Лизиноприл/гидрохлоротиазид-актавис инструкция, аналоги и состав

Показания:	Лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією легкого або середнього ступеня, що має стабільний перебіг на тлі терапії окремими препаратами у тих же дозуваннях.
Форма випуска:	Таблетки по 20 мг/12,5 мг № 30 (10Х3) у блістерах
Производитель, страна:	Актавіс АТ/Актавіс ЛТД/Балканфарма-Дупниця АТ, Ісландія/Мальта/Болгарія
Действующее вещества:	1 таблетка містить лізиноприлу дигідрату 21,78 мг, що еквівалентно лізиноприлу 20 мг, і гідрохлоротіазиду 12,5 мг
МНН:	Lisinopril and diuretics - Лизиноприл и диуретики
Регистрация:	UA/14515/01/01з 27.07.2015 по 27.07.2020. Приказ 468 від 27.07.2015
Код АТХ:	C Сердечно-сосудистая система C09 Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему C09B Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами C09BA Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками C09BA03 Лизиноприл в комбинации с диуретиками

Склад:

діючі речовини: лізиноприл, гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить лізиноприлу дигідрату 21,78 мг, що еквівалентно лізиноприлу 20 мг, і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфату дигідрат, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі таблетки, без оболонки, з насічкою з одного боку, і з маркуванням «LH».

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) і діуретики.

Код АТХ С09В А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лізиноприл/гідрохлоротіазид-Актавіс є комбінованим препаратом з фіксованою дозою лізиноприлу, інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і гідрохлоротіазиду, тіазидного діуретика. Обидва компоненти виявляють взаємодоповнюючий та адитивний антигіпертензивний ефект.

Лізиноприл є інгібітором пептидилдипептидази. Він пригнічує АПФ, який каталізує перетворення ангіотензину I у вазоконстрикторний пептид – ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону у корі надниркових залоз. Пригнічення АПФ спричиняє зменшення концентрації ангіотензину II, що призводить до зниження вазопресорної активності і зменшення секреції альдостерону. Подальше зниження може призвести до підвищення вмісту калію в сироватці крові.

Незважаючи на те, що механізмом, за допомогою якого лізиноприл знижує артеріальний тиск, вважається первинна супресія ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лізиноприл знижує артеріальний тиск навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією. АПФ ідентичний
кініназі II, ферменту, який руйнує брадикінін. Ще належить з'ясувати, чи відіграють підвищені рівні брадикініну, потужного вазодилататорного пептиду, якусь роль у терапевтичній дії лізиноприлу.

Гідрохлоротіазид є діуретиком та антигіпертензивною речовиною. Він впливає на механізм реабсорбції електролітів у дистальному тубулярному відділі нирок і збільшує екскрецію натрію та хлориду приблизно однаково. Натрійурез може супроводжуватися деякою втратою калію та бікарбонатів. Механізм антигіпертензивної дії тіазидів невідомий. Тіазиди зазвичай не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Фармакокінетика.

Одночасний прийом лізиноприлу і гідрохлоротіазиду виявляє слабкий або не виявляє ніякого впливу на біодоступність обох компонентів. Не було жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між двома компонентами при їх прийомі в одній таблетці.

Лізиноприл.

Абсорбція. Після перорального прийому лізиноприлу пік концентрації у плазмі досягається протягом приблизно 7 годин. На підставі даних про виведення з сечею середня величина абсорбції лізиноприлу у діапазоні вивчених доз (5-80 мг) становить приблизно 25 % з міжіндивідуальною варіацією в 6-60 %. Абсолютна біодоступність знижується приблизно на
16 % у пацієнтів із серцевою недостатністю. Абсорбція лізиноприлу не залежить від прийому їжі.

Розподіл. Імовірно, лізиноприл не зв'язується з білками сироватки, окрім циркулюючого ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Відомо, що лізиноприл погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Елімінація. Лізиноприл не піддається метаболізму і виводиться нирками повністю у незміненому вигляді. При багаторазовому введенні лізиноприл має ефективний напівперіод кумуляції 12,6 години. Кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно
50 мл/хв. Зменшення концентрації у сироватці крові свідчить про пролонговану термінальну фазу, яка не є наслідком кумуляції препарату. Ця термінальна фаза, можливо, свідчить про насичення зв'язування з АПФ і не пропорційна до дози.

