Новый противогрибковый препарат Залаин для лечения острого вульвовагинального кандидоза

Доля вульвовагинитов, обусловленных грибковой инфекцией, составляет 24-36% в структуре инфекционных заболеваний вульвы и влагалища [1]. Большое значение в возникновении и росте частоты случаев вульвовагинального кандидоза имеет ряд предрасполагающих факторов, таких как длительный, нередко бесконтрольный прием антибиотиков, терапия кортикостероидами, цитостатиками, использование пероральных контрацептивов, наличие тяжелых инфекционных заболеваний, эндокринных нарушений, иммунодефицитных состояний и др.

Кроме того, развитию вульвовагинального кандидоза могут способствовать современные «блага» цивилизации, к которым можно отнести ношение тесного синтетического белья, плотно облегающего тело и создающего микроклимат с повышенной влажностью и температурой [2], что обусловливает снижение защитных возможностей нормальной микрофлоры влагалища, возникновение дисбактериоза, который усиливает размножение и патогенность грибов.

В настоящее время вульвовагинальный кандидоз подразделяют на следующие клинические формы:

• кандидоносительство (отсутствие клинических проявлений заболевания, дрожжеподобные грибы выявляются в низком титре – менее 10⁴ КОЕ/мл, а в составе микробных ассоциантов вагинального микроценоза абсолютно доминируют лактобациллы в количестве 6-8 lg КОЕ/мл);
• острый вульвовагинальный кандидоз (ярко выраженные воспалительные изменения слизистых оболочек, сопровождающиеся обильными характерными творожистыми белями, при длительности заболевания не более 2 мес). В случае истинного кандидоза в вагинальном микроценозе в высоком титре присутствуют грибы Candida (более 10⁴ КОЕ/мл) наряду с высоким титром лактобацилл (более 10⁶ КОЕ/мл) и отсутствием диагностически значимых титров каких-либо других условно-патогенных микроорганизмов. При сочетании вагинального кандидоза и бактериального вагиноза дрожжеподобные грибы участвуют в полимикробных ассоциациях с облигатно-анаэробными бактериями и гарднереллами, при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл;
• хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (характеризуется длительностью заболевания более 2 мес, когда в течение года регистрируется 4 и более клинически выраженных эпизодов). Хроническому вульвовагинальному кандидозу присущи слабая гиперемия и инфильтрация слизистых оболочек, скудные беловатые пленки в виде вкраплений и островков, сухие без четких границ эрозии, лихенизации, экскориации, трещины, атрофичность тканей. Изменения наружных половых органов иногда могут напоминать крауроз.

Следует учитывать, что кандидоносительство в определенных условиях может переходить в клинически выраженную форму. Нередко заболевание приобретает упорное, хроническое и рецидивирующее течение, резистентное к проводимой терапии. Это объясняется глубоким проникновением грибов в клетки многослойного эпителия и образование фагосом, в которых морфологически не измененная кандида может персистировать в течение длительного времени и даже размножаться, будучи защищенной от действия лекарственных средств. В последние десятилетия выявляется определенная закономерность к повышению носительства грибов рода кандида, увеличивается частота развития кандидоза у беременных, что в свою очередь повышает угрозу внутриутробного (интранатального и антенатального) инфицирования плода и постнатального инфицирования новорожденных. По данным разных авторов, за последние 20 лет частота кандидоза среди доношенных новорожденных возросла с 1,9 до 15% (Е.В. Пронина, 1996; Г.А. Самсыгина и соавт., 1996), а кандидозные вульвовагиниты во время беременности в 35 раз чаще приводят к колонизации микроорганизмами ротовой полости детей, чем при их отсутствии. Особенностью данной инфекции является возможность распространения на другие органы и системы с развитием генерализованных форм кандидоза.

Несмотря на сохранение ведущей роли в этиологии кандидоза C. albicans (85-90%), за последние 10 лет распространенность вульвовагинального кандидоза, вызванного прочими видами Candida (C. glabrata, C. tropicalis, C. guilliermondii, C. parapsilosis, C. krusei, C. pseudotropicalis и др.), увеличилась почти вдвое [3]. В настоящее время кандидоз, обусловленный видами Candida, отличными от C. albicans, многие авторы выделяют как не-albicans-кандидоз, особо подчеркивая значение проблемы [4].

