Пегилированные интерфероны — новое слово в лечении вирусного гепатита С

Подготовила Эльвира Сабадаш

Чрезвычайно актуальной, имеющей огромное медико-социальное значение называют ученые проблему вирусного гепатита С (HCV). Предполагается, что вызывающий его вирус в человеческую популяцию проник около 300 лет назад, однако открыт был только в 1989 году. За это короткое время «ласковый убийца», а именно такое название получил гепатит С, прошел путь от неизвестного до хорошо диагностируемого заболевания.

По данным разных авторов, количество лиц, инфицированных вирусом гепатита С составляет от 200 млн. до 1 млрд. людей на всем земном шаре, из которых не менее чем у 350 млн. отмечаются признаки хронического поражения печени. Гепатит С ежегодно уносит 10 млн. жизней. И это при том, что за такой же промежуток времени регистрируется более 1 млн. новых случаев HCV-инфекции, что соответствует уровню эпидемии. По прогнозам ВОЗ, в ближайшие 10-20 лет хронический гепатит С станет причиной увеличения числа больных циррозом печени на 528%, а гепатоцеллюлярной карциномой на 279%. Смертность от заболеваний печени, связанных с декомпенсацией, увеличится на 68%. Таким образом, HCV-инфекция станет основной причиной трансплантации печени, а количество больных, нуждающихся в ее пересадке, возрастет на 61%.

Алла Дмитриевна Вовк Как складывается ситуация с вирусным гепатитом С в Украине? Какие цели и задачи стоят перед нашими учеными в плане диагностики и лечения этого коварного заболевания? Эти и другие вопросы мы адресовали доктору медицинских наук, профессору клиники вирусного гепатита Института эпидемиологии и инфекционных заболеваний им. Л. В. Громашевского АМН Украины Алле Дмитриевне Вовк.

— За последние 10-15 лет, благодаря мировым достижениям в области вирусологии и молекулярной биологии были открыты и описаны девять вирусов, вызывающих гепатиты. Я думаю, это не предел. Во всяком случае, ученые уже мрачно шутят о том, что для характеристики вирусных гепатитов скоро не хватит гепатологического алфавита.

Следует признать, что ситуация во всем мире относительно вирусного гепатита С неблагоприятная, это подтверждают данные медицинской статистики разных стран. В нашей стране, к сожалению, HCV-инфекция до настоящего времени не подлежала регистрации. Однако оснований полагать, что у нас дела обстоят лучше, нет.

Начиная с 1994 года, сотрудники клиники вирусного гепатита совместно с лабораторией клинической биохимии (руководитель — профессор Л. Л. Громашевская) и лабораторией эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов (руководитель — профессор А. Л. Гураль) Института эпидемиологии и инфекционных заболеваний им. Л. В. Громашевского АМН Украины работают над данной проблемой. Благодаря работе, проведенной руководителем лаборатории эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов в 2002 году, удалось получить некоторые цифры. Наиболее высокие показатели выявления антител к вирусу гепатита С были отмечены при обследовании пациентов отделения гемодиализа (27,5%), кожно-венерологического диспансера (21,8%). Кроме того, достаточно высокий уровень инфицированности выявлен в гастроэнтерологическом и пульмонологическом отделениях — от 5,8 до 8,8%, среди медицинских работников — 3,6%, инъекционных наркоманов — 77,4%, ВИЧ-инфицированных больных — 84,8%. Эти цифры говорят о значительном и неравномерном распространении HCV-инфекции в Украине среди различных категорий пациентов. Отсюда можно сделать вывод: HCV-инфекция занимает одно из ведущих мест среди вирусных гепатитов.

— Алла Дмитриевна, можем ли мы говорить о том, что успехи в вирусологии и молекулярной биологии послужили толчком к окончательной разгадке тайны гепатита С?

— К сожалению, нет. До настоящего времени гепатит С продолжает оставаться самым загадочным. До конца не выяснен иммунопатогенез заболевания. Дискуссионными остаются представления о механизмах гепатотропного действия вируса и возможности излечения больных. В общем-то, мы даже не можем точно сказать, возможно ли полное выздоровление этой категории пациентов. В отношении гепатита С пока имеется больше вопросов, чем ответов.

