Пухлини коркового шару наднирників

Пухлини коркового шару наднирників у дітей відносяться до рідкісної та досить тяжкої патології у структурі дитячої ендокринології.

МКХ-10: D35.0, C74.0, E26.0

Общая информация

Загальна інформація

Серед дітей такі пухлини можуть зустрічатися у різному віці – від новонародженого (дуже рідко) до повнолітнього віку. За статистикою в останні роки спостерігається зростання захворюваності на адренокортикальні пухлини серед дітей до 5 років. У більшості випадків такі пухлини в дитячому віці є злоякісними. Карцинома коркового шару наднирників – рідкісне новоутворення, частота його складає 0,05-0,2% від усіх дитячих злоякісних новоутворень та зустрічається у 1 на 500000 дітей. Необхідно відзначити, що такі пухлини зустрічаються частіше серед дітей, аніж серед дорослих. У 2-10% випадків пухлини коркового шару наднирників виникають з обох боків.

Етіологія

На сьогодні етіологія пухлин коркового шару наднирників остаточно не вивчена. Але вже встановлено, що в тканині пухлини є ектоповані або аномальні рецептори вазопресину, глюкагону, ЛГ, ФСГ та інших, які викликають підвищення секреції кортизолу в пухлині.

Також було доведено, що у 30% випадків ДНК пухлини має структурні зміни хромосоми 11р15, які серед інших порушень призводять і до збільшення експресії гену інсуліноподібного фактору росту-2 (ІФР-2). За рахунок цього припускається, що ІФР-2 приймає безпосередню участь у виникненні адренокортикальних пухлин. Враховуючи той факт, що за допомогою ІФР-2 проходить диференціювання фетальної тканини наднирників із збільшенням АКТГ-стимульованої експресії стероїдогених ферментів, виникла гіпотеза, що пухлини наднирника утворюються із клітин залишкової фетальної тканини. Але такий генез найбільш імовірний серед дітей віком до трьох років.

Не виключається, як етіологічний фактор утворення злоякісних кортикостером, пошкодження інгібітора пухлинного гену р53.

Патогенез

Патогенез та прояви захворювання залежать від типу та концентрації гормонів, які виділяє гормонально активна пухлина. Часто новоутворення секретують декілька гормонів (кортизол, андрогени, естрогени, альдостерон) у різній комбінації. Залежно від переваги тої чи іншої гормональної дії на організм, можна виділити основні синдроми:

1. Синдром Іценка-Кушинга – переважає гіперпродукція глюкокотрикоїдів.
2. Синдром вірилізації – перевага гіперпродукції андрогенів.
3. Синдром фемінізації – найбільша кількість естрогенів.
4. Синдром Конна, або первинний гіперальдостеронізм – гіперпродукція мінералокортикоїдів.

Останній серед дітей зустрічається дуже рідко.

Приблизно в 1% населення новоутворення наднирників виявляють випадково. Це є, як правило, гормонально неактивні пухлини (інциденталоми).

Класифікації та приклади формулювання діагнозу

Не існує єдиної загальноприйнятої класифікації пухлин коркового шару наднирників, яка повністю відображає етіопатогенез у поєднанні з клінічними та морфологічними проявами.

У першу чергу новоутворення наднирників поділяють на:

1. Гормонально активні пухлини:
   • кортикостерома – пухлина, яка секретує глюкокортикостероїди у великій кількості та клінічно проявляється синдромом Іценка-Кушинга;
   • андростерома – пухлина, яка виділяє чоловічі статеві гормони;
   • кортикоестрома – пухлина коркового шару, котра продукує естрогени у надлишковій кількості;
   • альдостерома – пухлина клубочкової зони коркового шару наднирників, яка гіперсекретує альдостерон;
   • змішані пухлини – продукують гормони різних груп наднирникових залоз;
   • комбіновані пухлини – сформовані з коркового та мозкового шарів наднирників.
2. Гормонально неактивні пухлини.

