Лікування хронічного панкреатиту

Відповідно до Міжнародної Марсельсько-Римської класифікації (1989) хронічний панкреатит (ХП) – хронічне запальне ушкодження тканини підшлункової залози (ПЗ) з деструкцією екзокринної паренхіми, її атрофією, фіброзом і, принаймні на пізніх стадіях, деструкцією ендокринної паренхіми.

Н.Б. Губергріц, О.О. Голубова, Донецький державний медичний університет

Захворювання має фазово-прогресуючий перебіг з періодичними нападами гострого панкреатиту (ГП), відповідального за рецидивуючий біль, що нерідко є єдиним клінічним синдромом. Деструктивні зміни можуть бути осередковими, сегментарними або дифузними. Потім вони заміщаються фіброзною тканиною, і поступово больові напади слабшають або зникають, а функціональна недостатність ПЗ прогресує.
Захворюваність на ХП становить 4-8 випадків на 100 тис. населення за рік, а поширеність захворювання у країнах Європи – 20-200 випадків на 100 тис. населення. У Німеччині більше 20 тис. хворих на ХП, в Росії – понад 60 тис. За останні 30 років у світі відзначається двократне зростання числа хворих на ГП і ХП, а первинна інвалідизація таких пацієнтів сягає 15%. Хворі на ХП становлять 25% усіх, що звертаються в гастроентерологічні кабінети поліклінік України, а в спеціалізованих гастроентерологічних стаціонарах нашої країни ці пацієнти займають 9-12% ліжок. У хворих на ХП у 30% випадків розвиваються ранні ускладнення (гнійно-септичні, кровотечі з виразок гастродуоденальної зони, тромбоз у системі портальної вени, стеноз холедоха або дванадцятипалої кишки (ДПК) та ін.), летальність становить 5,1%. З подальшим розвитком ХП, особливо при неефективному лікуванні, прогресує функціональна недостатність ПЗ, розвивається абдомінальний ішемічний синдром. Двадцятирічний анамнез підвищує ризик розвитку раку ПЗ у 5 разів. У результаті впродовж 10 років помирають 30% хворих на ХП, протягом 20 років – понад 50%.
Лікування ХП складається з лікувального харчування, медикаментозної, ендоскопічної терапії, за необхідності проводять також оперативне втручання. Після купірування загострення необхідна реабілітація.

Лікувальне харчування
При загостренні ХП призначають голодування або перший варіант дієти № 5п (за М.І. Певзнером), основною метою якої є пригнічення зовнішньосекреторної функції ПЗ, що досягається хімічним, механічним і термічним щадінням. Крім того, метою дієти є сприяння синтезові білка, попередженню жирової інфільтрації ПЗ та печінки, зниженню скорочувальної функції жовчного міхура.
При стиханні проявів загострення ХП, а також при гіпоферментному панкреатиті показаний другий варіант дієти № 5п. Принцип дієти той самий, що й при першому варіанті столу № 5п. Необхідність обмеження продуктів, що стимулюють зовнішню секрецію ПЗ, пов’язана з можливістю підвищення при їх застосуванні внутрішньопротокового тиску з посиленням болю.
Обидва варіанти дієти № 5п передбачають цілковиту відмову від алкоголю, заборону переїдання.

Базисна терапія
Терапію ХП варто починати з базисного лікування, що включає:
• етіотропні заходи;
• корекцію відтоку секрету з протокової системи ПЗ;
• антибактеріальні засоби;
• мембраностабілізатори.

Етіотропні заходи показані при вторинних панкреатитах і здебільшого полягають в оперативному усуненні причини захворювання. До таких втручань можна віднести традиційну або лапароскопічну холецистектомію при жовчнокам’яній хворобі (ЖКХ), оперативне усунення холедохолітіазу, папілостенозу, гастродуоденальних виразок (лікування пептичної виразки, безумовно, варто починати з консервативного – з антихелікобактерних засобів, що є ефективними в переважній більшості випадків).
Корекцію відтоку секрету ПЗ проводять за допомогою ендоскопічної терапії, якщо порушення носять органічний характер (рубцевий стеноз сфінктера Одді, кальцинати у вірсунговій протоці тощо), або шляхом медикаментозного лікування, якщо порушення носять функціональний характер (дуоденостаз, спазм або недостатність сфінктера Одді). Якщо важко визначити, пов’язане порушення відтоку секрету ПЗ із функціональними чи з органічними розладами, то починають із консервативних заходів. При їхній неефективності виконують ендоскопічну ретроградну холангіопанкреатографію [ЕРХПГ] і/або ендоскопічну ультрасонографію [ЕУС] (якщо вони не були проведені раніше) та вирішують питання про ендоскопічне лікування панкреатиту.
