Злоякісні пухлини щитоподібної залози

Рак щитоподібної залози – злоякісне новоутворення щитоподібної залози епітеліального походження. Починаючи з 1990 р. серед осіб дитячого і підліткового віку, які проживають в радіаційно забруднених регіонах України, відзначено ріст частоти папілярного раку щитоподібної залози. За останні 10-15 років кількість пацієнтів збільшилася у 14 разів порівняно з доаварійним періодом. Мінімальний латентний період розвитку пухлинного процесу в щитоподібній залозі склав 4 роки від моменту аварії.

МКХ-10: С73

Общая информация

Ріст захворюваності злоякісними новоутвореннями щитоподібної залози відбувався, в основному, за рахунок хворих, які постраждали внаслідок впливу іонізуючого випромінення у віці 0-4 роки. При спостереженні за різними групами дітей з поодинокими вузлами ознаки злоякісного процесу зустрічалися частіше серед дівчаток, а несприятливий перебіг характерніший для хлопчиків.

Поширеність раку щитоподібної залози в Україні у дітей впродовж 2006-2007 рр. становила 26 випадків на 100 тис населення. Захворюваність на 100 тис населення у дітей – 0,09.

Етіологія

Причина раку чітко не встановлена. Проте відомі деякі чинники, що сприяють злоякісній трансформації тиреоїдного епітелію. До них належать іонізуюче випромінювання, йодна недостатність, різні порушення гормональної кореляції та генетична схильність.

Рак щитоподібної залози може розвиватися на тлі попередніх доброякісних аденом (фолікулярні аденоми з колоїдною, ембріональною, макрофолікулярною структурою чи із структурою оксифільних клітин Гюртля).

Багаточисельні спостереження показують, що опромінення голови і ділянки шиї дозою 200-700 рад. (з приводу тимомегалії або патології ЛОР-органів) у дітей збільшує частоту раку ЩЗ. Збільшення частоти злоякісного переродження ЩЗ у дітей в регіонах, які зазнали радіонуклідного забруднення внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, підтверджує взаємозв’язок опромінення і раку ЩЗ.

Патогенез

Іонізуюча радіація впливає на злоякісне переродження залози двома шляхами: первинне порушення ДНК, що сприяє злоякісному росту тканин; зниження внаслідок опромінення ЩЗ її функціональної активності, розвиток різного ступеня її недостатності й хронічна стимуляція ТТГ призводить до автономної гіперплазії, утворення вузла і його трансформації в рак. В останні роки з’явились дані щодо участі онкогенів і пухлинно-супресивних генів у механізмах розвитку раку. Онкогени є частиною геному, але зазвичай вони знаходяться в «репресивному», неактивному стані. Їх активація може відбуватися під впливом мутації, делеції чи хромосомної транслокації. Такий стан трансформує клітини в стан неконтрольованого росту.

Клиническая картина

Рак щитоподібної залози являє собою поодинокий безбольовий вузол із тенденцією до швидкого росту; набуває щільної консистенції й викликає відчуття стиснення в ділянці щитоподібної залози. При дослідженні виявляється збільшення регіонарних лімфовузлів. Функціональний стан ЩЗ залишається, як правило, в межах норми.

Анамнез хвороби при раку щитоподібної залози у підлітків коротший, ніж у дорослих, але перебіг повільний, особливо при диференційній формі раку. Часто нерозпізнаний за життя рак щитоподібної залози – знахідка при аутопсії.

Клінічні симптоми, характерні для раку щитоподібної залози: швидкий ріcт та щільна консистенція вузла, збільшення регіонарних лімфатичних вузлів, випадки медулярного раку в сім’ї, парез голосових зв’язок.

Нерідко вузол знаходять при профоглядах, на медичних комісіях у райвійськкоматах. Скарг зазвичай нема, якщо пухлина не тисне на сусідні органи. Загальні симптоми (слабкість, стомлюваність, зниження маси тіла, підвищення температури тіла), в основному, можуть спостерігатись при розпаді пухлини.

