбапенемы (меропенем). Очевидно, что даже широкое использование карбапенемов пока не привело к существенному снижению чувствительности к ним у широкого ряда возбудителей инфекций, за исключением P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Последние данные MYSTIC также подтверждают различие потенциалов развития резистентности синегнойной палочки к карбапенемам. Так, в интерконтинентальном масштабе чувствительность P. aeruginosa к меропенему является наивысшей по сравнению с другими антибиотиками (рис. 1).

К числу наиболее проблемных грамотрицательных патогенов относятся микроорганизмы, вырабатывающие БЛРС и способные к гиперпродукции хромосомных бета-лактамаз класса AmpC. Наличие первого механизма устойчивости (чаще регистрируется у E. coli и Klebsiella spp.) обусловливает снижение чувствительности и/или клиническую неэффективность цефалоспоринов III и IV поколений. Второй механизм резистентности встречается реже (главным образом у Enterobacter spp., Serratia spp., Pseudomonas spp., индолпозитивных Proteus spp. и Citrobacter spp.) и вызывает нечувствительность к цефалоспоринам III поколения. Карбапенемы остаются единственным классом антибиотиков, сохраняющих активность в отношении микроорганизмов, обладающих любым из указанных механизмов устойчивости (табл. 2).

Результаты определения чувствительности нозокомиальных штаммов энтеробактерий – продуцентов БЛРС, выделенных в ОРИТ России, также свидетельствуют о несомненном превосходстве карбапенемов. Так, 100% штаммов E. coli и Klebsiella spp., выделенных в 1997-1998 гг. и в 2003 г., были чувствительны к имипенему и меропенему. Чувствительность штаммов Proteus mirabilis, вырабатывающих БЛРС и выделенных в 1997-1998 гг., составила 97,2% по отношению к имипенему и 100% – к меропенему, однако в 2003 г. все штаммы данного микроорганизма характеризовались 100% чувствительностью к обоим карбапенемам.

Несмотря на сообщения о способности карбапенемов снижать риск смертности у больных с инфекциями, вызванными продуцентами БЛРС, охарактеризовать место карбапенемов в терапии таких инфекций непросто. К настоящему времени не проведено ни одного рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором было бы доказано превосходство того или иного режима антибактериальной терапии (АБТ) в лечении инфекций, вызванных продуцентами БЛРС. Поэтому решение о выборе конкретного антибиотика для лечения подобных инфекций базируется на:

• результатах определения чувствительности in vitro;
• сведениях, полученных в экспериментальных исследованиях;
• данных, накопленных при использовании антибиотиков (обсервационные исследования);
• субанализах РКИ.

Результаты определения чувствительности in vitro неизменно подтверждают превосходство карбапенемов перед другими классами антибиотиков по активности в отношении продуцентов БЛРС. При этом МПК меропенема нередко ниже, чем имипенема, однако клиническое значение этого факта остается неизвестным.

Карбапенемам следует отдавать предпочтение в терапии инфекций кровотока и вентиляторассоциированных пневмоний (ВР), предположительно вызванных продуцентами БЛРС. Эти же антибиотики являются препаратами выбора при других тяжелых (и, вероятно, среднетяжелых) нозокомиальных инфекциях – при наличии факторов риска инфицирования продуцентами БЛРС, а также тяжелых внебольничных инфекций, если возбудитель предположительно вырабатывает БЛРС (табл. 3, 4).

Эмпирическое применение антибиотиков других классов при среднетяжелых и тяжелых инфекциях, вызванных продуцентами БЛРС, сопряжено с повышенным риском клинических неудач. БЛРС разрушают цефалоспорины III поколения. Высокие дозы цефалоспоринов IV поколения могут быть эффективны в терапии некоторых инфекций, вызванных продуцентами БЛРС (если величины МПК находятся в пределах 0,12-0,25 мг/л). Поскольку определение МПК практикуется в единичных микробиологических лабораториях, с практической точки зрения продуцентов БЛРС лучше сразу рассматривать как резистентных к цефалоспоринам III-IV поколений. Хотя БЛРС инактивируются ингибиторами бета-лактамаз, бактерии-продуценты БЛРС способны одновременно вырабатывать бета-лактамазы разных типов, включая нечувствительные к ингибиторам. Установлена строгая взаимосвязь между выработкой БЛРС и резистентностью к фторхинолонам, хотя причины подобной ассоциации остаются неясными. Более того, в нескольких обсервационных исследованиях продемонстрировано превосходство карбапенемов перед фторхинолонами в терапии тяжелых инфекций, вызванных продуцентами БЛРС. Аминогликозиды не рекомендуется применять в качестве средств монотерапии тяжелых инфекций независимо от того, вызваны они продуцентами БЛРС или нет. Несмотря на документированные факты синергизма между бета-лактамами и аминогликозидами в отношении некоторых штаммов бактерий, вырабатывающих БЛРС, какие-либо клинические данные в пользу использования комбинаций антибиотиков для лечения инфекций, вызванных подобными микроорганизмами, отсутствуют.

