Креон: доказано практикой, проверено временем

Немногим более столетия назад заболевания, сопровождающиеся нарушением экзокринной функции поджелудочной железы, считались тяжелой инвалидизирующей патологией и зачастую приводили к летальному исходу. В результате недостаточной выработки ферментов организм не может получить необходимое количество нутриентов, что в итоге приводит к множественной алиментарной патологии и серьезным нарушениям обмена веществ.

Таким больным показана заместительная терапия ферментными препаратами. В настоящее время существует множество лекарственных средств, содержащих ферменты поджелудочной железы в разном количестве и пропорциях. Золотым стандартом ферментотерапии при экзокринной недостаточности поджелудочной железы в течение многих лет считается Креон. За свою вековую историю препарат завоевал признание врачей и пациентов во всем мире. В конце 2006 года Креон был признан лучшим лекарственным средством в номинации «Препарат, способствующий кишечному пищеварению» на известном отечественном конкурсе «Фаворит успеха».

Люди давно научились использовать ферментативные процессы в своей практической деятельности преимущественно с целью переработки и приготовления пищевых продуктов. Впервые термин «фермент» (от лат. fermentum) начали применять еще в I в. н. э. для обозначения взрыхления земли в сельском хозяйстве. Сенека применял это слово для описания процесса получения меда. Слово «ферментация» служило в те времена для обозначения «мистических» процессов брожения вина и заквашивания теста с образованием пузырьков, пены, с бурлением жидкости. Связь между понятиями «ферменты» и «ферментация» длительное время оставалась неясной. Алхимики XIII-XIV веков приписывали ферментам неведомые силы, которые запускают химические реакции без непосредственного участия в них.

Немало времени прошло, прежде чем ученые сделали вывод, что ферментативным процессам подвергается также и пища в человеческом организме. Вскоре началось активное исследование органов пищеварительной системы и секретов, вырабатываемых ими. Пристальному изучению подверглась и поджелудочная железа.

В конце 50-х – начале 60-х годов XVII века Francois de le Boе Sylvius впервые доказал, что поджелудочная железа является секреторным органом, выделяющим некие вещества в двенадцатиперстную кишку, которые затем смешиваются с пищей. Исследования Francois Magendie (1816) показали, что панкреатический сок имеет щелочную реакцию и высокое содержание белка. Собственные выводы о значении поджелудочной железы в процессах пищеварения сделали и клиницисты. Так Kuntzmann в 1820 г впервые обратил внимание на связь между стеатореей и заболеваниями железы. Joseph Alexander Fles впервые описал случай успешного лечения заболевания поджелудочной железы экстрактом из нее.

С 1849 г. Claude Bernard опубликовал целый ряд работ о секреции поджелудочной железы. По его мнению, поджелудочная железа обладает очень значительными возможностями в отношении пищеварения. В отличие от слюны и желудочного сока панкреатический сок действует на три основные составляющие пищи – белки, жиры, углеводы. Наиболее существенное действие панкреатического сока было выявлено в отношении расщепления жиров. Причем это свойство, по мнению Claude Bernard, является характерным только для поджелудочной железы и ни один другой орган не может заменить эту функцию. Был сделан важный вывод о том, что без участия панкреатического секрета расщепление жиров практически невозможно, а стеаторея является одним из основных симптомов заболевания поджелудочной железы. Вскоре Claude Bernard разработал способ получения пищеварительной субстанции из панкреатического сока и назвал его панкреатином. В 1869 г. Langdon-Down доложил о случае успешного лечения заболевания поджелудочной железы, но не экстрактом органа (как в работе Joseph Alexander Fles), а специально выделенным препаратом из его секрета. В 1843 г. William Brockedon получил первый патент на производство лекарственных средств, содержащих компоненты панкреатического сока в виде таблеток. Украинский ученый из Харькова Александр Яковлевич Данилевский предположил, что если панкреатический секрет гидролизует три принципиально различные субстанции: белки, жиры и углеводы, в его состав должны входить три различных фермента.

В 1875 г. Willy Kuhne предложил называть химические ферменты энзимами, а также выделил панкреатический фермент, гидролизующий белки, который он назвал трипсином. В 1897 г. Conversion of Fabrik Hasenclever & Co стала производить на фабрике Rhenania AG в Аахене эффективный препарат pancreatinum absolutum. Однако было замечено, что панкреатин, проходя через желудок, теряет свою активность вследствие разрушительного действия ферментов желудочного сока.