Папілярний рак є найпоширенішою злоякісною пухлиною ЩЗ. Папілярні карциноми складають 50-80% всіх злоякісних пухлин щитоподібної залози. Важливим чинником у розвитку даної патології є радіація. Відомо, що 85% радіоіндукованих злоякісних пухлин є папілярними. Папілярний рак характеризується повільним ростом, при радіоізотопному дослідженні являє собою холодний вузол і нерідко супроводжується збільшенням шийних лімфатичних вузлів. Віддалені метастази, головним чином, у легені, виявляються у 5-7% хворих. Описано декілька варіантів папілярної карциноми. Фолікулярний варіант складається переважно або виключно із фолікулярних структур, однак клітини та їхні ядра характеризуються типовими ознаками папілярного раку. Виділений також і більш агресивний дифузно-склерозуючий варіант, який найчастіше відзначається у дітей. Нерідко він супроводжується появою регіонарних і віддалених метастазів, головним чином, в легені. Цей варіант характеризується великою кількістю псамомних тілець, ділянками сквамозної метаплазії та лімфоїдною інфільтрацією.

Папілярні мікрокарциноми являють собою пухлини діаметром до 1 см. Ці пухлини, як правило, без клінічних проявів і виявляються випадково в біоптатах щитоподібної залози, видаленої з приводу інших захворювань. Першим можливим проявом мікрокарцином можуть бути метастатичні ураження шийних лімфатичних вузлів або, в рідкісних випадках, поява віддалених метастазів.

Макроскопічно папілярна карцинома найчастіше являє собою неінкапсульоване щільне утворення, розміри якого широко варіюють. Пухлина характеризується багатофокусним ростом, інфільтрує оточуючу тканину щитоподібної залози, капсулу залози, а іноді й прилеглі м’які тканини, легені. В окремих випадках папілярна карцинома може бути повністю або частково інкапсульованою. Мікроскопічно папілярна карцинома зазвичай являє собою пухлину з ознаками проростання у фіброзну строму, часто визначається судинна інвазія. Ядра клітин неправильної форми, як правило, містять внутрішньоядерні цитоплазматичні включення та борідки.

Метастазування найчастіше відбувається в шийні лімфовузли, а також у легені та кістки. При багатовузловому зобі часто один із вузлів – із щільнішою консистенцією (порівняно з іншими ділянками і вузлами ЩЗ) й перевищує їх за розміром, є папілярним раком.

Фолікулярний рак у дітей зустрічається рідко. При обстеженні виявляють аденому, яку важко відрізнити від фолікулярної аденоми. Фолікулярні карциноми, за даними літератури, складають 10-40% злоякісних пухлин щитоподібної залози. Фолікулярні карциноми найчастіше зустрічається у мешканців йододефіцитних територій.

Фолікулярний рак характеризується агресивнішим перебігом і повільним ростом. Частіше дає метастази в лімфатичні вузли шиї. Найважливішою прогностичною особливістю фолікулярного раку є ступінь інвазії: 1) інкапсульована пухлина з мінімальною інвазією; 2) рак із обширною інвазією; в останньому випадку слід враховувати здатність розповсюдження по кровоносному руслу, тобто першим проявом може бути віддалений метастаз, особливо в кістки і легені.

Медулярний рак є доволі рідкісною пухлиною, що розвивається із парафолікулярних С-клітин. Розрізняють спонтанну і спадкову форми медулярної карциноми. Медулярна карцинома часто поєднується з множинними ендокринними неоплазіями (MEN-синдроми). При синдромі MEN-2А, який є сімейним, у хворих, крім медулярної карциноми, можуть бути виявлені феохромоцитома й гіперплазія паращитовидних залоз із супутньою С-клітинною гіперплазією та гіперплазією мозкової речовини наднирників. При синдромі MEN-2В медулярна карцинома розвивається в результаті спонтанних мутацій. При синдромі MEN-2В медулярна карцинома також поєднується із С-клітинною гіперплазією, феохромоцитомою та гіперплазією мозкової речовини наднирників. Крім того, у хворих можуть спостерігатися багаточисельні невроми слизових оболонок, гангліоневроми травного тракту, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (діарея), які інколи проявляються задовго до розвитку медулярної карциноми. Метастази в регіонарні лімфатичні вузли визначаються у 50% хворих вже в період діагностики захворювання. Віддалені метастази в легені, кістки, печінку прослідковуються в 15% випадків.

