Тезисы антимикробной терапии

Проблемы рационального использования антибиотиков волнуют сегодня практически всех специалистов здравоохранения. Меры по борьбе с ростом распространенности антибиотикорезистентности, профилактика и терапия внебольничных и нозокомиальных инфекций, правильность интерпретации данных микробиологических исследований, особенности применения разных классов антибактериальных препаратов – все эти и многие другие вопросы нашли свое отражение в докладах участников I Украинского конгресса по вопросам антимикробной терапии, который проходил в г. Харькове 13-14 октября 2006 г. Конгресс, несомненно, – значимое событие для всей медицинской общественности Украины, ведь междисциплинарный форум такого уровня, целиком посвященный многогранным аспектам антимикробной терапии, состоялся в нашей стране впервые.

тематический номер: ИНФЕКЦИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА

Рассказать подробнее об этом мероприятии мы решили на страницах данного тематического номера, так как он, надеемся, будет интересен для широкого круга специалистов в области инфекционных заболеваний.

На конгрессе присутствовали представители ведущих научных школ Украины – из Киева, Харькова, Днепропетровска, Львова, Одессы, Донецка, а также гости из России и других стран ближнего зарубежья. Насыщенная программа форума предполагала самые разные форматы общения участников: в течение двух дней они смогли посетить не только пленарные и секционные заседания, но и мастер-классы, клинические лекции, сателлитные симпозиумы, а также принять участие в дискуссиях. Безусловно, особо стоит отметить работу по организации конгресса, проведенную сотрудниками Харьковской медицинской академии последипломного образования (ХМАПО) и Украинской ассоциацией за рациональное использование антибиотиков, возглавляемой заведующим кафедрой терапии ХМАПО, профессором И.Г. Березняковым. Генеральным спонсором конгресса выступила ведущая фармацевтическая компания мира «Пфайзер Эйч Си Пи Корпорейшн».

Открыл работу конгресса главный внештатный специалист МЗ Украины по анестезиологии и интенсивной терапии, заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, президент Ассоциации анестезиологов Украины, доктор медицинских наук, профессор Феликс Семенович Глумчер, который выступил с докладом, посвященным перспективным направлениям в лечении тяжелых инфекций.

– В настоящее время основным методом лечения тяжелых инфекций и сепсиса, безусловно, является антибиотикотерапия. Вместе с тем широкое распространение полирезистентных изолятов бактерий и грибов, потребность в создании новых препаратов, увеличивающиеся затраты на антибиотикотерапию обуславливают необходимость разработки инновационных средств лечения тяжелых инфекций. Большинство из них так или иначе связаны с иммуномодуляцией, то есть с коррекцией ответа на инфекцию иммунной системы организма. Для того чтобы понять роль глубинных механизмов реагирования организма на инфекцию в разработке перспективных методов лечения септических состояний, врачам необходимо иметь современные представления о патогенезе сепсиса, в частности о процессах распознавания инфекции. От того, как организм распознает инфекцию, во многом зависит его дальнейшая реакция на нее и развитие синдрома системного воспалительного ответа, поэтому сегодня усилия ученых направлены на поиск средств модуляции тех или иных сигнальных путей.

Патогенетический каскад при сепсисе запускается из инфекционного очага: при этом бактерии или непосредственно внедряются в кровоток, или высвобождают в него свои токсины, содержащие их структурные компоненты. Кроме того, бактерии также продуцируют экзотоксины. Эндотоксин грамотрицательных бактерий (липополисахарид) связывается в организме с растворимым липидсодержащим белком (LPB) или с мембранными рецепторами мононуклеарных клеток (CD14), а также с Toll-подобными рецепторами (Toll-like receptors, TLR). Это приводит к активации моноцитов, макрофагов и нейтрофилов с последующим выбросом провоспалительных медиаторов: интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8), тромбоксанов, фактора, активирующего тромбоциты (PAF), эйкозаноидов (продуктов метаболизма арахидоновой кислоты), фактора некроза опухоли (ФНО) и др., которые влияют на коагуляционный каскад, систему комплемента, кининовую систему и в конечном итоге приводят к нарушению вазомоторного тонуса и развитию полиорганной дисфункции.