Дело в том, что вирус гепатита С обладает способностью избегать иммунного контроля, что является одной из причин не только персистенции вируса в организме и хронизации процесса, но и неэффективности лечения. HCV-инфекцию, равно как и ВИЧ-инфекцию, относят к медленным, которые характеризуются длительным латентным периодом и бурным финишем, что затрудняет проведение своевременной диагностики и, соответственно, ухудшает прогноз заболевания.

Острый гепатит С (ОГС) диагностируется редко. При ОГС у 80% больных с безжелтушной формой и у 42% с желтушной формой происходит хронизация процесса. По некоторым данным, в целом хронический гепатит С может развиваться в 70-80% случаев.

— Какие категории лиц относятся к группе высокого риска?

— Поскольку вирус гепатита С главным образом передается при непосредственном контакте с кровью человека, к группе риска относятся лица, которым проводилось переливание крови, а также ее препаратов, не прошедших тестирование. В последнее время, благодаря установленным нормативам обследования доноров, посттрансфузионный способ инфицирования встречается редко. Кроме того, к группе риска относятся больные, длительное время находящиеся в стационаре, например в отделениях хронического гемодиализа. Это больные с онкозаболеваниями, которым по поводу основного заболевания проводились различные парентеральные манипуляции, эндоскопические и другие методы исследования. И, конечно, наибольший риск инфицирования среди наркоманов (около 90%), а также ВИЧ-инфицированных лиц. Кроме того, вирус гепатита С может передаваться и половым путем.

Хочется отметить, что, поскольку пути заражения гепатитом В и С одинаковы, нередко наблюдаются сочетанные формы этих видов гепатита.

По данным нашей клиники, у 9% лиц инфицирование гепатитом С обусловлено переливанием крови или ее компонентов, у 20% — многочисленными парентеральными манипуляциями, у 43% — внутривенным введением наркотиков и у 26% путь передачи установлен не был.

Кроме того, может иметь место «вертикальный» путь передачи, то есть от инфицированной матери к плоду или новорожденному, что при HCV-инфекции встречается реже по сравнению с гепатитом В. Большинство детей, рожденных от матерей, инфицированных вирусом гепатита С, имеют материнские антитела к HCV, которые исчезают через 6-8 месяцев. Однако в редких случаях (по данным разных авторов, до 5%) передача вируса от матери к новорожденному все же имеет место. Риск инфицирования существенно повышается при высокой концентрации вируса в крови, при сопутствующей ВИЧ-инфекции, а также при родовых травмах и кормлении грудью. Подавляющее большинство случаев инфицирования HCV-инфекцией происходит при «горизонтальном» пути передачи, то есть от индивидуума к индивидууму.

— Каким образом проводится диагностика гепатита С?

— Особенность гепатита С заключается в том, что яркие клинические проявления заболевания встречаются чрезвычайно редко. Поэтому в большинстве случаев эту патологию выявляют совершенно случайно, в ходе обследования по поводу других заболеваний, не имеющих отношения к гепатиту. Гепатит С отличается тем, что не всегда сопровождается повышением активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), особенно в разведенной сыворотке — отсутствует «эффект разведения», а если и развивается гиперферментемия, то не в значительной степени (Л. Л. Громашевская). Этот факт во многих случаях затрудняет проведение биохимической диагностики заболевания.

У значительного процента больных наряду с хроническим гепатитом формируется цирроз печени, причем это формирование может проходить спустя разный промежуток времени — от 1 года до 19 лет и больше. В нашей клинике были случаи, когда цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома формировались через 20-27 лет. У 34,5% больных наряду с печеночными проявлениями, а это слабость, недомогание, отсутствие аппетита, увеличение размеров печени, селезенки, появление желтухи, потемнение мочи, отмечаются так называемые внепеченочные проявления, к которым относят аутоиммунный тиреоидит, анемию, синдром Шегрена, артралгии, красный плоский лишай, позднюю кожную порфирию, различные геморрагические васкулиты и др. Часто внепеченочные проявления выступают на передний план в клинической картине HCV-инфекции и даже определяют прогноз болезни.