Порушення функції печінки. Порушення функції печінки у пацієнтів з цирозом призводило до зменшення абсорбції лізиноприлу (близько 30 % при визначенні за виведенням із сечею), але посиленню його ефекту (приблизно 50 %) порівняно з такими у здорових добровольців внаслідок зменшення кліренсу.

Ниркова недостатність.Порушення функції нирок знижує елімінацію лізиноприлу, який виводиться нирками, але це зниження стає клінічно значущим тільки тоді, коли швидкість гломерулярної фільтрації нижча за 30 мл/хв. При легкій та середнього ступеня нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≥ 30 - < 80 мл/хв) середня AUC була збільшена тільки на 13 %, тоді як при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≥ 5 - < 30 мл/хв) середня AUC була збільшена в 4,5 раза.

Лізиноприл можна вивести з організму шляхом діалізу. Протягом 4 годин гемодіалізу концентрації лізиноприлу у плазмі зменшилися в середньому на 60 %, діалізний кліренс був між 40 і 55 мл/хв.

Серцева недостатність. Пацієнти з серцевою недостатністю схильні до більшого впливу лізиноприлу порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) у середньому на 125 %), але на підставі даних про виведення лізиноприлу з сечею з'ясувалося, що абсорбція знижена приблизно на 16 % порівняно зі здоровими добровольцями.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку мають більш високі значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) у плазмі (збільшені приблизно на 60 %) порівняно з молодшими добровольцями.

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. У людини близько
70 % перорально прийнятої терапевтичної дози всмоктується в основному у дванадцятипалій кишці і верхніх відділах тонкої кишки. Прийом їжі не впливає на всмоктування, і пікова концентрація досягається протягом 2-4 годин після прийому. Повідомляється, що об'єм розподілу становить від 0,8 до 3 л/кг. Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко виводиться нирками.

Принаймні 61 % дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин. Період напіввиведення становить від 8 до 12 годин, і 95 % абсорбованого гідрохлоротіазиду виводиться нирками. Після перорального прийому гідрохлоротіазиду діурез починається через 2 години, пік настає приблизно через 4 години і триває 6-12 годин.

Гідрохлоротіазид проникає через плаценту, але не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією легкого або середнього ступеня, що має стабільний перебіг на тлі терапії окремими препаратами у тих же дозуваннях.

Протипоказання.

Гіперчутливість до лізиноприлу та до інших інгібіторів АПФ, до гідрохлоротіазиду і похідних сульфонаміду або до інших компонентів препарату.

Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ.

Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

Тяжка ниркова недостатність або термінальна стадія захворювання.

Тяжке захворювання печінки.

Протипоказано вагітним жінкам або жінкам, які планують завагітніти (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Загострення подагри.

Анурія.

Гіперурикемія.

Гіперальдостеронізм.

Стеноз ниркової артерії (білатеральний або однобічний).

Кардіогенний шок.

Стан із нестабільною гемодинамікою після гострого інфаркту міокарда.

Застосування пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран (наприклад AN 69).

Рівень креатиніну в сироватці крові > 220 мкмоль/л.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом (І або ІІ типу) або з помірним або тяжким ступенем ниркової недостатності (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73м²).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Подвійна блокада ренін-ангіотензін-альдостеронової системи (РААС). Подвійна блокада РААСз блокаторами ангіотензивних рецепторів, інгібіторами АПФ або безпосередньо інгібіторами реніну (такими як аліскірен) супроводжується підвищеним ризиком артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії та зміни функцій нирок (включаючи ниркову недостатність) порівняно з монотерапією. Тому необхідний пильний моніторинг артеріального тиску, ниркової функції та електролітного балансу у пацієнтів, які застосовують лізиноприл та інші засоби, що впливають на РААС. Не можна застосовувати аліскірен з лізиноприлом пацієнтам з цукровим діабетом. Слід уникати застосування аліскірену з лізиноприлом пацієнтам з нирковою недостатністю (ШКФ < 60 мл/хв/1,73/м² (див. розділ «Протипоказання»).