Распознавание внедрившихся микроорганизмов иммунной системой обеспечивается рядом рецепторов, которые выявляют связанные с патогеном молекулярные структуры, различные у каждого класса возбудителей инфекции, но отсутствующие в более высокоразвитых чужеродных эукариотах. Одной из ключевых структур в системе идентификации инфекции в организме являются TLR, которые распознают молекулярные комплексы на специфических классах патогенов и активируют ряд сигнальных путей, стимулирующих экспрессию провоспалительных генов. Всего у млекопитающих, в т. ч. и у человека, насчитывается около 10 видов TLR. Важнейшее значение имеет также ядерный фактор каппа-В (NF-kВ), обеспечивающий транскрипцию сигнальных импульсов, которые затем вызывают продукцию провоспалительных факторов и развитие такого важного этапа борьбы организма с инфекцией, как системный воспалительный ответ. Вместе с тем при чрезмерной выраженности индуцированный инфекцией синдром системного воспалительного ответа представляет серьезную опасность. Тяжесть патологического процесса при сепсисе зачастую в большей степени зависит от интенсивности ответа организма на инфекцию, чем от прямого повреждающего эффекта самих ее возбудителей. Неконтролируемая воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией провоспалительных факторов, развитием коагулопатии, вазодилатации, «капиллярной утечки» и в конечном итоге – полиорганной недостаточности, несет прямую угрозу жизни организма.

Исходя из вышеизложенного, становится понятным, почему иммуномодуляция сегодня является наиболее перспективным инновационным направлением в лечении сепсиса. В экспериментах апробировано значительное количество подходов к модуляции иммунного ответа на инфекцию, но большинство из них претерпели неудачу на начальном этапе клинического изучения. По-видимому, дело в том, что в основном это были субстанции, которые ингибировали уже сами провоспалительные цитокины (ФНО-β, ИЛ и др.), т. е. воздействовали на следствие, а не на причину развития синдрома системного воспалительного ответа. Поэтому сейчас активно изучается возможность влияния на сами сигнальные пути, в частности ингибирование Toll-подобной реакции. Именно она может стать одной из основных терапевтических целей при разработке принципиально новых средств лечения сепсиса. Так, в испытаниях на мышах показано, что у значительного количества животных со спонтанной и искусственно вызванной мутацией TLR-4 отмечается резистентность к системному введению летальной дозы эндотоксина.

Почему же отдельные индивидуумы по-разному реагируют на инфекцию? Как оказалось, наиболее важное значение имеет генетический полиморфизм. Именно генетические факторы являются главными детерминантами риска смерти от инфекционных болезней. Полиморфизм генов цитокинов может определять уровни концентрации продуцируемых воспалительных и противовоспалительных цитокинов и, соответственно, обуславливать «гипервоспалительные» или «гиповоспалительные» типы реакции организма на инфекцию. Установлено, что риск смерти при сепсисе повышается у пациентов с определенным генетическим полиморфизмом для ФНО-α и β, CD-4 и TLR.

Идентификация пациентов с «провоспалительными» клеточными фенотипами на ранних стадиях развития сепсиса может позволить применять в последующем профилактические методы, которые будут прерывать вредные сигнальные каскады прежде, чем разовьется дисфункция органов и систем, а значит – уменьшать риск осложненного течения заболевания и повышать выживаемость пациентов.

В ходе недавних исследований установлено, что у лиц с усиленной транслокацией NF-kB в нейтрофилах после стимуляции лигандами TLR-2 или 4 отмечается более выраженный системный воспалительный ответ и более тяжелое клиническое течение заболевания. Наоборот, у людей, в нейтрофилах которых снижена активация NF-kB, наблюдается менее интенсивное воспаление и меньший риск развития дисфункции органов. Однако это не означает, что транскрипцию NF-kB обязательно надо подавлять: есть данные о том, что у детей с наследственной недостаточностью активации NF-kB, несмотря на отсутствие системного воспалительного ответа, на фоне инфекции развиваются абсцессы и тяжелые пневмонии, заканчивающиеся летально без формирования сепсиса как клинического синдрома. Это свидетельствует о необходимости достижения определенного баланса между степенью активации и ингибирования NF-kB. Исследования в данном направлении уже приблизили возможность прицельного влияния на активность TLR и NF-kB, что вполне может стать реальностью через несколько лет.