Динамика клинических симптомов заболевания и микологической санации под влиянием сертаконазола

Наряду с моноинфекцией, вульвовагинальный кандидоз может сочетаться с другой инфекционной патологией. За последнее время значительно увеличилась частота смешанных вульвовагинитов. По данным литературы, 80% больных обращаются в женскую консультацию с симптомами вульвовагинита, имеющего смешанную бактериально-грибково-трихомонадную этиологию, что осложняет диагностику и течение заболевания.

Терапия вульвовагинального кандидоза представляет достаточно трудную задачу и зависит от клинической формы заболевания, состояния макроорганизма. Основной целью лечения является прежде всего эрадикация возбудителя инфекции при отсутствии отрицательного воздействия препаратов на организм человека. Принципы терапии различных клинических форм заболевания имеют существенные различия в способе введения лекарственных веществ, дозировке и продолжительности лечения. В соответствии с классификацией Л.С. Страчунского и соавт. [5], для лечения вульвовагинального кандидоза в настоящее время используют следующие основные антимикотические препараты:

• полиенового ряда (натамицин, нистатин, леворин, амфотерицин В);
• имидазолового ряда (клотримазол, кетоконазол, омоконазол, миконазол, бифоназол и др.);
• триазолового ряда (флуконазол, итраконазол);
• прочие препараты (гризеофульвин, флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и др.).

Различают следующие пути введения противогрибковых средств:

• системный (пероральный, внутривенный и др.);
• местный (вагинальные суппозитории, таблетки и глобули, кремы, растворы).

Для лечения острых форм заболевания обычно бывает достаточно применения антимикотических средств местного действия. При выраженных клинических симптомах заболевания и хронических формах вульвовагинального кандидоза наиболее целесообразна комбинированная терапия антимикотиками системного и местного действия.

Несмотря на то что в настоящее время акушеры-гинекологи имеют в своем арсенале широкий спектр различных антимикотических препаратов, четкая тенденция к повышению заболеваемости кандидозом служит поводом для поиска новых методов лечения и новых эффективных фармакологических препаратов. На сегодняшний день существует потребность в фармакологических средствах с отличным от других механизмом действия, оказывающих не только фунгистатический эффект, как большинство противогрибковых средств (зачастую приводящий к развитию устойчивости различного характера), но и фунгицидный.

Оправдан поиск антимикотиков с максимально широким спектром действия – на все виды грибов рода Candida и другие патогенные дрожжевые грибы, грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, включая анаэробные, а также простейшие, особенно рода Trichomonas. Такой широкий спектр воздействия необходим, т. к. в последнее время значительно повысилась частота смешанных вульвовагинитов, а также кандидозных вульвовагинитов, протекающих в виде стертых и атипических форм заболевания, обусловленных иными, чем C. albicans, видами Candida и грибами других родов [1].

Необходимо отметить новый антимикотик сертаконазол, представляющий собой производное бензотиофена и имидазола, выпускаемый в виде вагинальных суппозиториев. По механизму действия сертаконазол оказывает не только фунгистатическое, но и фунгицидное воздействие на возбудителя. Двойной механизм действия обусловлен наличием в структуре традиционного для имидазолов азолового кольца и принципиально нового соединения – бензотиофена.

Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина – одного из основных компонентов мембраны клетки гриба, обусловливая тем самым фунгистатический эффект. Непосредственной мишенью для действия азолов является фермент, участвующий в синтезе эргостерола (ему соответствует холестерин человека). Для того чтобы ингибиторы эргостеролового синтеза оказывали свое действие, необходимо их проникновение внутрь клетки гриба, накопление в достаточной концентрации, перемещение к микросомам, на которых расположен фермент-мишень, и связь с этим ферментом. Соответственно в развитии устойчивости могут быть задействованы механизмы снижения концентрации препарата в клетке за счет сокращения его поступления или, наоборот, усиленного выведения из клетки, а также разрушение или химическая модификация препарата на его пути к мишени, нарушенное взаимодействие с мишенью за счет ее видоизменения или исчезновения. Кроме того, существуют адаптационные механизмы, при которых количество ферментов-мишеней возрастает до такой степени, что препарата для связи с ними не хватает, а также альтернативные пути метаболизма [4].

С учетом всех описанных механизмов в состав сертаконазола был введен принципиально новый компонент – бензотиофен, который провоцирует разрыв плазматической мембраны клетки гриба, что и приводит к ее гибели, т. е. обеспечивается фунгицидное действие препарата. Бензотиофен обладает высокой липофильностью, чем усиливает проникновение сертаконазола в кожу и ее придатки. Благодаря такому двойному механизму действия риск развития рецидивов является минимальным.

