Функциональные гипербилирубинемии: патогенез, клиника, диагностика, лечение

Н. Б. Губергриц, д. м. н., профессор; кафедра внутренних болезней № 1 Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького

В статье приведены определение понятия функциональной гипербилирубинемии, перечень синдромов, относящихся к этому понятию. Проанализированы патогенез, клиника, диагностика различных вариантов функциональных гипербилирубинемий. Особое внимание уделено вопросам дифференциальной диагностики и лечения. Показана эффективность гомеопатического препарата Галстена в терапии функциональных гипербилирубинемий на основе анализа фармакологических свойств компонентов препарата и собственных данных.

Диагностика функциональных гипербилирубинемий вызывает сложности у практического врача. Обычно пациенты с наследственными особенностями обмена билирубина длительно лечатся по поводу необоснованно и неправильно диагностированных хронического гепатита или гемолитической желтухи. И, хотя прогноз функциональных гипербилирубинемий благоприятен (кроме синдромов Криглера-Найяра 1 типа, Байлера), а лечение некоторых из них не разработано (в ряде случаев в нем просто нет необходимости), следует стремиться к доказательному диагнозу этих состояний. Необходимость этого связана с тем, что

несвоевременная диагностика функциональных гипербилирубинемий приводит к многочисленным обследованиям, приему различных препаратов, не показанных пациенту, к неоправданной затрате средств и времени;
правильный диагноз как функциональных гипербилирубинемий, так и хронического гепатита позволяет правильно решать вопросы экспертизы трудоспособности, службы в армии и т.д.;
правильный диагноз важен для устранения тревоги больного и его родственников, предотвращения фиксирования внимания пациента на своем здоровье, развития ипохондрического состояния.

Одна из главных причин диагностических ошибок — незнание врачей о высокой частоте встречаемости функциональных гипербилирубинемий. Частота различных вариантов составляет 3-15% в различных странах [вирусным гепатитом [4].

При синдроме Жильбера соотношение мужчин и женщин составляет 3-4:1. А. Жильбер описывал характерную триаду клинических проявлений: «печеночная маска» (желтуха), ксантелазмы век, периодичность симптомов. Типично усиление желтухи после инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинил-эстрадиола, парацетамола, т.е. после приема тех препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ. Кроме того, желтуха может усиливаться после голодания, рвоты. Больные чувствительны к холоду, у них легко возникает «гусиная кожа». Редко обнаруживают пигментацию лица, пигментные пятна на коже. Обычными являются тяжесть в правом подреберье, диспептические явления, астено-вегетативные расстройства [11]. Так, А. И. Шатихин с соавт. (1997) [20] при обследовании 7 больных обнаружил, что у всех пациентов выявлялись повышенная реактивная и личностная тревожность, плохое самочувствие и снижение активности. Обнаружены увеличение процентной представленности D сна; вегетативные показатели ночного сна и бодрствования не различались. Такие изменения психологической сферы и организации ночного сна, по мнению авторов, возникали первично в ответ на повышение содержания неконъюгированного билирубина вследствие его воздействия на гипоталамус. Повышение уровня неконъюгированного билирубина приводило также к биоритмологическим сдвигам, перестройке мотивационной сферы, сопровождавшейся повышенным уровнем тревожности, что способствовало развитию астенического синдрома.

В 20% случаев при синдроме Жильбера обнаруживают умеренное увеличение печени; в 30% случаев — холецистит, в том числе калькулезный, холангит; в 42% случаев — дисфункцию желчного пузыря и сфинктера Одди; в 12,5% случаев — хронический гепатит алкогольной, вирусной этиологии, а также реактивный; в 7,4% случаев — жировую дистрофию печени; в 0,7% случаев — гемангиомы печени [11].

По данным М. А. Коноваловой с соавт. (1999) [14], при ультразвуковой холецистографии нормальная функция желчного пузыря отмечается в 29,3%, дискинезия по гипермоторному типу — в 20,7%, по гипомоторному типу — в 50% случаев. При многомоментном дуоденальном зондировании те же авторы констатировали наличие у больных дискинезии желчевыводящих путей в 88% случаев (с преобладанием гипомоторной дискинезии желчного пузыря — в 51,7% случаев); нарушения функции сфинктера Одди — в 72,4% случаев (гипотонус сфинктера — 39,7% наблюдений, гипертонус — у 34,5% обследованных). У 96% больных выявлены изменения биохимического состава желчи, изменения показателей, характеризующих литогенность желчи: снижение холево-холестеринового коэффициента и холато-холестеринового индекса, повышение индекса литогенности. Авторы считают, что пациентов с синдромом Жильбера следует отнести в группу риска развития холелитиаза.