Интересным представляется и потенциальное регулирование апоптоза клеток при сепсисе. Пока до конца не выяснено, почему в случае данной патологии столь резко активируются процессы апоптоза. При этом наиболее интенсивно происходит апоптоз лимфоцитов и желудочно-кишечных эпителиоцитов. Имеющиеся в настоящее время результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что профилактика гибели желудочно-кишечных эпителиоцитов при сепсисе будет положительно сказываться на выживаемости. Аналогичные данные получены и при использовании разнообразных стратегий ингибирования апоптоза лимфоцитов.

Одними из важных факторов регуляции интенсивности апоптоза являются каспазы – цистеин-аспарагиновые протеазы, которые активируются в ответ на проапоптотические стимулы и приводят к повреждению клетки посредством распада клеточных протеинов. Каспазы можно рассматривать как критические эффекторные молекулы гибели клетки, однако этим их роль не ограничивается. Данные протеазы являются многофункциональными ферментами, которые обладают множеством других эффектов. Например, каспазо-6-подобная активность необходима для индукции экспрессии генов, стимулирующих активацию В-лимфоцитов, что свидетельствует о значении каспаз в реализации иммунного ответа организма на инфекцию. Функция различных типов каспаз важна для осуществления процессов пролиферации (каспаза-6, 8), апоптоза, дифференциации клеток (каспаза-3, 8) и активации цитокинов (каспаза-1).

Учитывая столь существенную роль каспаз в функционировании клеток, можно предположить, что антиапоптотическая терапия при сепсисе может быть оптимальной при условии целенаправленного выбора в качестве терапевтической мишени специфических типов каспаз. В частности, в настоящее время наилучшей терапевтической целью представляется каспаза-3 вследствие ее значения в реализации как внутреннего (митохондриального), так и внешнего (рецепторного) пути запуска апоптоза клетки.

По данным экспериментальных исследований А. Ayala и соавт. (1995), выживание при сепсисе повышается в случае применения средств, блокирующих один из афферентных путей активации каспаз. Повышенная продукция антиапоптотического белка Bcl-2 у мышей с экспериментальным сепсисом обеспечивает резистентность лимфоцитов к апоптозу и повышение показателей выживаемости. Считается, что данный белок может ограничивать повреждение митохондриальной мембраны и ингибировать потерю ее потенциала, а, как известно, именно повреждение митохондрий и обусловленный им энергетический дефицит является главным механизмом гибели клетки. В настоящее время несколько фармацевтических компаний проводят исследования по разработке средств, способных ингибировать активацию каспаз. Предполагается, что помимо терапии тяжелых инфекций ингибиторы каспаз могут также найти потенциальное применение в лечении некоторых нейродегенеративных заболеваний, в частности бокового амиотрофического склероза и болезни Паркинсона. Таким образом, если полученные в ходе экспериментальных исследований результаты подтвердятся в клинических испытаниях, в арсенале врачей могут появиться принципиально новые средства, обеспечивающие профилактику осложненного течения сепсиса и повышение выживаемости пациентов с этим заболеванием.

Однако это – вопрос будущего, а в настоящее время врачи должны знать об основных практических аспектах лечения сепсиса, которые уже обоснованы с позиций доказательной медицины. Ключ к успешному лечению данной патологии – ранняя диагностика, тщательная санация очага инфекции и своевременная адекватная антибиотикотерапия. Основными целями адъювантной терапии при сепсисе являются коррекция гипотензии, гипоперфузии и полиорганной дисфункции. Очень важным компонентом лечения также остается объемная ресусцитация, восполняющая потерю жидкости, которая перераспределяется в сосудистом русле и выходит из него в результате капиллярной утечки. С целью объемной ресусцитации используют инфузию коллоидов и кристаллоидов, вазоактивных средств и гемотрансфузию. Не так давно было выявлено, что ранняя агрессивная терапия, оптимизирующая кардиальную преднагрузку, постнагрузку и сократимость миокарда, улучшала выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком (E.Rivers и соавт., 2001). Наиболее четким критерием адекватности проводимой ресусцитации является достаточная доставка кислорода к тканям, однако, к сожалению, современные методы мониторинга потребления кислорода сейчас доступны в очень немногих стационарах нашей страны.