Недиференційований (анапластичний) рак – пухлина, що складається з веретеноподібних та гіганських клітин, так званих клітин карциносаркоми і епідермального раку.

Недиференційована (анапластична) карцинома складає до 15% всіх злоякісних новоутворень щитоподібної залози.

В генезі цього захворювання певну роль відіграють зовнішнє опромінення і мутації ras онкогену. Клінічні симптоми такі: пацієнт часто скаржиться на швидкий ріст утворення та біль в ділянці шиї, збільшення шийних лімфатичних вузлів і локальні симптоми здавлення. Нерідко відзначаються ознаки метастатичних уражень лімфовузлів та зниження маси тіла.

Процеси деструкції, що швидко розвиваються в паренхімі пухлини, можуть призвести до появи симптомів тиреоїдиту або гіпертиреозу, що зумовлено, мабуть, виділенням гормонів із зруйнованих фолікулів. Недиференційовані або анапластичні пухлини зазвичай інфільтрують одну або обидві долі щитоподібної залози та прилеглі структури шиї.

Часто спостерігаються ділянки геморагій, некрозів, кальцифікати, а також додаткові вузлові утворення. Відзначається одно- або двобічне ураження шийних лімфатичних вузлів.

Як правило, такій пухлині передує вузловий зоб, який виникає за кілька років до діагностики раку. Частіше такі пухлини виявляються в регіонах зобної епідемії. Клінічні симптоми: скарги на швидкий ріст утворення в ділянці шиї, збільшення шийних лімфатичних вузлів і локальні симптоми стиснення. Нерідко відзначається зниження маси тіла, ознаки проростання пухлини в трахею і стравохід, наявність метастазів у регіонарні лімфатичні вузли. Віддалені метастази можуть бути виявлені в легенях, органах травлення і наднирниках. Найчастіше хворі з апластичною карциномою знаходяться в еутиреоїдному стані. Прогноз захворювання вкрай несприятливий, з летальним наслідком протягом року у більшості випадків.

Диагностика

Важливий анамнез попереднього опромінювання ділянки голови та шиї (в таких випадках ризик раку щитоподібної залози в 2 рази вищий, якщо опромінення відбулося до 18-річного віку). Пальпаторно рак ЩЗ яввляє собою одинокий безбольовий вузол.

Виявлення поєднаного ураження щитоподібної залози й лімфовузлів дуже підозріле на рак щитоподібної залози.

Для встановлення діагнозу і визначення стадії захворювання обов’язковими є ультразвукове дослідження ЩЗ, рентгенографія легенів, тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія (ТАПБ) ЩЗ із цитологічним дослідженням одержаних зразків. Пункція виконується під контролем УЗД. Для визначення функціонального стану ЩЗ проводять дослідження тиреоїдних гормонів: Т4 вільного, Т3, ТТГ.

Найбільш ранніми ультрасонографічними ознаками злоякісного переродження тканини щитоподібної залози є вогнищеві зміни її ехогенності. При ультразвуковому дослідженні в паренхімі залози візуалізуються гіпоехогенні ділянки, розміри яких відповідають площі злоякісно зміненої тканини. Характерною є відсутність чітких меж між ділянками із зміненою ехоструктурою і оточуючою їх паренхімою. В цих випадках раковий вузол зазвичай візуалізується як гіпоехогенна ділянка різної (як правило, неправильної) форми без чітких контурів та нерівними межами. Типовим ультразвуковим симптомом при раку ЩЗ є порушення цілосності капсули щитоподібної залози. В процесі росту злоякісної пухлини в раковій тканині розвиваються вторинні зміни (найчастіше – декальцинація ракового вузла). Ділянки декальцинації візуалізуються у вигляді гіперехогенних локусів різних розмірів і форми, що розташовуються в центрі та по периферії ракового вузла.