Показания к применению

В таблице 5 представлены показания к применению карбапенемов. Информация почерпнута из листов-вкладышей к препаратам, а также русскоязычных интернет-ресурсов (поиск производился по ключевым словам «международное название», «торговое название», «инструкция», «показания к применению»). Результаты поиска оказались довольно неожиданными и нуждаются в комментариях (последнее относится и к выводам).

Выводы

1. Имипенем и меропенем можно использовать в педиатрической практике начиная с трехмесячного возраста.

   Комментарий

   В популярных зарубежных карманных справочниках введение имипенема и меропенема допускается с момента рождения, причем меропенема – у детей с малым весом при рождении (< 2 кг). В российском справочнике применение меропенема допускается с 1-3 месяцев, имипенема – с 3 месяцев.

2. Если необходимо назначить карбапенем беременной, предпочтение следует отдавать меропенему.

   Комментарий

   В соответствии с кодировкой, предложенной FDA, самыми безопасными при беременности являются медикаменты, относящиеся к категории А (доказано отсутствие риска для матери и плода). Однако по этическим соображениям адекватные, хорошо контролируемые РКИ у беременных не проводятся, поэтому наиболее безопасные для их лечения антибиотики включены в категорию В (доказательства риска отсутствуют). Имипенем отнесен в категорию С (риск не исключен). Тем не менее лекарственные средства этой группы можно использовать для лечения беременных, в частности по жизненным показаниям, когда ожидаемая польза при их назначении превышает потенциальный риск.

   Согласно информации производителей, применение всех карбапенемов при вскармливании материнским молоком допускается, хотя и с оговорками. Так, меропенем секретируется с грудным молоком, поэтому его можно использовать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза от его применения для матери не превышает возможного риска для ребенка. Выделяются ли активные вещества имипенема с материнским молоком – неизвестно. При необходимости применения этого антибиотика в период лактации предлагается прекратить такое вскармливание. Рекомендации, содержащиеся в российской справочной литературе, не совпадают с приведенными выше. В частности, при вскармливании грудным молоком имипенем и меропенем противопоказаны.

3. Оба карбапенема применяют по следующим показаниям: пневмония, интраабдоминальные, гинекологические инфекции и инфекции органов малого таза, мочевого тракта, кожи и мягких тканей, сепсис.

   Комментарий

   Зарегистрированные показания не дают возможности очертить клинические условия, когда следует отдавать предпочтение тому или другому препарату.

4. У больных с менингитом из всех карбапенемов следует использовать только меропенем.

   Комментарий

   В листах-вкладышах (информация производителей) подчеркивается, что имипенем не показан для лечения менингита.

   Остальные показания к применению, прежде чем стать (или не стать) основанием для выводов, нуждаются в предварительном обсуждении.

5. Препаратом выбора из числа карбапенемов при инфекциях костей и суставов и инфекционном эндокардите (ИЭ) является имипенем.

   Комментарий

   Зарубежные эксперты при инфекциях костей и суставов рекомендуют наряду с имипенемом использовать меропенем (например, при остром и вторичном по отношению к укусу животного септическом артрите/бурсите, остром и хроническом остеомиелите у больных сахарным диабетом, при инфицировании эндопротеза сустава). Российские специалисты допускают использование меропенема у больных с негематогенным остеомиелитом (т.е. у лиц, страдающих сахарным диабетом, атеросклерозом сосудов нижних конечностей). Таким образом, показание «инфекции костей и суставов» не следует рассматривать как присущее только имипенему.