Недавно получены интересные данные в отношении эффектов препаратов, традиционно используемых в интенсивной терапии при сепсисе. Так, оказалось, что гипертонический раствор хлорида натрия, применение которого, как известно, позволяет увеличивать выживаемость пациентов с септическим шоком, имеет еще и иммуномодулирующие свойства: ингибирует активацию нейтрофилов и макрофагов, уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов, снижает адгезию нейтрофилов и высвобождение ими воспалительных медиаторов, ингибирует активацию NF-kB.

Определенную эволюцию претерпели и взгляды в отношении целесообразности включения в состав комплексной терапии при сепсисе и септическом шоке глюкокортикостероидов. По данным исследований, введение глюкокортикостероидов в высоких дозах не улучшает выживаемости пациентов с сепсисом и может даже ухудшить результаты лечения. В то же время у пациентов с тяжелым септическим шоком эти препараты могут быть полезны. Недавнее исследование (2002), в котором гидрокортизон (внутривенно болюсно в дозе 50 мг 4 раза в сутки) и флюдрикортизон (50 мкг в сутки) применяли в течение 7 дней у пациентов с септическим шоком, показало улучшение выживаемости по сравнению с таковой у пациентов контрольной группы, не получавших глюкокортикостероиды. Поэтому сейчас считается, что «физиологические» дозы гидрокортизона способствуют обратимости септического шока и снижают уровни цитокинов в ранней его стадии.

Более благоприятному течению заболевания и снижению смертности пациентов с сепсисом, находящихся в критическом состоянии, способствует интенсивная инсулинотерапия. Впрочем, это касается не только данной категории пациентов – в настоящее время четко установлено, что значительные колебания уровня глюкозы (как гипо-, так и гипергликемия), выходящие за рамки нормы, существенно ухудшают результаты лечения, а у тяжелобольных это чревато смертельным исходом. У пациентов с тяжелым сепсисом интенсивная инсулинотерапия способствует снижению смертности вследствие полиорганной недостаточности, причем независимо от наличия или отсутствия у них сопутствующего сахарного диабета.

Практическое значение имеет и возможность влияния на процессы коагуляции у пациентов с сепсисом. Недавно разработанный новый антикоагулянт с выраженными противовоспалительными свойствами – рекомбинантный человеческий активированный протеин С – оказался очень эффективным в лечении сепсиса и продемонстрировал способность снижать летальность пациентов с септическим шоком. Активированный протеин С инактивирует факторы Va и VIIIa, таким образом предотвращая образование тромбина. В клинических исследованиях установлено, что назначение активированного протеина С больным с сепсисом приводит к уменьшению относительного риска смерти на 19,4 и абсолютного – на 6,1%. К сожалению, данный препарат имеет весьма высокую стоимость и пока отсутствует на фармацевтическом рынке Украины.

Среди перспективных разработок, которые могут уже в ближайшие годы быть внедрены в клиническую практику, заслуживают внимания следующие средства. В эксперименте получены обнадеживающие результаты в отношении фосфоинозитид-3-киназы, которая посредством модуляции сигнальных путей снижает частоту осложненного течения и смертность при сепсисе. При применении поликлонального овечьего антигена фрагмента анти-ФНО в эксперименте было достигнуто снижение концентрации ФНО и ИЛ-6. Перспективным в лечении и профилактике тяжелого сепсиса также может оказаться нестероидный селективный агонист эстрогеновых бета-рецепторов WAY-202196 и фактор, ингибирующий продукцию HMGB 1b, которая повышается при введении в организм бактериального эндотоксина. Хорошие клинические результаты обещает и возможность создания лекарственного средства на основе мощного эндогенного вазоконстриктора эндотелина-1, который значительно уменьшает капиллярную проницаемость, что может быть очень важным моментом для сохранения жидкости в сосудистом русле при септическом шоке.