Для скрининга и постановки диагноза HCV-инфекции в группах высокого риска в первую очередь необходимо определять наличие специфических антител методом иммуноферментного анализа. Высокой специфичностью и чувствительностью обладает метод ДНК-диагностики — полимеразная цепная реакция.

Данные лабораторного обследования дают возможность определить характер течения вирусного гепатита: латентную или репликативную фазу заболевания у больного. Если определяются только антитела, но при этом не отмечаются вирусная РНК, повышение активности АлАТ, речь идет о латентной фазе. При повышении активности АлАТ и обнаружении РНК HCV мы имеем дело с репликативной фазой хронического гепатита С.

Кроме того, не нужно забывать о том, что HCV-инфекция достаточно часто развивается на фоне различных сопутствующих заболеваний, в частности, в настоящее время в нашу клинику как никогда много поступает больных после холецистэктомии с постхолецистэктомическим синдромом, сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями.

— Итак, диагноз поставлен, имеются все сведения о сопутствующих заболеваниях. Какова тактика лечения больных с хроническим гепатитом С?

— Это, пожалуй, один из самых сложных и, к сожалению, не всегда успешно решаемых вопросов в нашей практике. При наличии репликативной формы заболевания речь должна идти не просто о лечении больного, а о применении противовирусной терапии, целью которой является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания, улучшение гистологической картины печени, снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Эффективность лечения, как правило, оценивается в конце курса терапии, а также после 24-недельного периода наблюдения. В свою очередь, вирусологический ответ определяется как отсутствие у больных РНК HCV в сыворотке крови после окончания периода наблюдения, биохимический — снижение активности АлАТ до нормальных показателей. Одним из важных факторов успеха при лечении пациентов с хронической формой HCV-инфекции является стойкое снижение вирусной нагрузки.

Противовирусная терапия — значительное достижение в вирусологии и гепатологии. Среди этиотропных препаратов особую роль играют препараты интерферонового ряда, это в основном препараты рекомбинантного a-2-интерферона. Интерферон является своего рода многофункциональным цитокином, который запускает сложный каскад иммунологических реакций в организме, в результате чего получаем противовирусное, противофибротическое и противоканцерогенное действия.

Изучением эффективности противовирусной терапии сотрудники нашей клиники занимаются с 1986 года. За это время интерферонотерапия (ИФН-терапия) прошла несколько этапов развития. Сначала больным HCV-инфекцией назначали монотерапию препаратами интерферона по 3 млн. 3 раза в неделю внутримышечно, длительность которой составляла 6 месяцев. Положительный эффект лечения — нормализация активности АлАТ, исчезновение РНК — получен только у 15-17% пациентов, что чрезвычайно мало. Вследствие недостаточной эффективности метода было решено увеличить дозу интерферона, а также продлить курс лечения до 12 месяцев. Однако к значительным изменениям это не привело.

Следующим этапом ИФН-терапии стало применение комбинированной терапии. Интерфероны, в частности ИФН-α-2а (Роферон А), который не содержит человеческий альбумин, что дает целый ряд преимуществ в лечении, применяли в комбинации с рибавирином, который обладает как противовирусной активностью, так и иммуномодулирующими свойствами. Препарат выпускается в виде капсул, доза определяется в зависимости от веса больного — от 800 до 1200 мг в сутки. Изначально курс такой комбинированной терапии составил 6 месяцев, в последующем был увеличен до 12 месяцев. Положительный эффект достигался в 40-45% случаев.

— Алла Дмитриевна, такой процент все же недостаточен для того, чтобы оценить противовирусную терапию, как успешную.

— Совершенно верно. Поиски путей повышения эффективности лечения больных с вирусным гепатитом С продолжались, и выходом из сложившейся ситуации стала разработка учеными пегилированных форм интерферона. Что собой представляет метод пегилирования? Этот метод в настоящее время широко применяется для повышения эффективности биологически активных веществ путем присоединения молекул нетоксичного инертного полиэтиленгликоля (ПЭГ). Биологическая активность напрямую зависит от размера и строения ПЭГ- полимера, а также от метода получения пегилированного белка.