Слабку спазмолітичну дію щодо сфінктера Одді мають Но-шпа, папаверин, блокатори кальцієвих каналів (Дицетел, Спазмомен), більш виражену – холінолітики (атропін, Гастроцепін), ксантини (Еуфілін), нітрати, ефедрин, Баралгін, новокаїн. Окрім того, препарати пентоксифіліну проявляють антицитокіновий ефект, однак призначати їх при гіперферментних панкреатитах слід з великою обережністю через їхню здатність стимулювати зовнішню секрецію ПЗ за механізмом цАМФ.
З-поміж препаратів, що знижують тонус сфінктера Одді, звертає на себе увагу Одестон (гімекромон-7-гідрокси-4-метилкумарин). Він чинить вибіркову спазмолітичну дію на сфінктер Одді та сфінктер жовчного міхура, а також підсилює утворення та виділення жовчі, тобто знижує тиск у внутрішньо- та зовнішньопечінковій біліарній системі. Одестон не впливає на інші гладенькі м’язи.
Виражену спазмолітичну дію щодо сфінктера Одді має Дуспаталін (мебеверин). Доведено, що цей препарат у 20-40 разів ефективніший від папаверину щодо здатності релаксувати сфінктер Одді. Крім того, Дуспаталін нормалізує тонус гладеньких м’язів, тобто усуває спазм, не викликаючи гіпотонії. Це пов’язано з подвійним механізмом його дії: зниження проникності для іонів натрію є основою антиспастичного ефекту, а непряме зменшення відтоку іонів калію пояснює те, що препарат не викликає гіпотонії. Спазмолітична дія Дуспаталіну доведена не тільки експериментально, але й клінічно (рівень доказовості А).
У лікуванні ХП особливо важливою є унікальна перевага Дуспаталіна, що полягає у впливі тільки на змінений тонус сфінктера Одді, у здатності усувати його спазм і не викликати гіпотонію, тобто фактично коригувати тонус цього сфінктера. Доведено, що розвитку панкреатичного болю сприяє як гіпертонус сфінктера Одді, що призводить до внутрішньопротокової гіпертензії, так і його недостатність, що веде до дуоденопанкреатичного рефлюксу з активацією панкреатичних ферментів у вірсунговій протоці. Усуваючи спазм сфінктера Одді та запобігаючи його недостатності, Дуспаталін блокує обидва механізми розвитку ХП і купірує панкреатичний біль. Нездатність викликати недостатність сфінктера Одді робить Дуспаталін препаратом вибору в лікуванні ХП, тому що інші спазмолітики цієї особливості не мають. Дуспаталін не впливає на нормальну скорочувальну функцію сфінктера Одді та жовчного міхура.
У клініці внутрішніх хвороб № 1 Донецького державного медичного університету Дуспаталін призначають як базисний засіб більшості хворих на ЖКХ, дисфункцію біліарного тракту, ХП, після холецистектомії із задовільними результатами.
При недостатності сфінктера Одді (дуодено- або біліопанкреатичний рефлюкс) призначають прокінетики: метоклопрамід, Мотиліум, сульпірид у середніх терапевтичних дозах (їхній вплив на сфінктер Одді не доведено, але інших засобів немає).
На практиці часто важко вирішити, чому віддати перевагу – спазмолітикам чи гастрокінетикам. Це питання допомагає вирішити поряд із ЕРХПГ й ЕУС проба з морфіном і нітрогліцерином. Якщо морфін посилює біль, а нітрогліцерин – зменшує, варто говорити про спазм сфінктера Одді.
Базисна терапія загострення ХП передбачає застосування антибактеріальних засобів. Антибактеріальну терапію відносять до базисного лікування панкреатитів, тому що роль бактеріального фактора надзвичайно велика як у прогресуванні панкреатитів, так і в розвитку їхніх ускладнень.
Доведено можливість проникнення бактерій у ПЗ чотирма шляхами: гематогенним; висхідним із ДПК або загальної частини холедоха та вірсунгової протоки; з портальної вени; за рахунок транслокації з кишки через лімфатичні шляхи. Найважливішим, особливо при ГП, є останній шлях, оскільки у хворих підвищується кишкова проникність.
Здебільшого виявляють E. coli та Staph. aureus. Моноінфекція при захворюваннях ПЗ зустрічається у 60-87% випадків, комбінації бактерій – у 13-40%, грибкові ураження – у 5-7%.
Показання для призначення антибіотиків при панкреатитах:
1) розвиток бактеріальних ускладнень (інфікування панкреонекрозу, кісти, парапанкреатит, холангіт та ін.);
2) профілактика бактеріальних ускладнень (запобігання транслокації мікробної флори в черевну порожнину):
• стаз жовчі;
• формування псевдокісти ПЗ;
• розрив протоки ПЗ;
• осередки некрозу ПЗ.