Президент Украинской ассоциации за рациональное использование антибиотиков, заведующий кафедрой терапии ХМАПО, доктор медицинских наук, профессор Игорь Геннадиевич Березняков выступил с докладом о дифференцированном применении ингибиторозащищенных и незащищенных аминопенициллинов при заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов.

– При всем разнообразии заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов количество основных их возбудителей сравнительно невелико. Это три типичных патогена: пневмококк, гемофильная палочка и Moraxella catarrhalis. Помимо типичных бактерий, этиологическую роль при инфекциях дыхательных путей играют и атипичные микроорганизмы: те, которые размножаются внутриклеточно (хламидии, легионеллы), и те, которые относятся к мембранно-ассоциированным (микоплазмы). Сравнительно редко заболевания дыхательных путей и ЛОР-органов вызывают другие стрептококки (не пневмококки), стафилококки и представители семейства Enterobacteriaceae.

Необходимым условием выживания патогенных микроорганизмов в кардинально изменившейся после внедрения в клинику антибиотиков среде стала выработка разнообразных эффективных механизмов устойчивости к действию данных препаратов. В целом, резистентность микроорганизмов к антибактериальным средствам формируется за счет следующих основных процессов:

• деструкция или инактивация антибиотика с помощью выработки особых ферментов;
• изменение мишени действия антибиотика, вследствие чего он уже не может с ней связаться;
• активное удаление антибиотика из клетки посредством мембранных насосов (эффлюкс);
• уменьшение проницаемости клеточной стенки или блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки;
• приобретение нового метаболического пути взамен подавляемого антибиотиком.

Ключевым механизмом резистентности к антибиотикам пенициллинового ряда у таких типичных возбудителей респираторных инфекций, как гемофильная палочка и моракселла, является выработка бета-лактамаз. Одним из способов преодоления этого механизма устойчивости явилось ингибирование бактериальных ферментов. Для этого было предложено несколько веществ как природного (клавулановая кислота), так и синтетического происхождения (сульбактам, тазобактам и др.), которые необратимо связываются с бактериальными ферментами. Создание комбинаций аминопенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз (в частности, амоксициллина/клавуланата) позволило не только продлить «клиническую жизнь» аминопенициллинов, но и несколько снизить минимальную подавляющую концентрацию антибиотиков для многих ключевых возбудителей инфекций органов дыхания, повысить бактерицидную активность комбинации и расширить спектр действия препаратов данной группы за счет микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамазы.

Каковы же основные негативные тенденции в изменении чувствительности к антибиотикам основных возбудителей внебольничных инфекций органов дыхания? Во всем мире повышается резистентность пневмококка к пенициллину, макролидам, тетрациклинам и ко-тримоксазолу. Отмечается рост устойчивости гемофильной палочки к ампициллину, ко-тримоксазолу, тетрациклину и ее низкая природная чувствительность к макролидам. Более 90% штаммов моракселлы вырабатывают бета-лактамазы.

Следует отметить, что уровни устойчивости к антибиотикам различных микроорганизмов, вызывающих респираторные инфекции, в разных странах существенно отличаются. К сожалению, достоверных данных в отношении резистентности основных возбудителей респираторных инфекций в Украине нет. В какой-то мере можно полагаться на данные об антибиотикорезистентности, полученные в России, поскольку традиции использования антибиотиков в наших странах очень схожи. Так, согласно данным российских ученых (Р.С. Козлов и соавт., 2005), пневмококки высокочувствительны к амоксициллину и левофлоксацину; чувствительность к пенициллинам составляет порядка 90%, при этом из них только у 2% штаммов отмечается высокая резистентность к препаратам этой группы. Это означает, что антибиотики пенициллинового ряда могут и должны использоваться в лечении пневмококковых инфекций в России и нашей стране. Что же касается гемофильной палочки, то наиболее высок уровень ее устойчивости к ко-тримоксазолу (более 15% штаммов), а такие антибиотики, как амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, азитромицин, тетрациклин и ципрофлоксацин пока сохраняют свое значение в лечении инфекций, вызванных этим возбудителем.