Інші антигіпертензивні препарати. Антигіпертензивний ефект препарату може бути посилений при одночасному призначенні інших препаратів, що може спричинити ортостатичну гіпотензію. Одночасне застосування гліцерил тринітрату та інших нітратів або інших вазодилататорів може додатково знижувати артеріальний тиск.

Слід уникати одночасного застосування лізиноприлу з аліскіреновмісними препаратами (див. розділ «Протипоказанння»).

Препарати літію. Препарати літію зазвичай не слід призначати одночасно з діуретиками або інгібіторами АПФ. Діуретичні препарати та інгібітори АПФ зменшують нирковий кліренс літію і підвищують ризик інтоксикації літієм. Якщо все-таки є необхідність призначення даної комбінації препаратів, рівень літію слід ретельно відстежувати (див. розділ «Особливості застосування»).

Харчові добавки, що містять калій, калійзберігаючі діуретики або замінники солі, що містять калій. Виведення калію на тлі прийому тіазидних діуретиків зазвичай послаблюється калійзберігаючим ефектом лізиноприлу. Використання харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих речовин або замінників солі, що містять калій, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом, може призвести до значного збільшення вмісту калію в сироватці крові. Якщо одночасний прийом Лізиноприлу/гідрохлоротіазиду-Актавіс і будь-якої з цих речовин є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю на тлі частого контролю вмісту калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські препарати, що викликають шлуночкову тахікардію типу «пірует». Унаслідок ризику розвитку гіпокаліємії одночасне застосування гідрохлоротіазиду і лікарських препаратів, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові та які можуть спричинити шлуночкову тахікардію типу «пірует», слід проводити з обережністю.

Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлоротіазид приймати одночасно з препаратами, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові, та з такими препаратами, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію), у тому числі з деякими антиаритмічними засобами:

• антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

• антиаритмічні засоби класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

• деякі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин,

ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

• інші лікарські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внурішньовенного введення).

Трициклічні антидепресанти/антипсихотичні препарати/анестетики. Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів або антипсихотичних препаратів та інгібіторів АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), в тому числі ацетилсаліцилова кислота. Тривале призначення НПЗП (селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота > 3 г/добу і неселективні НПЗП) може зменшувати гіпотензивну та діуретичну дію як інгібітора АПФ, так і тіазиду. Одночасне застосування НПЗП та інгібіторів АПФ може спричинити додаткове підвищення рівня калію в сироватці та призвести до погіршення функції нирок. Цей ефект зазвичай минущий. Рідко може розвинутись гостра ниркова недостатність, у першу чергу, у пацієнтів з порушеною функцією нирок, як це буває у людей літнього віку, і у пацієнтів у стані дегідратації.

Препарати золота. Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення та артеріальнугіпотензію, які можуть проявлятися у тяжкій формі) внаслідок ін'єкцій золота (наприклад натрію ауротіомалату) спостерігаються частіше у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ (лізиноприл).

Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть зменшувати гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Протидіабетичні препарати. Відомо, що одночасне застосування інгібіторів АПФ і протидіабетичних лікарських препаратів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні препарати) може призвести до посилення цукрознижувальної дії з ризиком розвитку гіпоглікемії. Можливість розвитку цього феномена більш імовірна протягом перших двох тижнів комбінованої терапії та у разі з порушеної функції нирок.

Амфотерицин B (парентерально), карбеноксолон, кортикостероїди, кортикотропін (АКТГ) або стимулюючі проносні засоби. Гідрохлоротіазид може посилювати порушення водно-електролітного балансу, особливо гіпокаліємію.

Солі кальцію. При конкурентному застосуванні тіазидних діуретиків можливе підвищення рівня кальцію в сироватці внаслідок зниження його екскреції з організму.

Серцеві глікозиди. Існує підвищений ризик розвитку дигіталісної токсичності у зв'язку з гіпокаліємією, спричиненою тіазидами.

Холестирамін і колестипол. Можуть знижувати або погіршувати абсорбцію гідрохлоротіазиду, тому препарат слід приймати принаймні за 1 годину до або через 4-6 годин після прийому цих лікарських препаратів.