Предиктори тяжкого перебігу, розвитку бактеріальних ускладнень панкреатиту:
• обсяг некрозу ПЗ ≥30% обсягу тканини;
• С-реактивний білок у крові ≥150 мг/л;
• підвищення показника еластази поліморфноядерних лейкоцитів;
• зростання показника лактатдегідрогенази крові;
• зниження показників антипротеаз крові: α₂-макроглобуліну, α₁-антитрипсину (зниження рівня α₂-макроглобуліну більш ніж на 15 мг/дл протягом першої доби ГП або більш ніж на 25 мг/дл упродовж перших двох діб ГП свідчить про тяжкий перебіг захворювання та несприятливий прогноз);
• підвищення в крові рівня пептиду активації трипсиногену;
• підвищення показників інтерлейкіну (ІЛ) 1, ІЛ 6, ІЛ 8, туморнекротизуючого фактора (найбільш чутливим тестом у перший день є визначення показників ІЛ 6, ІЛ 8, туморнекротизуючого фактора; у другий – ІЛ 6, ІЛ 8; у третій – С-реактивного білка у крові);
• тяжкий ГП за критеріями Ranson, Glasgow, APACHE-II;
• прокальцитонін крові понад 1,8 нг/мл при двох послідовних дослідженнях.
При панкреонекрозі (підозрі на його інфікування) необхідна тонкоголкова аспірація некротичних мас із наступним бактеріологічним посівом і вибором відповідного антибіотика. При інфікуванні псевдокісти ПЗ показане її дренування з подальшим бактеріологічним посівом і вибором відповідного антибіотика.
Принципи антибіотикотерапії в панкреатології:
• профілактичне призначення антибіотиків показане при обсязі панкреонекрозу ≥30% обсягу тканини ПЗ (при комп’ютерній томографії [КТ]) або при підвищенні рівня С-реактивного білка у крові ≥150 мг/л, а також при стазі жовчі, формуванні псевдокісти, розриві протоки;
• антибіотик слід призначати якомога раніше при тяжкому перебігу панкреатиту та/або за наявності предикторів тяжкого перебігу, інфікування тканини ПЗ;
• режим антибіотикотерапії повинен бути обраний з урахуванням можливого шляху проникнення інфекції;
• варто уникати призначення панкреотоксичних антибіотиків (наприклад, макролідів);
• при виборі антибіотика необхідно враховувати можливий спектр бактерій, що інфікують ПЗ;
• вибір антибіотика повинен ґрунтуватися на максимально можливій концентрації препарату в тканині ПЗ;
• лікування антибіотиками має тривати не менше 14 днів, а іноді й довше, позаяк інфікування часто відбувається більш ніж через 2 тижні від початку захворювання;
• при проведенні тривалої антибіотикотерапії та мікробної деконтамінації тонкої кишки ахіллесовою п’ятою терапії є грибкова інфекція (для боротьби з нею призначають флуконазол, карбапенеми).
Залежно від здатності проникати в тканину ПЗ виділяють три групи антибактеріальних препаратів:
1) препарати, що добре проникають у тканину ПЗ та створюють у ній концентрації, які значно перевищують мінімально пригнічуючу, – карбапенеми, фторхінолони (ципрофлоксацин і, зокрема, пефлоксацин), кліндаміцин, мезлоцилін. Метронідазол також досягає бактерицидної концентрації в тканині ПЗ для анаеробних бактерій, тому його доцільно використовувати в комбінації з цефалоспоринами III-IV поколінь. При грибковому ураженні ПЗ препаратом вибору є флуконазол;
2) засоби, тканинна концентрація яких у ПЗ при внутрішньовенному (в/в) введенні перевищує мінімально пригнічуючу. Ефективні по відношенню не до всіх мікроорганізмів, що викликають панкреатичну інфекцію. В цю групу входять такі захищені пеніциліни широкого спектра, як піперацилін (тазобактам і тикарцилін), клавуланат, а також цефалоспорини III (цефоперазон і цефотаксим) і IV (цефепім) поколінь;
3) препарати, що погано проникають у ПЗ, доза яких у її тканині не досягає мінімально пригнічуючої, – аміноглікозиди, цефалоспорини I покоління, тетрацикліни, амінопеніциліни.
У разі неможливості проведення бактеріологічного посіву детриту або вмісту псевдокісти ПЗ доцільні карбапенеми чи комбінація метронідазолу із сучасними пеніцилінами або цефалоспоринами. Так, В.Т. Івашкін та співавт. (2003) пропонують таку тактику емпіричної антибактеріальної терапії при ГП або вираженому загостренні ХП:
• метронідазол у дозі 500-750 мг в/в кожні 8 год у комбінації з:
– уреїдопеніциліном (мезлоцилін, азлоцилін, піперацилін) в/в 200-300 мг/кг/добу або
– цефуроксимом в/в 4,5 г/добу або
– цефоперазоном в/в 2 г 2 рази на добу або
– цефотаксимом в/м 2 г 2 рази на добу або
– цефтріаксоном в/м 2 г 2 рази на добу;
• перитонеальний лаваж для зниження інтоксикації та ризику розвитку перитоніту, сепсису.