За характером росту та морфологією пухлини коркового шару наднирників поділяють на:

1. доброякісні (аденоми);
2. злоякісні (карциноми).

Залежно від перебігу захворювання, виділяють 3 ступені тяжкості:

1. легка форма (помірно виражені симптоми захворювання);
2. середньотяжка форма (виражені симптоми за відсутності ускладнень);
3. тяжка форма (виражені симптоми захворювання в комбінації з ускладненнями, які проявляються серцево-легеневою недостатністю, стероїдним діабетом, прогресуючою міопатією та переломами, тяжкими психічними порушеннями).

Міжнародна класифікація хвороб наднирників

Приклади формулювання діагнозу

1. Синдром Іценка-Кушинга. Доброякісна кортикостерома лівого наднирника. Артеріальна гіпертензія. Середньотяжка форма перебігу.
2. Інциденталома (кіста) правого наднирника. Легка форма перебігу.
3. Злоякісна кортикоандростерома правого наднирника з проростанням у тканину органа. Т₂ N₀ M₀. Вірильний синдром з проявами гіперкортицизму. Порушення толерантності до вуглеводів. Тяжка форма перебігу.

ГОРМОНАЛЬНО АКТИВНІ ПУХЛИНИ КОРКОВОГО ШАРУ НАДНИРНИКІВ

КОТРИКОСТЕРОМА

Головним чинником розвитку синдрому Іценка-Кушинга серед дітей молодшого віку є аденоми (10-20%) та карциноми (5-10%) кіркового шару наднирників, які автономно секретують глюкокортикоїди. Маніфестація захворювання припадає на діапазон віку від 1 до 8 років. Частіше на кортикостероми хворіють дівчата.

Клінічна картина

Основні клінічні прояви захворювання зумовлені надлишковою продукцією кортизолу. В першу чергу, звертає на себе увагу характерний вигляд хворого: округле «місяцеподібне» обличчя з гіперемією щік (матронізм), ожиріння тулуба з «клімактеричним горбиком» та непропорційно тонкими кінцівками за рахунок гіпотрофії м’язів. Суб’єктивно це проявляється слабкістю, болями у кінцівках. Характерними змінами шкіри є довгі, завширшки до 1-1,5 см, стрії яскраво-червоного, багряного та фіолетового кольору на тулубі, стегнах, плечах, за умов тяжкого перебігу – на передпліччях та гомілках. Спостерігається дифузний гіпертрихоз та гірсутизм. Можуть з’являтися ознаки передчасного статевого розвитку, однак виражена вірилізація може свідчити про змішаний тип пухлини. В пубертатному періоді у дівчат відзначається дисменорея.

У дітей основним із симптомів може бути затримка росту та дозрівання скелету, які інколи є першими та єдиними проявами захворювання до виникнення іншої симптоматики. Виражений остеопороз на тлі гіперкортицизму не тільки призводить до патології росту, але й веде до деформації кісток, особливо тіл хребців, та сприяє їх компресійним переломам.

У більшості дітей (50-80%) одним із головних проявів кортикостероми є артеріальна гіпертензія, пацієнти скаржаться на головний біль. Часто спостерігається порушення толерантності до вуглеводів, а стероїдний цукровий діабет у дітей зустрічається значно рідше. За умов довготривалого перебігу захворювання виникають астенодепресивні стани і такі хворі вимагають особливої уваги (схильність до суїциду).

За умов гіперкортицизму у дітей з синдромом Кушинга знижується імунітет та виникає вторинний імунодефіцит, на тлі якого виникають різні вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції, що ускладнює перебіг захворювання.

Діагностика

Діагностика пухлин коркового шару надниркових залоз базується на зборі анамнезу та наявності характерних клінічних проявів; лабораторній, топічній та морфологічній верифікації діагнозу, а також на додаткових методах обстеження для уточнення форми перебігу захворювання.