Одними из наиболее часто отмечаемых во врачебной практике инфекционных заболеваний ЛОР-органов являются синуситы. Различают острые (менее 3 мес), рецидивирующие острые (2-4 случая острого синусита в год), хронические синуситы (более 3 мес), а также обострение хронического синусита, под которым понимают усиление имеющихся и/или появление новых симптомов. Принципиально, что острые бактериальные синуситы, рецидивирующие острые бактериальные синуситы и обострения хронических синуситов вызываются ограниченным кругом возбудителей, к которым относятся упомянутые выше пневмококки, гемофильная палочка и моракселлы. При хроническом синусите этиология заболевания полимикробна; среди его возбудителей доминируют анаэробные микроорганизмы, а также коагулазонегативные стафилококки. Хронический синусит является прямым показанием к госпитализации больного и его лечению в условиях стационара. Одной из труднейших проблем в практике врача является решение вопроса о том, вирусную или бактериальную этиологию имеет синусит у конкретного больного. Сегодня нет ни одного клинического либо инструментального метода, который бы позволил достоверно отличить бактериальную инфекцию от вирусной. При этом очень часто острый синусит все же представляет собой вирусное заболевание, при лечении которого незачем назначать антибиотики. В настоящее время ключевым клиническим признаком, позволяющим предположить бактериальную этиологию острого синусита, является длительное сохранение симптомов (более 10 дней) либо же ухудшение клинического состояния через 5-7 дней от начала заболевания.

Так нужно ли назначать антибиотики при остром синусите? Как минимум у половины больных отмечается спонтанное выздоровление, без применения антибактериальных препаратов. С этих позиций может быть оправдана выжидательная тактика, предполагающая симптоматическое лечение без назначения антибиотиков в течение 7-10 дней от начала заболевания. Тем не менее даже при такой высокой частоте спонтанных выздоровлений доказана польза от назначения антибактериальных средств. В национальных рекомендациях, принятых во многих странах Европы и США, в качестве препарата выбора для начальной терапии нетяжелых синуситов фигурирует амоксициллин, а у больных с осложненным течением заболевания, которые незадолго до этого принимали антибиотики, – комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой. В случае тяжелого течения заболевания, отсутствия эффекта при лечении препаратами первого ряда, наличия осложнений (остеит костей синуса, орбитальный целлюлит, бактериальные инфекции ЦНС), а также хронического синусита показана госпитализация больного, дальнейшее обследование и лечение в условиях стационара.

При другой распространенной инфекционной патологии ЛОР-органов – остром среднем отите, – особо часто отмечаемом в практике педиатров и семейных врачей, также рекомендуется придерживаться выжидательной тактики на протяжении 1-3 суток от начала заболевания. Она заключается в назначении симптоматической терапии и наблюдении пациента. Антибиотики назначают только при ухудшении состояния, а также по настоянию родителей пациентов детского возраста. Абсолютными показаниями к назначению антибактериальных препаратов являются возраст ребенка до 2 лет, а также тяжелые формы отита с выраженным болевым синдромом, лихорадкой выше 38°С и сохранением симптомов более 24 ч. При неосложненных формах отита препаратом выбора является амоксициллин, который назначается внутрь в течение 7-10 дней. При наличии факторов риска инфицирования антибиотикорезистентными бактериями (возраст ребенка до 2 лет, прием антибиотиков на протяжении предшествующих 3 месяца. либо частый прием этих препаратов, посещение детских дошкольных учреждений) препаратом выбора может быть амоксициллин/клавуланат.

Возбудителями тонзиллофарингита могут являться как вирусы, так и бактерии. Существует стереотипное представление о том, что ведущую роль в этиологии тонзиллофарингита играют бета-гемолитические стрептококки группы А. Между тем в настоящее время эти микроорганизмы «ответственны» лишь за 15-30% случаев тонзиллофарингита. Основными этиологическими агентами при данной патологии выступают вирусы; некоторое значение имеют другие стрептококки, коринебактерии, нейссерии и пр. Назначение антибиотиков показано при бактериальных тонзиллофарингитах. Препаратом выбора служит феноксиметилпенициллин, а альтернативой являются цефалоспорины первого поколения или амоксициллин. Если больной уже получал антибактериальный препарат на протяжении последнего месяца, назначают защищенные аминопенициллины. При аллергии на бета-лактамы используют макролиды.