Не кожен панкреатит вимагає «тяжкої артилерії». При легких атаках панкреатиту показані такі антибактеріальні засоби: доксициклін, абактал, сумамед, метронідазол, нітрофурани, бісептол.

Корекція ферментно-інгібіторного дисбалансу
Після визначення обсягу базисної терапії необхідно перейти до корекції ферментно-інгібіторного дисбалансу (ФІД), що є центральною ланкою патогенезу гіперферментних панкреатитів.
ФІД спричиняє численні порушення гомеостазу. Тому лікування панкреатичної атаки варто починати з корекції ФІД, що розвивається насамперед у тканині ПЗ і лише потім – у крові. Отже, основним патогенетичним принципом лікування гіперферментних панкреатитів є зниження функціональної активності ацинарних клітин – пригнічення продукування ними ферментів. Цей принцип полягає у забезпеченні функціонального спокою ПЗ. При зниженні синтезу ферментів створюються умови для обмеження осередку аутолізу, а відтак для зниження вираженості ФІД у крові. Цей принцип варто враховувати і при обструктивному ХП, оскільки зменшення обсягу секреції ПЗ, поряд із забезпеченням безперешкодного відтоку секрету, сприяє протоковій декомпресії.
Функціональний спокій ПЗ може бути забезпечений двома шляхами: 1) зниженням стимулюючих впливів на зовнішньосекреторну функцію; 2) впливом на самі панкреацити.
1. Зниження стимулюючих впливів на зовнішньосекреторну функцію ПЗ.
Створенню функціонального спокою ПЗ сприяє дієта зі значним обмеженням жиру (див. вище), а при вираженому больовому синдромі – голодування.
Для забезпечення функціонального спокою ПЗ призначають регуляторні пептиди – соматостатин, кальцитонін, даларгін.
Соматостатин (Сандостатин, Октреотид) пригнічує продукцію секретину, панкреозиміну, соляної кислоти, пепсину, нервову стимуляцію ПЗ, стимулює вивільнення кальцитоніну, перешкоджає входженню кальцію в панкреацити та гастриноцити. Внаслідок цього значно знижується синтез ПЗ ферментів, бікарбонатів, зменшується обсяг секрету.
У практику лікування панкреатитів упродовж останніх років входять пролонговані форми Сандостатину, наприклад Сандостатин ЛАР, ін’єкцію якого виконують один раз на місяць.
Даларгін – синтетичний аналог лейенкефаліну – знижує шлункову та панкреатичну секрецію, а також проявляє анальгезуючу, антидепресивну активність.
Кальцитонін (міакальцик) зменшує продукцію ферментів ПЗ за рахунок зниження рівня кальцію у крові (пригнічує його вихід із кіст). Препарат передусім показаний при гіперпаратиреозі; не впливає на моторику шлунково-кишкового тракту, проявляє анальгетичний ефект.
Глюкагон зменшує шлункову та панкреатичну секрецію, регулює кровотік у ПЗ, сприяє зниженню рівня кальцію в крові, а також прямо впливає на панкреацити.
Для зниження стимулюючих впливів на зовнішню секрецію ПЗ можна також призначати такі препарати:
• блокатори Н₂-гістамінових рецепторів (циметидин, ранітидин, фамотидин і їхні аналоги) – знижують шлункову секрецію і тим самим зменшують секретивну стимуляцію ПЗ. Крім того, вони прямо впливають на панкреацити;
• М-холінолітики (атропін, метацин, платифілін, Бускопан, Гастроцепін та ін.) – здавна застосовуються при гіперферментних панкреатитах, тому що ПЗ має переважно вагусну іннервацію. Препарати зменшують реакцію внутрішніх органів на парасимпатичну імпульсацію. В результаті значно знижується шлункова та панкреатична секреція (пряма дія), розвивається спазмолітичний ефект, у тому числі щодо сфінктера Одді;
• блокатори протонової помпи (омепразол, пантопразол, ланзопразол, рабепразол, езомепразол) – різко пригнічують синтез соляної кислоти парієтальними клітинами слизової оболонки шлунка, завдяки чому істотно знижуються вироблення секретину та зовнішньосекреторна активність ПЗ. Як наслідок, препарати проявляють виражений знеболювальний ефект при панкреатитах у хворих, резистентних до блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів. Розвиток тимчасового гіпо- або анацидного стану, особливо при лікуванні омепразолом, може призвести до збільшення здуття живота та частішання випорожнень кишечника, що обмежує період призначення блокаторів протонової помпи при панкреатитах до 8-10 днів;
• антациди – зменшують продукцію секретину під впливом соляної кислоти, чим забезпечують функціональний спокій ПЗ. На наш погляд, антациди показані всім хворим на гіперферментні панкреатити, незалежно від стану шлункової секреції (окрім випадків ахілії);
• β-адренергічні блокатори (анаприлін, обзидан та ін.) – також гальмують зовнішню секрецію ПЗ та ліполіз. Їх призначають у разі поєднання панкреатиту з гіпертонічною хворобою, ішемічною хворобою серця, тахіаритміями;
• ферментні препарати – пригнічують продукцію власних ферментів ПЗ за типом зворотного зв’язку. Експериментально доведено, що наявність протеаз у просвіті ДПК інгібує вивільнення холецистокініну та пригнічує секрецію панкреатичних ферментів. Для зменшення болю за кордоном широко застосовують безоболонкові лікарські засоби (віоказе, котазим), а для забезпечення збереження активності ферментів при проходженні препарату через шлунок, тобто для захисту їх від дії соляної кислоти та пепсину, ферментні препарати (ФП) необхідно поєднувати із засобами, що пригнічують шлункову секрецію (блокатори Н₂-гістамінових рецепторів, протонової помпи, антациди). З метою купірування болю при ХП призначають також інші ФП із високою активністю протеаз, наприклад Креон – сучасний мінімікросферичний ФП, що має істотні переваги перед ФП попередніх поколінь, зокрема перед однооболонковими таблетованими препаратами (див. нижче);
• блокатори рецепторів холецистокініну-панкреозиміну на ацинарних клітинах ПЗ – різко зменшують продукцію ферментів панкреацитами. Ця група препаратів (Локсиглюмід, Девазепід та ін.) – новий перспективний напрямок у лікуванні гіперферментних панкреатитів.