Этот путь послужил поводом к разработке и производству двух новых препаратов интерферонового ряда: это ПЭГ-ИФН-α-2b с линейной структурой, молекулярная масса которой составила 12 кДа, и препарат Пегасис^®; — ИФН-a-2a с добавлением крупного разветвленного ПЭГ-полимера с молекулярной массой 40 кДа. Увеличение молекулярной массы ПЭГ снижает биологическую активность пегилированного белка в условиях in vitro, однако, и это клинически важно, усиливает его биологическую активность in vivo. Таким образом, чем больше молекулярный вес ПЭГ-полимера, тем более равномерно и на высоком уровне удерживается концентрация ИФН-a-2а в организме, что приводит к лучшему эффекту лечения.

— Расскажите, пожалуйста, о преимуществах препарата Пегасис^®;.

— Одним из важных преимуществ препарата является его готовая и стабильная лекарственная форма, что немаловажно для применения в амбулаторных условиях. Пегасис^®; представляет собой готовый раствор для инъекций в стандартной дозе 180 мкг для применения у любой категории больных независимо от пола, возраста, массы тела, функции почек или наличия цирроза. Препарат характеризуется замедленной абсорбцией, небольшим объемом распределения, сниженным клиренсом и более продолжительным периодом полувыведения по сравнению с немодифицированным ИФН, или ИФН, пегилированным линейным полимером с меньшей молекулярной массой. Это служит причиной тому, что после однократного подкожного введения дозы оптимальные терапевтические концентрации Пегасиса^®; в сыворотке крови сохраняются в течение недели, что позволяет применять препарат по удобной схеме 1 раз в неделю. Колебания концентраций в сыворотке крови при этом незначительные, что обеспечивает минимальные побочные эффекты препарата. Поскольку Пегасис^®; в основном метаболизируется в печени, его фармакокинетика и фармакодинамика не требуют коррекции дозы препарата у больных с нарушением функции почек и печени. Таким образом, Пегасис^®; следует отнести к новой генерации интерферонов.

Многочисленные клинические исследования, результаты которых регулярно сообщаются на заседаниях Американской ассоциации по изучению печени (EASL) и Российского общества по изучению печени, подтверждают высокую эффективность Пегасиса^®;. Наилучшие результаты эффективности лечения препарат показал в монотерапии. Больным, резистентным к монотерапии интерфероном, а это примерно 30% пациентов, оптимальным считается назначение комбинации Пегасиса^®; с рибавирином. Так, в рекомендациях, выработанных на конференции в Париже (2002) по ведению больных с вирусным гепатитом С, говорится о том, что комбинированная терапия ИФНa с рибавирином показана первичным больным при отсутствии противопоказаний, а также больным с рецидивом после монотерапии ИФНa, больным, у которых монотерапия ИФНa оказалась неэффективной.

— Вы сказали о том, что препарат назначается 1 раз в неделю в дозе 180 мкг, а какова длительность терапии Пегасисом^®;?

— Длительность терапии варьирует в зависимости от того, вирусом какого генотипа вызвано заболевание. Дело в том, что вирус неоднороден, количество «опознанных» генотипов большое. Поскольку наименее чувствительными к лечению считаются генотипы 1b и 4 (по сравнению с генотипами 2 и 3), то при их определении лечение должно длиться не менее 12 месяцев. При других генотипах срок лечения составляет, как правило, 6 месяцев. При назначении Пегасиса^®; равно, как и любого другого интерферона, обязательно должен осуществляться контроль общего анализа крови и наличия РНК в сыворотке крови, активности АлАТ. Кстати, при стандартной дозе Пегасиса^®; 180 мкг в случаях необходимости уменьшения дозы существует лекарственная форма препарата, содержащая 135 мкг.

— Алла Дмитриевна, что можно сказать о прогностических факторах интерферонотерапии?