Поява гіперехогенних кальцинатів на тлі гіпоехогенного вузла характерніша для злоякісних пухлин великого розміру. Поряд з одинокими раковими вузлами, на ультрасонограмах можуть чітко візуалізуватися й множинні вузли раку ЩЗ.

У хворих з підозрою на рак ЩЗ ультрасонографія може бути використана як метод, що дозволяє розпізнати локальні зміни тиреоїдної паренхіми.

Для постановки остаточного діагнозу і, головним чином, для підтвердження або спростування ознак злоякісності в усіх випадках необхідно виконувати тонкоголкову аспіраційну пунційну біопсію (ТАПБ). Папілярні карциноми діагностуються на основі виявлення папілярних структур, пластів клітин, що нашаровуються, ядерних включень, псамомних тілець.

Для фолікулярних неоплазій характерні мікрофолікулярні структури.

Для медулярного раку типові поодинокі дрібнозернисті клітини або їх скупчення.

Анапластичний рак характеризується поліморфізмом клітин (веретеноподібні, полігональні, гіганські, розміщені розрізнено) та великою кількістю метастазів.

При імуноморфологічному та молекулярно-біологічному дослідженні транслокація ret-онкогену (рецептор звязаний з тирозинкіназою) спостерігається при папілярних карциномах і, як правило, не характерний для злоякісних новоутворень інших органів. Пацієнти з папілярними карциномами щитоподібної залози, в яких виявляються перебудови ret-онкогену, мають більшу вірогідність розвитку віддалених метастазів.

Специфічніші для папілярної (аніж для фолікулярної) карциноми експресії високомолекулярних цитокератинів (епідермальний прекератин) і низькомолекулярного кератину-19.

Точкові мутації ras-генів частіше відзначаються при фолікулярних, аніж при папілярних карциномах. Майже 50% фолікулярних аденом пов’язані з мутацією ras-генів.

Мутації гена р53 визначаються виключно в анапластичних карциномах. Найспецифічнішим імуногістохімічним маркером медулярних карцином є кальцитонін. Рівень кальцитоніну буде підвищеним за наявності медулярної карциноми (> 100 пг/мл).

Рівень тиреоглобуліну є високоінформативним показником післяопераційного стану хворих з диференційованими формами раку щитоподібної залози (визначення рівня тиреоглобуліну перед видаленням новоутворення не має діагностичного значення).

Показання для визначення: раннє виявлення рецидивів і метастазів високодиференційованого раку щитоподібної залози у оперованих пацієнтів, оцінка ефективності радіойодтерапії метастазів раку щитоподібної залози.

Морфологічна характеристика злоякісних пухлин у дітей та підлітків

Папілярні карциноми макроскопічно являють собою щільні білуваті утворення без чітких меж, нерідко – з хрящеподібним центром, що розміщуються (локалізуються) в різних ділянках однієї чи обох долей. Розмір пухлин зазвичай більший 1 см в діаметрі, в середньому – 1,5-2 см. Типовий папілярний варіант характеризується наявністю багаточисельних папул, які утворюють специфічні деревоподібні розгалуження.

Особливістю папілярної карциноми є наявність різко просвітлених ядер овальної або округлої форми з хроматином по його периферії.

При фолікулярному варіанті папілярної карциноми спостерігаються просвітлені ядра з краєвим розміщенням хроматину.

У випадку солідного варіанту папілярної карциноми переважали пухлини альвеолярно-солідної будови, коли ділянки пухлини розділені сполучно-тканинними прошарками на острівці. При дифузно-склерозуючому варіанті відзначаються ознаки дифузного розповсюдження вогнищ пухлини по залозі без наявності локалізованого утворення.

Фолікулярні карциноми являють собою солітарні інкапсульовані вузли (2,5-3,5 см в діаметрі), переважно мікрофолікулярної будови, з ділянками солідного росту. Ядра, на відміну від папілярних карцином, щільні, без вираженої порізаності контурів, з локальними ознаками атипії. Фолікулярні карциноми проявляють інтенсивно позитивну реакцію на тиреоглобулін при імуногістохімічних дослідженнях.