2. Пригнічення функції ацинарних клітин безпосереднім впливом на них.
Антиметаболіти (5-фторурацил, Фторафур) вибірково накопичуються в панкреацитах і пригнічують у них синтез ферментів.
Панкреатична рибонуклеаза включається в секреторний цикл, викликає зворотне порушення білкового синтезу, чим пригнічує функціональну активність ПЗ, зменшує біль та інтоксикацію вже в перші години після введення.
Антагоністи кальцію (неселективні – верапаміл, ніфедипін; селективні – дицетел, спазмомен) гальмують проникнення іонів кальцію в клітини, у тому числі ацинарні, порушуючи в них біоенергетичні процеси. Крім того, фіноптин знижує синтез панкреозиміну. Внаслідок дії препаратів зменшується продукція ферментів ПЗ.
Регіонарна штучна гіпотермія зони ПЗ знижує метаболізм у ній, припиняє активацію панкреатичних ферментів і кінінової системи, зменшує набряк органа і, таким чином, проявляє анальгетичний ефект.
Регіонарна променева рентген-терапія також гальмує продукцію ферментів ПЗ. Цей варіант лікування застовують рідко – при вираженому больовому синдромі, що не піддається іншій терапії.
Найважливіший наслідок ФІД у тканині ПЗ – активація калікреїн-кінінової системи, що призводить до порушення мікроциркуляції, збільшення набряку органа, порушення співвідношення між коагуляцією та фібринолізом, гіпергістамінемії та гіперсеротонінемії. Традиційними засобами гальмування активності калікреїн-кінінової системи є антиферментні препарати або інгібітори протеаз. Проте їхнє застосування в лікуванні панкреатитів суворо обмежене. Разом з тим повністю від інгібіторів протеаз відмовлятися не слід. Вони проявляють виражений протинабряковий ефект щодо ПЗ в умовах «кінінового вибуху», тому зменшують біль. Крім того, апротинін тимчасово пригнічує внутрішньоклітинний синтез білка, а значить і екзокринну функцію ПЗ, зменшує дисфункцію тромбоцитів, є одним з основних засобів купірування геморагічних проявів ДВС-синдрому, коли швидкість фібринолізу вища за швидкість згортання.

Симптоматичне лікування
Симптоматичне лікування ХП складається із замісної терапії при зовнішньосекреторній недостатності ПЗ та купірування больового синдрому.
Вибір препарату для замісної терапії визначається:
1) складом препарату;
2) формою випуску (мінімікросфери, мікросфери, мікротаблетки, двооболонкові препарати);
3) рівнем рН, станом моторики ДПК;
4) адекватністю дози та тривалістю застосування.
Для забезпечення нормального процесу травлення необхідно створити в ДПК вміст ферментів, що складає 10-20% від вмісту у здорових осіб при максимальній стимуляції їх ПЗ. Відповідна доза становить 8-10 г панкреатину (100-150 тис. ОД FIP ліпази) на добу. При абсолютній недостатності ПЗ хворому необхідно одержувати понад 25 г панкреатину (400 тис. ОД FIP ліпази) на добу, однак максимальна добова доза не повинна перевищувати 1-1,5 млн ОД FIP ліпази.
При підборі препарату та його дози для конкретного хворого необхідно насамперед оцінити стан зовнішньої секреції ПЗ. Для цього проводять секретин-панкреозиміновий або інші тести (ми використовуємо еуфілін-кальцієвий) і з’ясовують, продукція яких (або якого) ферментів знижена.