Доктора F. Thomas и W. Weber 22 апреля 1900 г. получили патент на уникальное производство – изготовление панкреатина в оболочке из 10% танина, которая защищала активное вещество от действия агрессивного желудочного сока. Так появился на свет препарат Pankreon – «прадед» Креона (первое поколение ферментных препаратов). Эта идея оказалась очень успешной, и в дальнейшем усовершенствование технологии препарата касалось преимущественно обеспечения еще большей кислотоустойчивости его оболочки. Оболочку препарата удалось сделать не только кислотоустойчивой, но и энтеросолюбильной. Так возникло второе поколение ферментных препаратов.

В ряде исследований было доказано, что принципиальное значение для беспрепятственной эвакуации ферментного препарата из желудка вместе с химусом, обеспечения большой площади соприкосновения панкреатина с субстратом необходимо уменьшить размер частиц препарата. Легко эвакуироваться из желудка вместе с химусом могут лишь частицы, имеющие не более 1,5 мм в диаметре. Дальнейшими исследованиями было подтверждено, что минимикросферы 1,0-1,2 мм в диаметре на 25% эффективнее микросфер диаметром 1,9-2,0 мм. Это явилось основанием для разработки новых технологий производства препарата, направленных на уменьшение размеров лекарственной формы (гранулы, микросферы, минимикросферы и увеличение количества минимикросфер в капсуле).

В 1963 г. препарат Pankreon стали производить в виде гранул (без оболочки). Это позволило решить проблемы задержки растворения некоторых таблетированных препаратов в оболочке и заменить плохо смешивающиеся с химусом таблетки. После того как в 1983 г. Pankreon переименовали в Creon и стали выпускать в виде микросфер, заключенных в капсулу, появилось третье поколение ферментных препаратов. 11 августа 1993 г. был получен патент на производство панкреатина в виде минимикросфер (четвертое поколение ферментных препаратов). Таким образом, 50-летний период постоянного усовершенствования, прошедший от создания таблетированных до минимикросферических (Креон 10 000 и 25 000) ферментных препаратов, коренным образом изменил их качество и эффективность.

Следует отметить, что панкреатин в виде минимикросфер является единственным и безальтернативным ферментным препаратом для заместительной терапии (в том числе пожизненной) согласно клиническому протоколу предоставления медицинской помощи больным с хроническим панкреатитом (Приказ МЗ Украины № 271 от 13.06.2005 г.). Препарат Креон внесен в «Перелік референтних препаратів Державного фармакологічного центру МОЗ України» в раздел «Гастроентерологія». Препараты, внесенные в этот список, являются эталоном для сравнения при проведении клинических исследований генериков. Креон – безальтернативный ферментный препарат при лечении больных муковисцидозом в Украине, что отмечено в консенсусе по лечению муковисцидоза в Приказе МЗ № 499 от 28.10.03.

В настоящее время Креон принимают миллионы пациентов в 68 странах мира. Что позволяет ему в течение многих десятилетий оставаться несменным лидером среди ферментных препаратов во всем мире? Почему за много лет не появилось альтернативы Креону? Об этом в интервью нашему корреспонденту рассказала глава украинского представительства компании «Солвей Фармацеутикалз ГмбХ» С.В. Скопиченко.

– Высокая клиническая эффективность лечения Креоном обусловлена его лекарственной формой и составом. В препарате панкреатические ферменты заключены в минимикросферы диаметром от 1 до 1,5 мм в кишечнорастворимой оболочке. Доказано, что частицы такого размера наиболее эффективно перемешиваются с пищей и эвакуируются из желудка (Меуеr et al., 1988). Появление Креона в форме минимикросфер стало возможным благодаря внедрению новой технологии экстракции панкреатина, позволившей повысить клиническую эффективность препарата и одновременно уменьшить размер его капсулы, что очень важно для детей и пожилых пациентов. Маленькая капсула содержит большое количество минимикросфер – до 300 в Креоне 10 000 и до 500 в Креоне 25 000 (в зависимости от активности липазы), что кардинально отличает Креон от некоторых других гранулированных ферментных препаратов.

При поступлении в желудок желатиновая капсула растворяется в течение 1-2 мин, высвобождая кислотоустойчивые микросферы панкреатических ферментов. Их размер обеспечивает равномерное перемешивание с пищей и порционное поступление вместе с ней в двенадцатиперстную кишку, где происходит быстрое и полное высвобождение и активизация ферментов. Это приводит к улучшению пищеварения и устранению симптомов экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Мы фактически наблюдаем воспроизведение физиологического пищеварительного процесса, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка.