Лабораторні дослідження

• Виявлення гіперкортицизму:

  • визначення концентрації кортизолу в плазмі крові у ранкові години (8-9 год) та дослідження ритму його секреції (23-24 год). Ранковий рівень кортизолу значно підвищений, порушений ритм його секреції майже у всіх хворих з гіперкортицизмом різної етіології;
  • визначення у сечі добової екскреції вільного кортизолу, який є підвищеним;
  • проведення малої проби з дексаметазоном – використовують для диференціальної діагностики хвороби Іценка-Кушинга, периферичних форм гіперкортицизму (синдром Кушинга, АКТГ-ектопований синдром) та тяжкої форми гіпоталамічного синдрому.

  Техніка проведення тесту. Після визначення фонового рівня кортизолу у крові та добової екскреції 17-ОКС з сечею призначають дексаметазон per os у добовій дозі 20 мкг/кг, поділеною на 4 прийоми протягом 2-3 днів. Протягом другого та третього днів збирають добову сечу та визначають у ній 17-ОКС і паралельно – рівень кортизолу в плазмі.

  У здорових осіб обидва показники знижуються у 2 та більше разів.

  Дексаметазон не призводить до зниження добового рівня 17-ОКС, вільного кортизолу у сечі та кортизолу плазми крові за наявності кортикостероми, оскільки продукція гормонів цією пухлиною не залежить від гіпоталамо-гіпофізарних впливів;

• проведення великої проби з дексаметазоном (80 мкг/кг/добу) застосовують тільки у разі негативної малої проби. У дітей та підлітків даний тест останнім часом не проводиться у зв’язку з небезпекою виникнення гострого порушення мозкового кровообігу за умов артеріальної гіпертензії.

• Дослідження базального рівня АКТГ

  На сьогодні сучасні методи дослідження дозволяють досить точно визначити рівень базальної концентрації АКТГ у плазмі та значно спрощують діагностику синдрому Кушинга. Цей показник є найбільш інформативним при проведенні диференціальної діагностики різних форм гіперкортицизму.

  Якщо на тлі високого рівня кортизолу АКТГ знаходиться у межах нормальних величин, наближаючись до нижньої межі, або взагалі не визначається, необхідно діагностувати пухлину коркового шару наднирників. За умов АКТГ-ектопованої пухлини, як правило, рівень АКТГ значно підвищений. У хворих з гіпофізарним генезом захворювання базальний рівень АКТГ у плазмі підвищений помірно, приблизно у 40% хворих – знаходиться у межах нормальних величин, наближаючись до верхньої.

• Стимуляційна проба з кортиколіберином (КЛ) дозволяє відрізнити хворобу Кушинга від інших форм гіперкортицизму. Котриколіберин вибірково стимулює секрецію АКТГ. При хворобі Іценка-Кушинга швидке в/в введення КЛ у дозі 1 мкг/кг підвищує рівні АКТГ і кортизолу майже у 2 рази. У хворих з ектопічним і наднирниковим синдромами відповідної реакції з боку гіпофізарно-наднирникової системи немає.

  У клінічній практиці проба з КЛ у дітей застосовується рідко.

Топічна діагностика

Для локалізації пухлини використовують УЗД, яке при маленьких пухлинах до 0,5 см може бути неінформативним. В такому випадку необхідно провести КТ або МРТ наднирників. Інформативність цих методів дослідження сягає до 90%.

Таблиця 1. Диференційна діагностика пухлин кори наднирників

АНДРОСТЕРОМА

Андростерома – це гормонально активна пухлина, яка секретує переважно андрогени і викликає симптоми вірилізації у дівчат та гіперандрогенізації у хлопчиків. Частіше вірилізуючі пухлини діагностують у дітей до 10 років, більшість з цих пухлин є злоякісними. Карциноми можуть метастазувати в легені, нирки, печінку, мозок.