Целью нашего исследования было оценить клиническую эффективность сертаконазола в лечении острого вульвовагинального кандидоза у небеременных и некормящих женщин.

Материалы и методы

Наблюдали 45 женщин в возрасте от 17 до 48 лет (в среднем – 27,8 года), обратившихся по поводу острого вульвовагинального кандидоза.

Клинический диагноз подтвержден микроскопическим исследованием и культивированием на питательных средах. В посевах определен рост грибов рода Candida и неспецифической флоры (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Proteus spp., Bacteroides spp., E. сoli и др.). Диагноз острого вульвовагинального кандидоза устанавливали на основании наличия клинических проявлений и обнаружения в вагинальном отделяемом грибов Candida более 10⁴ КОЕ/мл.

Критериями исключения являлись: беременность и лактация, отсутствие надежных средств контрацепции, наличие других инфекций влагалища, таких как гонорея, микоплазмоз, уреаплазмоз, хламидиоз, вирусные инфекции (исключение проводилось методом полимеразной цепной реакции), а также применение других противогрибковых препаратов и местных влагалищных средств в течение последнего месяца.

После установления диагноза все пациентки получали местную монотерапию препаратом Залаин (сертаконазол) однодневным курсом: по одной свече (300 мг) глубоко в задний свод влагалища на ночь. Через 1 нед после лечения пациенткам проводили повторное микроскопическое и культуральное исследование. При отсутствии клинического и микологического выздоровления назначали повторное однократное кратное введение 300 мг препарата с контролем через 7 дней. Таким образом, каждой пациентке осуществляли трехкратное контрольное исследование через 7, 14 и 28-30 дней. При каждом визите больной проводили анкетирование с целью выявления возможных нежелательных эффектов. Половой партнер пациентки при наличии у него сходных жалоб получал соответствующее лечение кремом, содержащим сертаконазол, с рекомендациями использовать презерватив для предотвращения реинфекции.

Результаты и обсуждение

Симптомы, отмечаемые при каждом клиническом обследовании, включали гиперемию, отек, обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. Оценку основных жалоб и клинических симптомов проводили по трехбалльной шкале: 0 баллов – отсутствие симптомов, 1 балл – легкая степень выраженности, 2 балла – умеренные проявления и 3 балла – тяжелая степень заболевания.

При первичном обследовании у всех 45 (100%) больных отмечены жалобы на обильные или умеренные бели, которые у 30 (66,7%) женщин оценены в 2 балла. 15 (33,3%) пациенток отмечали выраженные выделения, соответствующие 3 баллам. Умеренные зуд, жжение, раздражение наружных половых органов (2 балла) отметила 21 (46,7%) женщина, сильные (3 балла) – 24 (53,3%).

У всех пациенток возбудителем вульвовагинального кандидоза являлся вид C. albicans. Кроме того, в посевах определяли рост следующих неспецифических возбудителей: стрептококки группы D – у 9 (20,0%) больных в количестве 10³-10⁸ КОЕ/мл; стрептококки группы В – у 3 (6,6%) в количестве 10⁵ КОЕ/мл; эпидермальный стафилококк – у 6 (13%) в количестве 10⁵ и 10³ КОЕ/мл; бактероиды – у 12 (26%) в количестве 10³-10⁴ КОЕ/мл; протей – у 3 (6,6%) в количестве 10⁴ КОЕ/мл; кишечная палочка – у 3 больных (6,6%) в количестве 10⁵ КОЕ/мл.

Продолжительность заболевания составила от 1 до 5 нед (в среднем – 2,3 нед).

У каждой третьей женщины манифестация заболевания была связана с приемом антибиотиков по тем или иным показаниям, у 12 (26,7%) пациенток вульвовагинальный кандидоз возник на фоне приема гормональных контрацептивов. В анамнезе у 24 (53,3%) больных отмечены перенесенные инфекции, передаваемые половым путем: хламидиоз – у 3 (6,6%), трихомоноз – у 6 (13%), уреаплазмоз – у 12 (26%), микоплазмоз – у 9 (20%), бактериальный вагиноз – у 9 (20%), гонорея – у 3 (6,6%).