Якщо неможливо оцінити стан зовнішньосекреторної функції прямими методами (зондовим тестом або визначенням фекальної еластази), то можна скористатися непрямими (дихальними тестами або копрограмою та ін.). Водночас при виборі препарату варто оцінювати стан пацієнта, реакцію на попередній прийом ферментних засобів.
Визначальним ферментом при виборі препарату для замісної терапії є ліпаза. Це пов’язано з тим, що при захворюваннях ПЗ продукція та секреція ліпази порушуються раніше, ніж амілолітичних і протеолітичних ферментів; ліпаза швидше та більш виразно інактивується при закисленні ДПК через зменшення продукції панкреатичних бікарбонатів; гідроліз ліпази при її пасажі по кишці відбувається раніше, ніж амілази та протеаз; при зниженні рН у ДПК відбувається преципітація жовчних кислот, що збільшує порушення всмоктування жиру; екстрапанкреатичні джерела ліпази (наприклад, ліпаза слини та шлункова) не можуть компенсувати зниження активності панкреатичної ліпази.
Підбір початкової дози ліпази здійснюється в такий спосіб:
• мінімальне зниження дебіт-години ліпази1 (не менше 5000 ОД/год), бікарбонати – норма, стеатореї немає, нормальний або гіперсекреторний тип секреції ПЗ; еластаза-1 у калі в нормі → 0-30 тис. ОД FIP ліпази на добу (препарати, що містять до 10 тис. ОД FIP ліпази в капсулі);
• помірне зниження дебіт-години ліпази (3500-5000 ОД/год), бікарбонати – знижені, стеатореї немає, обструктивний тип секреції ПЗ, еластаза-1 у калі 100-200 мкг/г → 30-90 тис. ОД FIP ліпази на добу (препарати, що містять 10 тис. ОД FIP ліпази та більше у капсулі);
• виражене зниження дебіт-години ліпази (менше 3500 ОД/год), бікарбонати знижені, є стеаторея, гіпосекреторний тип секреції ПЗ, еластаза-1 у калі <100 мкг/г → більше 90 тис. ОД FIP ліпази на добу (препарати, що містять 25 тис. ОД FIP ліпази та більше у капсулі).
Вибір препарату для замісної терапії залежить також від:
1) рівня продукції інших ферментів (оцінка функціонального стану ПЗ) – принцип компенсації;
2) вмісту протеаз (трипсин, хімотрипсин прискорюють інактивацію ліпази);
3) варіанта порушень випорожнень кишечника (високі дози ліпази закріплюють, жовчогінні компоненти послаблюють);
4) рівня шлункової секреції:
• при низькій секреції показані панзинорм, ораза, абомін, ацидин-пепсин, пепсидил, пепсин К;
• при високій секреції показані препарати з кислотостійкою оболонкою (Креон), засоби, що містять антацидні компоненти;
5) вираженості метеоризму. При вираженому метеоризмі варто призначати препарати, що містять:
• симетикон, диметикон;
• целюлазу, геміцелюлазу (Фестал);
• активоване вугілля;
6) дисфункції жовчного міхура:
• при гіпотонічно-гіпокінетичній формі показані засоби, що містять жовчні кислоти (Фестал).
ФП, що містять жовчні кислоти, у період загострення ХП протипоказані, тому що можуть підсилювати активацію панкреатичних ферментів. Ці засоби призначають у період реконвалесценції або поза загостренням ХП.
З огляду на те що основну увагу при підборі ФП приділяють активності ліпази в ньому, потрібно пам’ятати, що ліпаза – «ніжний» фермент і необхідно подбати про збереження її активності у травному тракті.
Основний фактор інактивації ферментів – кисле середовище шлунка. Варто враховувати, що при рН<4,0-4,5 відбувається інактивація панкреатичних ферментів. До того ж активність ліпази знижується при високому вмісті протеаз у препараті. Інактивація ферментів можлива не тільки в шлунку, але й при зниженні рН унаслідок мікробної контамінації тонкої кишки, при вираженому зменшенні продукції бікарбонатів ПЗ та закисленні вмісту ДПК. Так само відбувається осадження жовчних кислот, що виконують захисну функцію щодо ліпази та трипсину. Преципітація солей жовчних кислот призводить до порушення емульгації жирів, зменшення міцел жовчних і жирних кислот зі зниженням рівня їхнього всмоктування.
Способи збереження активності ферментів, що входять до ФП, насамперед ліпази:
• кислотостійка оболонка;
• паралельне призначення антисекреторних засобів (Н₂-блокаторів, алюмінійвмісних антацидів);
• ферменти рослинного та фунгального походження;
• збільшення співвідношення ліпаза/протеази;
• співвідношення коліпаза/ліпаза не менше 1;
• інгібування хімотрипсину.