Для подбора оптимальной дозировки Креона допускается разделение содержимого одной капсулы на несколько частей и прием микросфер препарата вместе с жидкой пищей, что особенно актуально в педиатрической и геронтологической практике. Применение Креона приводит к улучшению функционального состояния пищеварительного тракта, нормализации процесса пищеварения. Кроме того, Креон не угнетает собственную секрецию поджелудочной железы.

Уникальность препарата доказывают конкретные клинические примеры. Профессор кафедры внутренних болезней Донецкого государственного медицинского университета Н.Б. Губергриц неоднократно демонстрировала на различных научно-практических конференциях и симпозиумах историю болезни Д.П. Харченко, перенесшего 12 лет назад панкреатодуоденальную резекцию. На его примере особенно ярко видно, что даже 40 таблеток с активностью липазы 3 500 Ед (суточная доза – 140 000 Ед) не только не уменьшали выраженность панкреатической недостаточности, но и не предупредили развития кахексии, гипопротеинемических отеков, тяжелой анемии и возможности существования только в реанимационном отделении. При приеме микросферического Креона (в то время в Украине был зарегистрирован только Креон 8000) оказалась достаточной доза липазы в 2 раза меньше прежней, т. е. 8-10 капсул в сутки. «Это не теория, а качество жизни, а порой и сама жизнь наших пациентов», – отмечает профессор Н.Б. Губергриц. Д.П. Харченко и сейчас принимает препарат Креон. Он работает по специальности, создал семью, испытал радость рождения ребенка.

– Креон – одно из уникальных достижений в области гастроэнтерологии. И, конечно же, столь долгую историю существования препарата обеспечила компания «Солвей Фармацеутикалз ГмбХ», которая постоянно совершенствует его, используя новейшие достижения современной медицины. Расскажите об истории самой компании.

– История компании «Солвей Фармацеутикалз ГмбХ» начинается 15 апреля 1861 года, когда молодой бельгийский ученый Эрнст Солвей запатентовал открытый им способ промышленного получения углекислого натрия (пищевой соды). Для внедрения процесса в производство в декабре 1863 года Эрнст Солвей вместе со своим братом Альфредом основывает компанию Solvay&Cie. Первая фабрика по производству соды появилась в местечке Кюлле (Бельгия) в 1865 году, и уже в течение следующих 15 лет подобные фабрики были открыты во Франции, Англии, Германии, Соединенных Штатах Америки и России.

В 2005 году оборот международного химико-фармацевтического концерна Solvay («Солвей») составил 8,562 млрд евро. Более 400 филиалов компании расположены в 50 странах мира. В компании работает 28 730 сотрудников, 2500 из которых заняты в научном секторе. Более 95% продаж группа компаний «Солвей» осуществляет на мировом рынке, 49% продаж приходится на страны, не входящие в Европейский Союз. Компания «Солвей» концентрирует свои усилия в трех направлениях: производство химических субстанций, производство пластика и фармацевтический сектор. Фармацевтический сектор компании является самым молодым и быстрорастущим. Его оборот в 2005 году составил 2,27 млрд евро.

Предприятия, которые в разные годы вошли в состав «Солвей Фарма»: Kali Chemie (сейчас Solvay Pharmaceuticals GmbH, Германия), Latema, Sarbach (сейчас Solvay Pharma France, Франция), Philips Duphar (сейчас Solvay Pharmaceuticals B.V., Нидерланды), Reid Rowell, Unimed Рharmaceuticals (сейчас Solvay Pharmaceuticals Inc. США), Sintofarma (Бразилия) и Fournier Pharma (Франция).

– В чем же причины такого успеха компании?

– Чтобы объяснить этот факт, достаточно, на мой взгляд, просто привести цитату из доклада основателя компании Эрнста Солвея, который прозвучал 14 декабря 1893 г. в Брюсселе: «...Я всегда старался служить науке, потому что я люблю науку и рассматриваю ее как предшественницу прогресса всего человечества...».

И в настоящее время компания уделяет особое внимание научным исследованиям, на которые в 2005 году было выделено 351 млн евро, что составило 15% от продаж фармацевтического сектора. В 2006 году объем инвестиций в научно-исследовательскую работу в фармацевтическом секторе составил 413 млн евро. Научно-исследовательские центры «Солвей Фарма» расположены во многих странах мира: Германии (кардиология, гастроэнтерология), Голландии (психиатрия, противогриппозные вакцины), США, Японии и Италии. Политика компании заключается в концентрации усилий в тех направлениях, в которых у нас уже накоплен опыт научных исследований. Сегодня «Солвей Фармацеутикалз ГмбХ» является признанным лидером в кардиологии, гастроэнтерологии, психиатрии, гинекологии и иммунологии.

Подготовила Наталья Мищенко