Недеполяризуючі м'язові релаксанти (наприклад тубокурарин). Гідрохлоротіазид може посилювати дію даних лікарських засобів.

Триметоприм. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і тіазидів з триметопримом збільшує ризик гіперкаліємії.

Соталол. Викликана тіазидами гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку спричиненої соталолом аритмії.

Антиподагричні засоби (пробенецид, сульфінпіразон та алопурилол). Одночасне застосування інгібіторів АПФ та алопуринолу підвищує ризик ушкодження нирок і може призвести до збільшення ризику лейкопенії.

Циклоспорин. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та циклоспорину збільшує ризик ушкодження нирок і гіперкаліємії.

Ловастатин. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та ловастатину збільшує ризик гіперкаліємії.

Цитостатики, імуносупресанти, прокаїнамід. Одночасне застосування з інгібіторами АПФ може призвести до збільшення ризику лейкопенії (див. розділ «Особливості застосування»).

Тіазиди можуть зменшувати виведення нирками цитотоксичних лікарських препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їх мієлосупресорний ефект.

Пресорні аміни (наприклад епінефрин (адреналін)). Можливе зниження відповіді на вплив пресорних амінів, але не настільки, щоб припинити їх застосування.

Алкоголь. Алкоголь може посилювати гіпотензивний ефект будь-яких антигіпертензивних препаратів.

Антациди. Знижують біодоступність інгібіторів АПФ.

Метформін. Застосовувати з обережністю з огляду на ризик лактатного ацидозу за рахунок можливої обумовленої гідрохлоротіазидом функціональної ниркової недостатності.

Антихолінергічні засоби (атропін, біпериден). Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації зі шлунка біодоступність діуретиків тіазидного типу збільшується.

Метилдопа. Повідомлялося про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.

Вплив на результати лабораторних аналізів. Через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз.

Карбамазепін. З огляду на ризик симптомної гіпонатріємії необхідно здійснювати клінічний та біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби. У випадку індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз йодовмісних контрастних засобів. Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Бета-блокатори та діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з бета-блокаторами може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть збільшувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Особливості застосування.

Симптоматична артеріальна гіпотензія

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією гіпотензивний стан більш імовірно розвивається у разі дегідратації, наприклад, на тлі терапії діуретиками, дієти з обмеженням солі, діалізу, діареї або блювання або у разі тяжкої ренінзалежної гіпертензії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»). У таких пацієнтів через певні інтервали часу слід проводити визначення електролітів сироватки крові. Пацієнти, які мають ризик розвитку симптоматичної гіпотензії, на початку терапії та у період корекції дози повинні перебувати під ретельним наглядом. Особливу увагу слід приділяти терапії пацієнтів з ішемічною хворобою серця або церебоваскулярними захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, почати внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Транзиторна гіпотензивна відповідь не є протипоказанням до продовження терапії. Після відновлення ефективного об'єму крові та артеріального тиску можливе відновлення терапії зниженою дозою або застосування одного з компонентів препарату окремо.

У деяких пацієнтів з серцевою недостатністю та з нормальним або низьким артеріальним тиском при застосуванні лізиноприлу можливе додаткове зниження системного артеріального тиску. Цей ефект очікуваний і зазвичай не є причиною для припинення лікування. Якщо гіпотонія стає симптоматичною, може бути необхідним зниження дози або припинення застосування препарату.

Стеноз аортального та мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і при терапії іншими інгібіторами АПФ, лізиноприл слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі стенозом мітрального клапана та обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка, такими як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) з аліскіреновмісними препаратами.

Подвійна блокада РААС при комбінації лізиноприлу з аліскіреном не рекомендується, оскільки існує підвищений ризик гіпотонії, гіперкаліємії і зміни функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок.

Тіазиди не підходять для застосування пацієнтам з нирковою недостатністю, вони неефективні при кліренсі креатиніну 30 мл/хв або нижче (тобто тяжка ниркова недостатність).

Препарат не можна призначати пацієнтам з легкою або помірно вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну від > 30 мл/хв до < 80 мл/хв), поки шляхом титрування окремих компонентів не буде встановлено, що пацієнту необхідні саме такі дози, як у комбінованій таблетці.