Надзвичайно важливою для замісної терапії є форма випуску ФП. Необхідно, щоб препарат був двооболонковим. При цьому перша оболонка – капсула, що містить мінімікросфери, розчиняється в кислому середовищі та вивільнює їх у порожнині шлунка. Цим забезпечується гарне змішування з хімусом вже в шлунку. Друга – ентеросолюбільна оболонка розчиняється в дуоденальному просвіті, внаслідок чого в ньому вивільняються активні ферменти. Принциповим є невеликий розмір мікросфер задля їхньої безперешкодної евакуації зі шлунка разом із хімусом. Доведено, що при діаметрі мікросфер більше 2,5 мм, а тим паче при призначенні таблеток, вони затримуються в шлунку, тобто розвивається асинхронізм хімусу та ФП. Креон, що є золотим стандартом у замісній терапії, має мікросфери діаметром 0,7-1,6 мм, причому у 80% з них діаметр не перевищує 1,25 мм, у зв’язку з чим мікросфери Креона є мінімікросферами.
Принципова важливість невеликого розміру мінімікросфер і нижча ефективність таблетованих препаратів для замісної терапії зумовлені тим, що таблетки в кислотостійкій оболонці надходять до ДПК після хімусу (асинхронізм).
Невеликий розмір мікросфер, крім адекватного змішування ФП з хімусом, забезпечує велику площу стикання ферментів із харчовим субстратом. Мікросфери повинні мати власну кислотостійку оболонку для збереження активності ферментів у порожнині шлунка. Водночас ця оболонка має бути ентеросолюбільною, тобто розчинятися та звільняти ферменти при рН=5,5-6,0, бо саме такий рівень рН є характерним для дуоденального просвіту, де ферменти і повинні включатися у процес травлення. Важливим показником вважається швидкість вивільнення ферментів з мінімікросфер у просвіті ДПК. Так, Креон 10000 та Креон 25000 забезпечують вивільнення понад 90% ферментів при рН≥5,5 протягом 45 хв, у чому перевершує інші ФП.
Вище як золотий стандарт ФП для замісної терапії розглядався Креон. Висока ефективність препарату зумовлена не тільки мінімікросферичною формою випуску, ентеросолюбільною оболонкою мінімікросфер, але й високою активністю ферментів. Так, Креон 10000 має 10000 ОД FIP ліпази, 8000 ОД FIP амілази і 600 ОД FIP протеаз. Креон 25000 містить 25000 ОД FIP ліпази, 18000 ОД FIP амілази і 1000 ОД FIP протеаз.
На практиці доцільно використовувати «кроки» корекції зовнішньосекреторної недостатності ПЗ (рис. 1).
Результати замісної терапії доцільно оцінювати за такими критеріями:
• припинення схуднення або збільшення маси тіла;
• зменшення (зникнення) послаблення випорожнень кишечника або його нормалізація;
• зменшення диспепсії;
• покращання результатів копроскопії, дихальних тестів та ін.
Причинами недостатньої ефективності замісної терапії можуть бути:
• недотримання дієти (продовження вживання великої кількості жирів);
• порушення режиму застосування препарату (не при кожному прийомі їжі, не на початку їди);
• неправильний вибір лікарського засобу або його інактивація в шлунку, ДПК;
• десинхронізація транзиту препарату з хімусом;
• застосування медикаментів з терміном придатності, що закінчився;
• стеаторея, що некоригується ФП (наприклад, целіакія, лямбліоз).
Виділимо принципові підходи до купірування болю при ХП. Усі вони так чи інакше зводяться до двох варіантів алгоритмів. Перший з них рекомендований Американською гастроентерологічною асоціацією (рис. 2), другий – розроблений професорами S.T. Amann, P.P. Toskes з Університету Флориди, США (рис. 3). Однак ці алгоритми істотно відрізняються лише на першому етапі.
Відповідно до першого алгоритму (рис. 2) хворому на ХП для визначення тактики купірування болю варто провести цілу низку інструментальних методів обстеження – як неінвазивних (КТ, рентгенографія верхніх відділів травного тракту), так і інвазивних (ЕРХПГ, ендоскопія, ЕУС). За результатами цих досліджень частину хворих направляють для проведення хірургічного втручання (якщо виявлені стриктури жовчних проток, дуоденальний стеноз, пухлина ПЗ), у частини пацієнтів варто розглянути питання про ендоскопічне лікування (якщо виявлено псевдокісту ПЗ). Хворі, у яких мають місце ерозивно-виразкові зміни гастродуоденальної слизової оболонки, а також всі інші пацієнти повинні одержувати медикаментозну терапію, а також виконувати деякі немедикаментозні рекомендації.
Відповідно до другого алгоритму (рис. 3) спочатку варто переконатися в правильності діагнозу ХП. Однак для цього рекомендується віддавати перевагу тільки неінвазивним тестам (функціональні обстеження, виявлення кальцифікатів ПЗ за допомогою ультразвукового дослідження [УЗД], КТ). При встановленні діагнозу ХП за неінвазивними методами призначають «пробне» лікування.