   Что касается ИЭ, то в российских рекомендациях из всех карбапенемов отдается предпочтение имипенему, в цитированных выше зарубежных рекомендациях – любому карбапенему (например, у больных с обычным уровнем иммунитета при наличии острого ИЭ). В то же время в рекомендациях Европейского общества кардиологов по профилактике, диагностике и лечению ИЭ места карбапенемам не нашлось.

6. Препаратом выбора из числа карбапенемов при фебрильной нейтропении (нейтропенической лихорадке) является меропенем.

   Комментарий

   В литературе опубликовано более двух с половиной десятков сравнительных РКИ имипенема у больных нейтропенической лихорадкой с числом рандомизированных больных более 50 человек, в которых имипенем сравнивали с другими антибиотиками, включая меропенем. При метаанализе результатов 19 РКИ установлено преимущество имипенема как перед комбинацией бета-лактама с аминогликозидом (в среднем на 23%; относительный риск (ОР) 0,77; 95% ДИ 0,61-0,98), так и перед режимами терапии, не включавшими аминогликозиды (в среднем на 33%; ОР 0,67; 95% ДИ 0,54-0,84). В последнем случае имелись в виду бета-лактамные антибиотики, которые использовались самостоятельно, в комбинации с гликопептидом или другим бета-лактамом. Несмотря на гетерогенность отдельных исследований, превосходство имипенема выявлялось достаточно регулярно. Игнорировать такую доказательную базу как минимум неразумно.

7. Препаратом выбора из числа карбапенемов для профилактики послеоперационных инфекций является имипенем.

   Комментарий

   За исключением случаев профилактики инфекционных осложнений у больных с панкреонекрозом, данное показание следует отнести, скорее, к разряду курьезов. Существует достаточное количество более дешевых и не менее эффективных антибиотиков, которые следует использовать для периоперационной профилактики: цефазолин, цефуроксим, защищенные пенициллины и др.

   У больных с панкреонекрозом по способности предупреждать инфекционные осложнения меропенем не уступает имипенему.

   Многие частные показания к использованию карбапенемов (например, у больных с абсцессами разных органов, эмпиемой плевры, медиастинитом, гнойным перикардитом и др.) не нашли отражения в утвержденных показаниях к применению антибиотиков этого класса.

Подводя предварительные итоги, можно сказать:

• У больных с менингитом, тяжелыми инфекциями ЦНС, а также при фебрильной нейтропении при необходимости использовать карбапенем, предпочтение следует отдавать меропенему. Во всех остальных случаях имипенем и меропенем могут применяться по одним и тем же показаниям – ввиду отсутствия убедительных доказательств превосходства какого-либо из них.
• В педиатрической практике предпочтительнее использование меропенема;
• У беременных при необходимости использовать карбапенем предпочтение следует отдавать меропенему;
• Показаниями к использованию карбапенемов являются тяжелые и среднетяжелые инфекции разных локализаций, в том числе пневмонии, интраабдоминальные инфекции, гинекологические инфекции и инфекции органов малого таза, инфекции мочевого тракта, инфекции кожи и мягких тканей, сепсис и другие.
• Основные показания для эмпирической монотерапии имипенемом и меропенемом – тяжелые нозокомиальные и внебольничные инфекции у больных, госпитализированных в ОРИТ, прежде всего у пациентов, принадлежащих к группе высокого риска смерти, реинфекции или экспозиции к госпитальной флоре, а также иммуносупрессивных больных или пациентов после трансплантации органов.
• Целенаправленная терапия карбапенемами проводится при документированных вспышках инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, прежде всего инфекциях кровотока и ВАП.
• В качестве препаратов второго ряда – эмпирически или целенаправленно – имипенем и меропенем применяются в случаях неуспеха терапии первоначально выбранными антибиотиками, ставшего причиной перевода пациента в ОРИТ из другого отделения больницы и анамнестических указаний на недавнюю АБТ несколькими антибиотиками.
• При наличии факторов риска инфицирования (или документированной инфекции) ПРВ или патогенами, резистентными к карбапенемам, имипенем и меропенем следует комбинировать с антибиотиками других классов.

Список литературы находится в редакции.