Медулярні карциноми являють собою неінкапсульовані пухлини з ознаками інфільтрації капсули залози, внутрішньозалозистого розповсюдження та інвазією пухлинних клітин в лімфатичні й кровоносні судини. Для заключної постановки діагнозу використовують імуногістохімічний метод із застосуванням антитіл до кальцитоніну. Реакція при медулярній карциномі позитивна. Пухлинні клітини проявляють ознаки інтенсивної інвазії в кровоносні судини капсули і пухлини.

Диференційна діагностика

Рак ЩЗ диференціюють з вузловим колоїдним зобом, токсичною аденомою ЩЗ, інфекційними захворюваннями (туберкульозом), ВІЛ-інфекцією, первинним гіпопаратиреозом. Диференційний діагноз базується на клінічних ознаках, результатах інструментального дослідження (УЗД, ТАПБ, визначенні пухлинних маркерів).

Лечение

Лікування раку ЩЗ включає хірургічне втручання, радіойодотерапію, променеву терапію, супресивну терапію тиреоїдними гормонами. Вибір методів лікування залежить від типу раку та стадії процесу. Незалежно від форми раку, операцією вибору є тиреоїдектомія. За наявності регіонарних метастазів виконують одно- або двобічну дисекцію лімфовузлів шиї. Хворим після тиреоїдектомії з приводу папілярного та фолікулярного раку через 6 тижнів призначається лікування радіоактивним йодом (І¹³¹) для знищення залишкової тканини залози і метастазів, якщо вони є. До призначення радіойоду хворі не повинні отримувати тиреоїдні гормони. Діагностичне сканування з І¹³¹ проводять кожні 6 місяців протягом 3 років і, за наявним накопиченням ізотопу (залишкова тканина, метастази), призначають лікувальну дозу радіоактивного йоду.

Після тиреоїдектомії з приводу медулярного й анапластичного раку призначається дистанційна променева терапія. Хворі, оперовані з приводу диференційованих форм раку ЩЗ, отримують постійно супресивну терапію тиреоїдними гормонами (2,2-2,5 мкг/кг на добу) під контролем рівня ТТГ у крові, який не повинен перевищувати 0,1-0,2 ОД/мл.

Після операцій з приводу медулярного й анапластичного раку проводиться замісна терапія тиреоїдними гормонами.

При папілярному раку після досягнення повної ремісії кожні 6 місяців хворий повинен бути обстежений. Проводиться огляд ендокринолога, загальний та біохімічний аналіз крові (з обовязковим визначенням кальцію), визначення вільного тироксину, трийодтироніну, тиреотропіну, а також тиреоглобуліну 1 раз на рік.

При фолікулярному раку, окрім вищезазначених показників, кожні 2 роки проводять рентгенографію легенів.

При медулярному раку контроль рівня кальцитоніну проводять 1 раз на рік для виявлення рецидивів і метастазів.

Діагностика раку ЩЗ може проводитися амбулаторно або в стаціонарі лікувального закладу.

Профілактика

Обмеження використання у дітей та підлітків променевих методів діагностики й лікування, особливо тих, що зачіпають ділянку щитоподібної залози.

У лікарів повинна бути особлива онкообережність до підлітків з виявленими вузлами і кістами в щитоподібній залозі, а також до постраждалих від впливу іонізованої радіації.

Будь-яка патологія щитоподібної залози підлітків потребує запобіганню будь-яких іонізуючих випромінювань. Небажане тривале перебування біля телевізорів і моніторів, забороняються електрофізіо- та теплові процедури на ділянку шиї.

Шийна лімфоаденопатія у підлітків завжди повинна насторожувати щодо можливості раку щитоподібної залози.

Рекомендована збалансована дієта з використанням білків, жирів, вуглеводів, вітамінів, обмеження струмогенних продуктів.

Юридические аспекты

Перед проведенням діагностичних та лікувальних процедур потрібно отримати згоду пацієнта, його батьків або опікуна.