Далі обидва алгоритми «зливаються» і рекомендують відмову від алкоголю, дієту з низьким вмістом жирів, ненаркотичні анальгетики, ФП у вигляді перших лікувальних дій. Окрім того, хворим пропонується вести моніторинг-щоденник, а також відповідати на спеціальні опитувальники для контролю якості життя. Розходження між двома алгоритмами на цьому етапі несуттєві. Так, хоча в другому алгоритмі не зазначені відмова від алкоголю, дієта, контроль якості життя, вони викладені в коментарях до нього як обов’язкові заходи. У першому алгоритмі спочатку рекомендуються немедикаментозні заходи, перераховані вище, та призначення ненаркотичних анальгетиків, і лише в разі їхньої неефективності – доповнення терапії застосуванням ФП. Відрізняються лише строки, на які варто призначити це перше «пробне» лікування (відповідно до першого алгоритму – на 8 тиж, а відповідно до другого – на 4 тиж) (рис. 2, 3).
Проаналізуємо перші лікувальні дії, спрямовані на купірування панкреатичного болю. З одного боку, відмова від алкоголю сприяє зникненню або значному зменшенню болю в 50-75% випадків ХП, забезпечує поліпшення відповіді на анальгетики. З іншого боку, алкоголь проявляє анальгезуючі властивості, викликає ейфорію, у зв’язку з чим деякі хворі на ХП визначають для себе «анальгезуючу» дозу. Однак, безумовно, вживання алкоголю, що є етіологічним чинником ХП, сприяє прогресуванню захворювання, тому відмова від нього повинна бути повною та довічною.
Дієтичні заходи, що сприяють зменшенню больового синдрому, включають дві принципові рекомендації: обмеження споживання жирів до 50-75 г/добу (перевагу варто віддавати рослинним жирам) та дрібний прийом невеликих обсягів їжі.
У зв’язку з імовірністю оксидативного стресу при ХП рекомендують збагачувати їжу антиоксидантами (вітаміни D, C, E, селен, метіонін). Цей захід є безпечним і не підвищує значно вартість раціону, але його ефективність щодо зменшення болю при ХП доведена в контрольованих дослідженнях (рівень доказовості B).
Зменшенню болю сприяє включення в раціон середньоланцюгових тригліцеридів і гідролізованих пептидів.
Серед ненаркотичних анальгетиків ефективність щодо купірування болю у хворих на ХП доведена для парацетамолу та метамізолу (рівень доказовості А). Перший препарат призначають по 0,5-1,0 г 3-4 рази на день, другий – по 2 мл 50% розчину в/м 3-4 рази на добу. Вибір парацетамолу обумовлений його вираженими анальгетичними, протизапальними властивостями, безпекою. Слід зазначити, що застосовувати парацетамол для купірування болю при ХП рекомендують за годину до їди.
При неефективності парацетамолу та метамізолу для вибору анальгетиків варто звернутися до Рекомендацій ВООЗ (табл. 1). З позицій доказової медицини для купірування болю при ХП ефективне застосування трамадолу всередину в дозі 800 мг/добу (рівень доказовості А), антидепресанта амітриптиліну – 75-150 мг/добу (рівень доказовості А). При болю, що не купірується, може знадобитися призначення «великих опіоїдів», а у тяжких випадках – навіть засобів для внутрішньовенного наркозу. Крім того, важливо дотримуватися доз анальгетиків, рекомендованих Консенсусом Спілки гастроентерологів Німеччини (табл. 2).
Необхідність перевищення цих доз, тобто недостатня їхня ефективність у конкретного хворого, змушують лікаря замислитися про правильність лікування, зокрема знову проаналізувати патогенетичну терапію і, можливо, обрати іншу тактику. Адже підвищення ефективності патогенетичного лікування, безумовно, сприятиме зменшенню болю та дозволить знизити дозу анальгетиків.
Для купірування болю при ХП, відповідно до обох алгоритмів (рис. 2, 3), варто призначати безоболонкові ФП із високим вмістом протеаз у поєднанні з антисекреторними засобами для запобігання інактивації ферментів препарату в кислому середовищі шлунка. На жаль, такі ФП в Україні не зареєстровані. Для зменшення вираженості болю ефективні також мінімікросферичні ФП, насамперед Креон, що має високу активність протеаз. Ефективність Креону щодо купірування болю при панкреатитах доведена доказовими дослідженнями рівня В.
При болю, спричиненому набряком, інфільтрацією тканини ПЗ та внутрішньопротоковою гіпертензією, необхідно призначати ФП у високих дозах: безоболонкові засоби – не менше 8 таблеток на прийом.
При панкреатичному болю, пов’язаному з набряком та інфільтрацією ПЗ, ефективні також і мінімікросферичні препарати, зокрема Креон. Особливо доцільний Креон при поєднанні больового синдрому з панкреатичною недостатністю.
Крім відмови від алкоголю, дотримання дієти з низьким вмістом жирів, застосування ненаркотичних (рідше – наркотичних) анальгетиків і