Значение антибактериальной терапии при обострениях хронических бронхитов до настоящего времени еще окончательно не определено. Причины этого могут заключаться в селекции участников рандомизированных контролируемых испытаний и в том, что во многих из них не изучаются такие аспекты, как сроки выздоровления или время до следующего обострения. С учетом спектра возбудителей, вызывающих инфекционные обострения хронического бронхита, препаратами выбора для их лечения также могут являться ингибиторозащищенные аминопенициллины.

Что же касается терапии при внебольничных пневмониях, то пациентов 1-й (больные с нетяжелой внебольничной пневмонией без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов) и 2-й групп (с нетяжелым течением внебольничной пневмонии, но с наличием сопутствующих заболеваний или модифицирующих факторов) можно успешно лечить в амбулаторных условиях. В соответствии с приказом МЗ Украины № 433 от 03.07.2006 г. больным 1-й группы можно назначать амоксициллин или кларитромицин перорально, а в качестве альтернативного антибиотика использовать доксициклин. Вместе с тем правомерность включения в данные рекомендации доксициклина вызывает серьезные вопросы, ведь частота резистентности к нему основных возбудителей, по данным российских ученых, составляет порядка 25%. Для больных 2-й группы в соответствии с упомянутым приказом терапией выбора является пероральный прием амоксициллин/клавуланата или цефуроксима аксетила, альтернативой – кларитромицина или моксифлоксацина.

В отличие от отечественного протокола лечения пациентов с внебольничной пневмонией, согласно подобным рекомендациям большинства европейских стран и России препаратами выбора для лечения больных 1-й группы являются амоксициллин или макролиды. В США, напротив, бета-лактамы не рассматриваются в качестве препаратов выбора для амбулаторного лечения данной категории больных. Американские ученые придают существенное значение эрадикации атипичных возбудителей пневмонии (хламидий, микоплазм, легионелл), в то время как европейские исследователи считают приоритетной высокую активность используемого антибиотика в отношении пневмококков.

Интересные данные по этой проблеме получены при проведении метаанализа 18 проспективных рандомизированных клинических испытаний с участием 6749 пациентов, результаты которого были опубликованы в 2005 году в British Medical Journal (G.G.Mills и соавт., 2005). Целью данного метаанализа было сравнение эффективности терапии нетяжелых пневмоний бета-лактамами и антибиотиками, активными в отношении атипичных микроорганизмов (фторхинолоны, макролиды, кетолиды). Оказалось, что в целом не выявлено достоверных различий в эффективности лечения у пациентов обеих групп. Разница в пользу антибиотиков, воздействующих на атипичные патогены, была обнаружена только в тех случаях, когда было доказано, что возбудителем нетяжелой пневмонии в амбулаторных условиях являлась легионелла. Однако пневмония легионеллезной этиологии в большинстве случаев характеризуется тяжелым течением, и обычно такие больные получают комбинированную антибактериальную терапию в условиях стационара. Авторы указанного метаанализа пришли к заключению о том, что бета-лактамы не уступают препаратам, активным в отношении атипичных патогенов, при лечении нетяжелой пневмонии, вызванной C. pneumoniae и M. рneumoniae, и остаются препаратами выбора для монотерапии нетяжелой пневмонии.

Резюмируя изложенное, можно заключить, что:

• антибиотики не следует назначать при вирусных инфекциях дыхательных путей;
• амоксициллин остается препаратом выбора в терапии нетяжелых неосложненных инфекций органов дыхания и ЛОР-органов в амбулаторных условиях (острого бактериального риносинусита, острого среднего отита, внебольничной пневмонии), а также является альтернативой феноксиметилпенициллину у больных с острым бактериальным тонзиллофарингитом;
• у больных с факторами риска инфицирования антибиотикорезистентными бактериями препаратом выбора в терапии инфекций органов дыхания в амбулаторных условиях является амоксициллин/клавуланат.

Старший научный сотрудник Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (Смоленская государственная медицинская академия, Россия), доктор медицинских наук Галина Констаниновна Решедько представила вниманию участников конгресса доклад «Выбор антибиотиков при интраабдоминальных инфекциях».