У пацієнтів із серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія, що виникає після початку терапії інгібіторами АПФ, може спричинити порушення функції нирок. Повідомлялося про гостру ниркову недостатність, яка в таких випадках, як правило, оборотна.

У деяких пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки, які отримували терапію інгібіторами АПФ, спостерігалося збільшення концентрації сечовини крові і креатиніну сироватки, зазвичай оборотне після припинення терапії. Імовірність розвитку даного стану вища у пацієнтів з нирковою недостатністю. Якщо також наявна реноваскулярна гіпертензія, існує підвищений ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Лікування таких пацієнтів слід починати з низьких доз під ретельним медичним контролем, потрібне обережне титрування дози. Оскільки лікування діуретиками може сприяти розвитку вищеописаних ситуацій, протягом перших кількох тижнів терапії препаратом слід контролювати функцію нирок.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які не мають в анамнезі захворювань нирок, при одночасному застосуванні лізиноприлу і діуретика розвивалося, як правило, слабке транзиторне збільшення концентрації сечовини крові та креатиніну сироватки крові. Якщо таке відбувається на тлі терапії препаратом, слід припинити прийом комбінованого препарату. Поновлення терапії можливе у зниженому дозуванні або один із компонентів препарату можна використовувати окремо.

При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) початкову дозу лізиноприлу слід підбирати залежно від показників кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та від клінічної реакції на лікування. Для таких пацієнтів рекомендований постійний моніторинг концентрації калію та креатиніну в крові.

Попередня терапія діуретиками

Терапію діуретиками слід припинити за 2-3 дні до початку терапії комбінованим препаратом. Якщо це неможливо, слід починати лікування окремими компонентами у низькій дозі (лізиноприл у дозі 5 мг, див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стан після пересадки нирки.

Оскільки даних про застосування лізиноприлу пацієнтам після пересадки нирки немає, застосування препарату даній групі пацієнтів не рекомендується.

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

Застосування препарату не показано пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі з приводу ниркової недостатності.

Анафілактичні реакції у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Повідомлялося про високий ризик розвитку анафілактичних реакцій у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз через мембрани з високою гідравлічною проникністю (наприклад
AN 69) та аферез ліпопротеїдів низької щільності з декстрансульфатом з одночасною терапією інгібіторами АПФ. Для таких пацієнтів слід розглянути використання іншого типу діалізної мембрани або призначення іншої групи гіпотензивних препаратів.

Анафілактоїдні реакції, пов'язані з аферезом ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)

У рідкісних випадках у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) з декстрансульфатом, повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій, що загрожують життю. Цього можна уникнути, якщо перед кожною процедурою аферезу тимчасово припиняти лікування інгібіторами АПФ.

Захворювання печінки, печінкова недостатність.

Tіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеною функцією печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки препарат може викликати внутрішньопечінковий холестаз, а навіть мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми (див. розділ «Протипоказання»).

Дуже рідко прийом інгібіторів АПФ асоціюється з синдромом, що починається з холестатичної жовтяниці і прогресує до фульмінантного некрозу і (іноді) летального наслідку. Механізм цього синдрому неясний. Пацієнти, у яких на тлі прийому препарату розвинулась жовтяниця або спостерігається виражене підвищення печінкових ферментів, повинні припинити прийом препарату та перебувати під відповідним медичним наглядом.

Хірургічні втручання/анестезія.

У пацієнтів під час проведення великого хірургічного втручання або під час анестезії препаратами, що викликають артеріальну гіпотензію, лізиноприл може додатково блокувати утворення ангіотензину II при компенсаторному вивільненні реніну. Якщо розвиток артеріальної гіпотензії вважається наслідком цього механізму, її можна усунути шляхом введення великої кількості рідини.

Метаболічні та ендокринні ефекти.

Терапія інгібіторами АПФ та тіазидами може знижувати толерантність до глюкози. Може бути потрібна корекція дози протидіабетичних препаратів, включаючи інсулін. У діабетичних пацієнтів, які приймали пероральні протидіабетичні засоби або інсулін, слід ретельно контролювати рівні глікемії протягом першого місяця лікування з інгібітором АПФ. Латентний цукровий діабет може проявитися під час тіазидної терапії.