Клінічна картина

Першим проявом андростероми у дітей є прискорення росту, яке не всі батьки помічають. Як правило, звертаються до лікаря в той час, коли з’являються ознаки передчасного статевого розвитку (ПСР): вторинне оволосіння, гіпертрихоз, гірсутизм, акне, формується маскулінна статура, грубне голос, активно починають працювати потові та сальні залози. У дівчат гіпертрофується та вірилізується клітор, молочні залози не розвиваються. Прогресує кістковий вік.

Діагностика

Топічна діагностика

• УЗД;
• КТ;
• МРТ.

Найчастіше андростероми однобічні.

За умов локалізації пухлини необхідне лабораторне дослідження: патогномонічним для андрогених пухлин наднирників є значне підвищення дегідроепіандростерону (ДГЕА) та дегідроепіандростерон-сульфату (ДГЕА-с) у крові. Тестостерон у сироватці, як правило, підвищений помірно, але може бути і значно високим у порівнянні з віковими показниками.

Рівні ЛГ і ФСГ у більшості хворих знижені, або знаходяться у межах нормальних величин, що підтверджує гонадотропін-незалежну природу захворювання.

Диференційна діагностика

Диференційний діагноз необхідно проводити з:

• ПСР центрального генезу (високі показники ЛГ, ФСГ, ДГЕА та ДГЕА-с у межах нормальних величин, у хлопчиків підвищений тестостерон крові);
• тестостеронпродукуючою пухлиною (високий рівень тестостерону крові, рівень ДГЕА і ДГЕА-с підвищений помірно і може відповідати пубертатним величинам, рівень показників ЛГ та ФСГ знижений);
• сімейною формою гіперплазії клітин Лейдіга (тестотоксикоз);
• вродженою гіперплазією кори наднирників (характерним є значне підвищення 17-гідроксипрогестерону, позитивний тест з дексаметазоном, двобічна гіперплазія наднирників);
• пухлиною наднирників змішаного типу (до лабораторних змін, характерних для андростероми, приєднується підвищення рівня кортизолу).

Таблиця 2. Розмір тестикул як диференційний критерій серед форм ПСР у хлопчиків

КОРТИКОЕСТРОМА

Кортикоестрома – гормонально активна пухлина коркового шару наднирників, яка секретує велику кількість естрогенів та проявляється у хлопчиків ПСР за гетеро-сексуальним типом, а у дівчаток – за типом ізосексуального ПСР. Фемінізуючі пухлини наднирників у дитячому віці зустрічаються рідко, як правило, вони злоякісні та проявляються у комбінації з симптомами гіперкортицизму. Клінічні прояви наростають швидко.

Діагностика

• високі показники естрадіолу, естрону та андростендіону, який є попередником як естрону, так і тестостерону;
• рівні ЛГ і ФСГ низькі, немає відповіді на стимуляцію гонадотропін-рилізинг-гормоном;
• екскреція естрогенів із сечею підвищена;
• негативний дексаметазоновий тест;
• локалізація пухлини за допомогою УЗД, КТ, МРТ.

Диференційна діагностика

Диференційний діагноз необхідно проводити з:

• ПСР у дівчат;
• синдромом Клайнфельтера;
• гінекомастією.

АЛЬДОСТЕРОМА

Альдостерома – пухлина, яка походить з клубочкової зони кіркового шару наднирників і автономно секретує велику кількість альдостерону. Серед дітей ця патологія зустрічається вкрай рідко.

Артеріальна гіпертензія – головний симптом первинного гіперальдостеронізму, особливо підвищується діастолічний тиск. Хворі скаржаться на головний біль. Ознаки гіпокаліємії проявляються синдромом порушення нейром’язової провідності. За умов цього розвивається м’язова слабкість, млявість, аж до парезів і міоплегій. Гіпокаліємічний метаболічний алкалоз може призводити до парестезій, а іноді – до проявів тетанії. Одним із проявів альдостероми є поліуричний синдром. Можливі психоемоційні порушення у вигляді астеноневротичного та депресивного синдромів. У 50% хворих діагностується порушення толерантності до вуглеводів.