Выделяют «Печоринский вариант» синдрома Жильбера. Действительно, у Печорина имела место интермиттирующая желтуха, которая провоцировалась нервно-психическим возбуждением и не влияла на общее состояние («Я вернулся домой … ядовитая злость мало-помалу заполняла мою душу … Я не спал всю ночь. К утру я был желт, как померанец»). Кроме того, Печорин — молодой мужчина, чьи похождения не вызывают сомнений в крепком здоровье, и появление желтухи, судя по последующим событиям, отнюдь не снижает его жизненного тонуса. Печорина беспокоили диспептические явления. Действие повести «Княжна Мэри» происходит в местности, где «шумят целебные ключи» (Кисловодск, Пятигорск); Печорин принимает «положенное число стаканов «Нарзана» («… У меня прескверный желудок»). Печорину присуща эмоциональная лабильность — неровность поведения, склонность к депрессии, импульсивность желаний и поступков [10].

При синдроме Жильбера в 30% случаев повышен гемоглобин более 160 г/л, у 15% пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12% — снижение осмотической стойкости эритроцитов. Увеличение содержания гемоглобина в крови связывают с его избыточным синтезом при повышенном уровне билирубина в крови и тканях. Вопрос о наличии скрытого гемолиза при синдроме Жильбера (ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов) является темой многолетнего обсуждения. Гипербилирубинемия не превышает 80-100 мкмоль/л со значительным преобладанием непрямой фракции. Возможно небольшое нарушение выведения бромсульфалеина, увеличение содержания в крови кишечной фракции щелочной фосфатазы. В ряде случаев синдром Жильбера сочетается с синдромами Марфана, Элерса-Данло [8, 17].

Разработаны и специальные тесты для диагностики синдрома Жильбера. Так, ограничение калорийности пищи до 400 ккал/сут или голодание в течение двух суток приводят к увеличению показателя свободного билирубина в крови. Внутривенное введение 40 мг никотиновой кислоты способствует снижению осмотической стойкости эритроцитов и увеличению уровня билирубина в крови. Прием фенобарбитала 3 мг/кг/сут в течение 5 дней при синдроме Жильбера инициирует снижение уровня билирубина в крови, т. к. препарат индуцирует активность УДФГТ. Применяют также рифампициновый тест: после введения 900 мг рифампицина у пациентов с синдромом Жильбера уровень билирубина в крови значительно повышается [9]. Морфологически характерно накопление пылевидного золотисто-коричневого пигмента липофусцина преимущественно в центре долек. Усиленное образование липофусцина считают приспособительным механизмом, т. к. этот пигмент является результатом реакции аутооксидации металлофлавопротеидов и одним из источников энергии в гепатоците [8]. Кроме того, при гистологическом исследовании у 20-24% больных обнаруживают сопутствующую патологию печени различной тяжести.

Течение синдрома Жильбера описано А. Ф. Блюгером с соавт. (1975) [4] и представлено на рис. 3.

Синдром Мейленграхта до недавнего времени считали почти синонимом синдрома Жильбера, который нередко даже называли «синдром Жильбера-Мейленграхта». Однако позже было доказано, что это разные синдромы со сходной клинической картиной. Общими для двух синдромов являются снижение уровня билирубина при назначении активаторов микросомальных ферментов печени, возраст манифестации, интермиттирующий характер желтухи, уровень билирубина в крови не более 80-100 мкмоль/л за счет неконъюгированной фракции, клинические проявления в виде иктеричности кожи и слизистых, диспепсии, астении. Но при синдроме Мейленграхта имеет место только изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита, в отличие от синдрома Жильбера, активно участвует в захвате билирубина. Лечение сходно с лечением синдрома Жильбера, эффективен фенобарбитал [8].

Чрезвычайно важна дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с другими заболеваниями, сопровождающимися неконъюгированной гипербилирубинемией. Круг этих заболеваний достаточно широк, а тяжесть клинического течения и прогноза далеки от доброкачественности синдрома Жильбера. Так, А. И. Шатихин (1997) [21] при обследовании больных с неконъюгированной гипербилирубинемией доказал, что в 46% случаев она связана с вирусным гепатитом; в 30% случаев — с алкогольным поражением печени; в 20% случаев — с постгепатитной гипербилирубинемией, которая постепенно исчезала при длительном наблюдении за больными; в 2% случаев — с гемолитической анемией и только у 2% пациентов — с синдромом Жильбера.

В заключение, учитывая, что в настоящей статье шла речь о генетически обусловленных заболеваниях, главным проявлением которых является желтушность, цитирую Валентина Гафта:

В наследственность верит не всякий,
Но белая, бывшая в браке
С одним из цветных,
Родила семерых:
Двух белых, двух желтых, двух черных и хаки.

Список литературы находится в редакции.