– При попытке дать ответ, какие антибиотики и по какой схеме нужно назначать при интраабдоминальных инфекциях, у врача возникает целый ряд вопросов. Какой должна быть терапия: этиотропной или эмпирической? На какие возбудители должен воздействовать антибиотик? Является ли данная инфекция внебольничной или нозокомиальной? Можно ли использовать какие-либо антибактериальные препараты в режиме монотерапии или лучше назначать комбинации антибиотиков?

Эмпирическое назначение антибактериальных препаратов предполагает наличие у врача современных знаний о так называемой «топографической микробиологии», т.е. информации о том, какие микроорганизмы вызывают определенные инфекционные болезни, в т. ч. и интраабдоминальные инфекции. При этом отнюдь не умаляется значение микробиологической диагностики, хотя при интраабдоминальных инфекциях объем этих исследований столь велик, что не может рассматриваться как рутинный метод обследования всех пациентов. В качестве иллюстрации можно привести результаты изучения этиологии осложненных интраабдоминальных инфекций, проведенного сотрудниками Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии.

У 78% обследованных пациентов были получены аэробно-анаэробные ассоциации, причем в целом выделено 16 видов аэробов и 38 – анаэробов. В среднем у одного пациента выделяли около 3-4 аэробов и 5-6 анаэробов. И это только выделение и идентификация микроорганизмов, не считая необходимости определения их чувствительности к антибиотикам. Какая лаборатория может позволить себе данный объем дорогостоящих исследований для каждого пациента – вопрос риторический. Поэтому в настоящее время при интраабдоминальных инфекциях выбор остается за эмпирическим назначением антибактериальных препаратов, и здесь можно использовать те данные, которые уже накоплены в ходе ряда микробиологических исследований и контролируемых клинических испытаний.

Итак, на какие же возбудители интраабдоминальных инфекций должен действовать антибиотик? Если инфекция у больного диагностирована в острой септической фазе (что крайне редко происходит в реальной клинической практике), то ее возбудителем, как правило, является аэробная грамотрицательная флора (кишечная палочка и др.). Обычно же клиницисты имеют дело с уже более поздними стадиями интраабдоминальной инфекции, когда (в фазу осложнений с образованием абсцессов) к кишечной палочке присоединяется анаэробная грамположительная флора (Bacteroides fragilis и др.). Крайне важно определиться с происхождением интраабдоминальной инфекции: является она внебольничной или нозокомиальной, т. е. развившейся через 48 ч и позже после поступления больного в стационар. При интраабдоминальных инфекциях внебольничного происхождения эффективны любые антибиотики, действующие на кишечную палочку и бактероиды: амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины третьего-четвертого поколения в комбинации с метронидазолом (в монотерапии может использоваться только цефоперазон/сульбактам, активный в отношении как кишечной палочки, так и бактероидов), а также комбинация фторхинолонов с метронидазолом. При антибиотикотерапии нозокомиального перитонита с самого начала необходимо назначать наиболее эффективные препараты, которые обладают максимальной активностью в отношении возбудителей инфекций, возникающих в условиях стационара.

Особо стоит остановиться на тех антибактериальных средствах, которые нельзя применять в режиме эмпирической монотерапии при интраабдоминальных инфекциях в силу их фармакологических особенностей. Плохо перекрывают как аэробы, так и анаэробы цефазолин, цефалотин, пенициллин, оксациллин, ампициллин, ампиокс, макролиды, ванкомицин. Не перекрывают грамотрицательную аэробную флору линкомицин, клиндамицин, метронидазол. Не активны в отношении анаэробов такие препараты, как аминогликозиды, азтреонам, цефалоспорины (кроме цефоперазона/сульбактама), фторхинолоны первого-второго поколения. Нецелесообразно также использовать для монотерапии интраабдоминальных инфекций антисинегнойные пенициллины (карбенициллин и др.) ввиду высокой частоты приобретенной резистентности к ним возбудителей и аминогликозиды.

Поэтому традиционно в эмпирической антибиотикотерапии перитонита используют комбинации цефалоспоринов третьего-четвертого поколения с метронидазолом (в ряде случаев добавляют аминогликозиды) и фторхинолонов с метронидазолом и при необходимости – с дополнением схемы лечения аминогликозидом.