— Считается, что достичь хорошего результата можно, назначая интерферонотерапию людям молодого возраста до 40-45 лет, преимущественно женского пола, с невысоким содержанием железа в крови. К числу неблагоприятных факторов относятся: мужской пол, черная раса, пожилой возраст, алкоголизм и избыточный вес. Большое значение также имеет наличие сопутствующих заболеваний. В частности, у пациентов, которые находятся на гемодиализе или готовятся к пересадке почки, эффективность лечения будет намного выше при назначении пегилированных форм интерферона, в частности Пегасиса^®;, которые дают гораздо меньше побочных эффектов и, соответственно, лучше переносятся тяжелобольными.

— Исходя из полученных на данном этапе результатов лечения, можно ли говорить о том, что пегилированные интерфероны положили начало новому этапу в многолетней и трудной борьбе с HCV-инфекцией?

— Действительно, применение пегилированных интерферонов в настоящее время позволяет достичь положительного эффекта лечения в 80-83% случаев, недавно в одной из исследовательских работ мы встретили даже 85%. Но при этом не стоит забывать, что мы пока не имеем результатов отдаленных наблюдений применения пегилированных форм интерферона. Возможно, первые полученные данные по интерферонам предыдущих поколений также были показательными, однако дальнейшие наблюдения не подтвердили эффекта, полученного изначально. Хотелось бы, чтобы на этот раз время не дало нам повода усомниться в тех данных, которые получены на сегодняшний день. На одном из международных конгрессов в Португалии, говоря об интерферонотерапии, один из докладчиков отметил, что мы идем дорогой проб, поиска, ошибок и надежд. И это абсолютная правда.

— Долгой будет эта дорога, как вы считаете?

— Думаю, что да. Я бы хотела сказать вот о чем. Противовирусная терапия — лечение, требующее от врача и пациента колоссального терпения и, кроме того, дорогостоящее. К сожалению, не у всех больных удается достичь выздоровления. Поэтому часто возникает вопрос, стоит ли лечить таких больных? Этот вопрос часто возникает и у меня. Отвечая на него, я всегда вспоминаю два случая из своей практики. Один пациент, по профессии врач, перенесший 20 лет назад вирусный гепатит, поступил к нам в крайне тяжелом состоянии с диагнозом гепатоцеллюлярной карциномы в стадии метастазирования. У больного определили антитела к HCV-инфекции и РНК HCV, это говорило о том, что он вовремя не получил необходимого лечения. Возможно, исход был бы другим, если бы лечение было назначено. Другой больной в 23 года перенес вирусный гепатит С, который не был диагностирован. К нам больной обратился в 2002 году с циррозом печени, гепатоцеллюлярной карциномой и метастазами в легких. Такие случаи заставляют думать о том, что противовирусная терапия все же необходима, она дает пациенту шанс.

Кроме назначения интерферонов, больным гепатитом С необходимо проводить патогенетическую терапию, которая влияет на механизмы, обусловливающие замедление прогрессирования патологического процесса, коррекцию нарушений, связанных с изменением функции печени. Патогенетическая терапия должна быть максимально взвешенной. В клиническом отделе разработаны эфферентные методы лечения, которые применяются при хроническом гепатите&цnbsp;С.

Еще один важный момент. Имеет ли вирусный гепатит С острую или хроническую стадию, это — инфекционное заболевание, лечить которое должны инфекционисты, и больные с HCV-инфекцией должны находиться в инфекционных отделениях и стационарах, только в таком случае мы сможем говорить о каких-то положительных сдвигах в лечении этого тяжелого заболевания. Лечение должно проводиться индивидуально в зависимости от стадии гепатита, генотипа вируса, сопутствующих заболеваний. Такая тактика лечения HCV-инфекции требует длительного диспансерного наблюдения.

В завершении хотелось бы сказать, что несмотря на гипотетическую возможность снижения частоты новых случаев гепатита С, прогнозируется прогрессирование заболевания у ранее инфицированных пациентов. Поэтому необходимы поиск и внедрение в практику клинициста маркеров фиброгенеза для объективной оценки прогрессирования заболеваний. Перспективным является создание лекарственных форм, надежно контролирующих репликацию вируса гепатита С — это специфические блокаторы ферментов репликации вируса гепатита С — рибозимы.