Діагностика

Для гіперальдостеронізму характерним є виражена гіпокаліємія, не пов’язана із прийомом ліків, що призводять до зниження калію. Також при альдостеромі відбувається підвищення рівня альдостерону та зниження активності реніну в плазмі крові. Якщо проведених лабораторних досліджень недостатньо для верифікації діагнозу, потрібно провести оцінку рівня 18-гідроксикортикостерону, який є надійним маркером первинного гіперальдостеронізму.

Топічна діагностика

Топічна діагностика за допомогою УЗД, КТ та МРТ дозволяє встановити локалізацію пухлини. Якщо це не відбувається, можна провести сцинтіграфічне дослідження наднирників з 131І-холестерином. Радіоізотопна сцинтіграфія дозволяє встановити локалізацію різних пухлин наднирників від 0,5 см у діаметрі. Однак треба враховувати, що перед дослідженням необхідна блокада щитоподібної залози.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика проводиться із захворюваннями, у клініці яких присутній гіпертензивний синдром. Серед ендокринної патології це:

• гіпертензивна форма вродженої гіперплазії кори наднирників;
• феохромоцитома;
• хвороба та синдром Іценка-Кушинга;
• гіпоталамічний синдром;
• тиреотоксикоз.

Лікування

Всі хворі, яким діагностовано гормонально активну пухлину наднирників, потребують хірургічного лікування – адреналектомії.

Перед операцією необхідно максимально компенсувати порушення з боку органів і систем. Перед, під час оперативного втручання та відразу після нього потрібно призначати глюкокортикоїди в дозах у 5-10 разів більших за фізіологічні, поступово знижуючи дозу під контролем функціонального стану наднирника (за наявності такого) і рівня кортизолу та АКТГ, запобігаючи хронічній наднирниковій недостатності (ХНН).

У зв’язку з тим, що частота ремісій після оперативного лікування висока, хворим із злоякісними утвореннями в післяопераційному періоді та пацієнтам з неоперабельними формами пухлин довготривало (роки), можливо протягом усього життя, призначають блокатори синтезу стероїдів у наднирниках орто-пара-DDD-хлодітан. Препарат необхідно призначати відразу після операції в максимально переносимих дозах – 1-2 г/добу в 2 прийоми, через 15 хвилин після їжі з наступним збільшенням дози до 3-8 г/добу, залежно від віку та за відсутності побічної дії препарату (нудота, блювота та інші гастроентерологічні скарги). Найкращим засобом контролю за адекватністю дози є визначення концентрації препарату в крові – оптимальний рівень не менше 25 мг/л. На тлі такої терапії можливе виникнення та прогресування ХНН, за умов якої необхідна замісна терапія глюко- та мінералокортикоїдами (див. розділ ХНН) під контролем рівня АКТГ та електролітів крові.

ГОРМОНАЛЬНО НЕАКТИВНІ ПУХЛИНИ КОРКОВОГО ШАРУ НАДНИРНИКІВ (ІНСІДЕНТАЛОМИ)

Гормонально неактивні пухлини кори наднирників, як правило, діагностуються випадково, особливо в останнє десятиріччя, коли в клінічну практику були впроваджені такі методи, як УЗД, КТ і МРТ. За даними скринінгового дослідження, у 0,5-5% населення без будь-яких проявів наднирникової патології виявляють різні пухлинні утворення кори наднирників. Серед інсіденталом найчастіше зустрічаються доброякісні пухлини (аденоми, нейрофіброми, ліпоми та ін.). У дитячому віці серед гормонально неактивних пухлин кори наднирників найчастіше діагностуються кісти та аденоми. Але, за даними М.S. Gross i B. Shapiro (1993), злоякісні пухлини виявляються з частотою 1:250000.