У 27 (60%) больных ранее уже отмечали эпизоды острого вульвовагинального кандидоза, у 12 (26,7%) из них – неоднократно, по поводу которых женщины принимали различные антимикотические средства местного действия: натамицин – 6 (22,2%), кетоконазол – 3 (11,1%), клотримазол – 15 (55,5%), миконазол – 3 (11,1%), эконазол – 6 (22,2%), нистатин в свечах – 6 (22,2%). Регулярный менструальный цикл имели 36 (80%) женщин. Дисфункцией яичников репродуктивного периода страдали 6 (13%) больных. У 3 (6,7%) пациенток в анамнезе имела место надвлагалищная ампутация матки без придатков по поводу множественной миомы матки. У 15 (33,3%) женщин в анамнезе были одни и более роды. Тяжелых экстрагенитальных и инфекционных заболеваний у обследованных не было.

При кольпоскопии у 33 (73,3%) больных выявлены изменения, характерные для воспалительного процесса: выраженный сосудистый рисунок, после нанесения раствора Люголя – картина диффузного кольпита.

Клинические исследования показали, что 36 (80%) пациенток отметили исчезновение или значительное уменьшение выраженности симптомов заболевания уже на следующий день после применения препарата. Слабо выраженный зуд во влагалище (1 балл) и умеренные бели (2 балла) беспокоили лишь 9 (20%) женщин. Слабые клинические проявления вульвовагинального кандидоза (1 балл) через 7 дней при контрольном осмотре беспокоили 6 (13%) пациенток, что потребовало назначения повторного курса терапии. Побочных эффектов и аллергических реакций при применении Залаина не отмечено ни у одной женщины.

При микроскопическом и культуральном исследовании отделяемого из влагалища через 7 дней у 39 (87%) и через 14 дней у 6 (13%) женщин, повторно получивших терапию, после проведенного лечения дрожжеподобные грибы в незначительном количестве обнаружены лишь у 1 (2,2%) пациентки. При микроскопическом и культуральном исследовании отделяемого из влагалища после проведенного лечения через 7 и 14 дней дрожжеподобные грибы в незначительном количестве обнаружены лишь у 1 (2,2%) пациентки из 39 (87%) и 6 (13%) женщин, повторно получавших терапию. Рост неспецифических возбудителей при повторных обследованиях не выявлен. Клинических проявлений вульвовагинального кандидоза не наблюдали ни у одной из пациенток (рис.).

При очередном контрольном обследовании через 1 мес после проведенного лечения у всех пациенток отмечено полное клиническое выздоровление, и только у 1 (2,2%) женщины при культуральном исследовании обнаружены дрожжеподобные грибы в клинически незначимом количестве 5 на 10² КОЕ/мл, что было расценено как бессимптомное кандидоносительство. Неспецифическая флора не выявлена ни у одной из женщин.

Полного клинического выздоровления и микологической санации при однократном интравагинальном введении 300 мг сертаконазола (1 свеча) на ночь и в случае необходимости при повторном введении через 7 дней мы добились у 97,8% пациенток.

Выводы

Исследования показали, что сертаконазол, производное имидазола и бензотиофена, является эффективным и безопасным средством для лечения острого вульвовагинального кандидоза. Кроме выраженного антимикотического эффекта, сертаконазол обладает широким спектром действия (в т. ч. влияет и на неспецифическую флору: Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Proteus spp., Bacteroides spp., E. сoli). Высокая клиническая эффективность сертаконазола (97,8%), короткий курс лечения, удобство применения, низкая частота побочных эффектов, незначимое системное воздействие, широкий спектр действия позволяют считать этот препарат перспективным в лечении острого вульвовагинального кандидоза, в т. ч. в сочетании с неспецифическим вагинитом, у небеременных и некормящих женщин.

Литература

1. Прилепская В.Н., Байрамова Г.П. Вагинальный кандидоз: этиология, клиника, диагностика, принципы терапии. Контрацепция и здоровье. 2002; 1: 3-8.
2. Минкина Г.Н. Лечение острого кандидозного вульвовагинита. Гинекология. 2001; 3 (6): 208-9.
3. Краснопольский В.И., Серова О.Ф. Клиническая эффективность орунгала при хроническом вагинальном кандидозе. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003; 1: 30-32.
4. Сергеев А.Ю., Маликов В.Е., Жариков Н.Е. Этиология вагинального кандидоза и проблема устойчивости к антимикотикам. Национальная академия микологии, серия «Медицинская микология». 2001; вып. 4.
5. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлова С.Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. М., 2000.

Статья напечатана в сокращении.

Consilium Medicum. Гинекология, т. 8, № 3, 2006 г.