Діагностика

При випадковому виявленні інсіденталом методом УЗД, КТ або МРТ необхідно провести диференційну діагностику з гормонально активними пухлинами наднирників, адже гормони можуть секретуватися у незначній кількості та не мати перших клінічних проявів. Потрібно провести дослідження не тільки рівня базальних показників глюкокортикостероїдів, андрогенів, естрогенів, мінералокортикоїдів та катехоламінів, але й провести стимулюючі та супресуючі тести цих гормонів (див. вище).

Важливе значення має розмір пухлини. Доброякісні пухлини, як правило, не виявляються більшими 5 см у діаметрі. Для карциноми наднирників характерним є розмір пухлини більше 6 см у діаметрі.

Одним із найточніших методів визначення функціональної активності випадково знайдених пухлин наднирників є сцинтіграфія з використанням (останнім часом) препаратів NP59 та сцинтадрен. За умов гормонопродукуючих пухлин наднирників сцинтіграфія складає 100% специфічність методу з точністю до 90%.

Тонкоголкова аспіраційна біопсія пухлини наднирника теоретично має високу діагностичну цінність, але у дитячій практиці цей метод не набув практичного значення через серйозні негативні наслідки: пневмоторакс, гемоторакс, кровотеча, ураження сполучних внутрішніх органів.

Лікування

При підозрі на злоякісний генез пухлини необхідне хірургічне лікування з подальшим призначенням препаратів орто-пара-DDD за умов підтвердження карциноми. Гормонально неактивні пухлини, які у динаміці не змінюються за розміром та мають не більше 3 см у діаметрі, можна залишити під наглядом хірурга та ендокринолога.

Критерії ефективності лікування

В разі радикального хірургічного лікування пухлин кори наднирників у післяопераційний період та у віддалені строки після операції у хворого поступово зникають всі клінічні прояви пухлини, відсутні ознаки рецидиву захворювання. Лабораторні показники рівня гормональних та біохімічних величин повинні знаходитися у межах реферативних значень.

За умов злоякісного генезу пухлини, при скануванні зі специфічними радіоактивними ізотопами до того чи іншого виду гістологічної тканини, відсутні їх накопичення в організмі.

Адекватність замісної терапії глюко- та мінералокортикоїдами оцінюється, відповідно, за рівнем АКТГ та електролітів крові.

Реабілітація та диспансерний нагляд

Хворі після проведення радикального лікування повинні дотримуватись здорового способу життя: повноцінне, збалансоване за вмістом всіх основних інгредієнтів харчування; потрібно виділяти достатню кількість часу для відпочинку та перебування на свіжому повітрі. Для дітей важливе позитивне емоційне відношення з приділенням великої кількості уваги з боку родичів і друзів.

Потрібно слідкувати, щоб фізичні навантаження були помірними.

Після оперативного лікування рекомендована реабілітація у санаторно-курортних закладах з помірним кліматом, без надмірної інсоляції.

Хворі з пухлинами коркового шару наднирників повинні перебувати на диспансерному обліку протягом всього життя для раннього виявлення рецидиву захворювання та профілактики проявів хронічної наднирникової недостатньості. Необхідно проводити 1 раз на 6 місяців огляд всіх спеціалістів із всебічним лабораторним обстеженням (загальні аналізи крові та сечі, біохімічні показники крові, гормони наднирників та АКТГ).

У разі злоякісного процесу необхідно проводити сканування з міченими радіоактивними ізотопами 1 раз на 6-12 місяців протягом 5-10 років, залежно від морфологічного типу та розповсюдженості пухлини.

Юридичні аспекти

Загальна добровільна форма інформованої згоди на медичне, в тому числі хірургічне, втручання, яку погоджують підписом батьки або опікуни неповнолітніх дітей, або повнолітні пацієнти.