Підвищення рівня холестерину і тригліцеридів може бути пов'язано з терапією тіазидними діуретиками.
Тіазидна терапія може прискорити появу гіперурикемії та/ або подагри у деяких пацієнтів. Проте лізиноприл може збільшити виведення сечової кислоти з сечею і, таким чином, може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

Порушення водно-електролітного балансу.

Як і на тлі будь-якої іншої діуретичної терапії, пацієнтам необхідно регулярно проходити визначення рівня електролітів в сироватці крові.

Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водно-сольового балансу (наприклад гіповолемію, гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпохлоремічний алкалоз). Насторожуючими ознаками порушення водно-сольового балансу є сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, м'язові болі і судоми, м'язова втома, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія та шлунково-кишкові розлади, такі як нудота або блювання. Гіпонатріємія розбавлення може відбутися в жарку погоду в пацієнтів з набряками. Дефіцит хлоридів, як правило, легкого ступеня і не потребує лікування. Тіазиди продемонстрували збільшення виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Тіазиди можуть зменшувати виділення кальцію з сечею і можуть спричинити стрибкоподібне і незначне підвищення вмісту кальцію в сироватці. Виражена гіперкаліємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Слід припинити прийом тіазидних діуретиків до проведення тестів за оцінкою функції паратиреоїдних залоз.

Гіперкаліємія.

У деяких пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ, включаючи лізиноприл, спостерігалося підвищення вмісту калію в сироватці крові. Група ризику розвитку гіперкаліємії включала пацієнтів з нирковою недостатністю, цукровим діабетом і тих, хто застосовує одночасно калійзберігаючі діуретики, харчові добавки з калієм чи замінники солі, які містять калій, та пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, здатні викликати підвищення рівня калію в сироватці (наприклад гепарин). Якщо одночасний прийом вищезазначених засобів вважається необхідним, рекомендується регулярний контроль рівня калію в сироватці крові.

Хворі на цукровий діабет.

У діабетичних пацієнтів, які приймали пероральні протидіабетичні засоби або інсулін, слід ретельно контролювати глікемію протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк.

Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосових зв'язок та/або гортані у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ, включаючи лізиноприл. Дані явища можуть розвинутися на будь-якому етапі лікування. У цьому випадку слід негайно відмінити лізиноприл і встановити відповідний нагляд, щоб переконатися у повному зникненні симптомів до виписки пацієнта. Навіть у разі наявності тільки набряку язика без розвитку порушення дихання може бути потрібне тривале спостереження за пацієнтом, оскільки терапії антигістамінними і кортикостероїдними препаратами може бути недостатньо.

Дуже рідко повідомлялося про летальні випадки ангіоневротичного набряку внаслідок набряку гортані або набряку язика. У разі, коли розвивається набряк язика, голосової щілини або гортані, що з великою імовірністю може викликати обструкцію дихальних шляхів, слід негайно починати відповідну невідкладну терапію. Вона може включати призначення адреналіну та/або підтримку прохідності дихальних шляхів пацієнта. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом до повного і стійкого зникнення симптомів. Ангіоневротичний набряк також може вражати кишечник і проявлятися гострим болем у животі, нудотою, блюванням і діареєю.

Пацієнти, у яких в анамнезі є ангіоневротичний набряк, не пов'язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можуть знаходитися у групі підвищеного ризику розвитку ангіоневротичного набряку на тлі терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів, які отримують терапію тіазидами, реакція гіперчутливості може розвинутись незалежно від наявності або відсутності в анамнезі алергії або бронхіальної астми. Повідомлялося про загострення або активацію системного червоного вовчака на тлі застосування тіазидів.

Десенсибілізація.

У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ під час десенсибілізуючої терапії (наприклад, отрутою перетинчастокрилих комах), розвивається безперервна анафілактична реакція. У цих же пацієнтів такої реакції вдавалося уникнути, тимчасово відмовившись від інгібіторів АПФ, але вона з'являлася знову при випадковому повторному призначенні препарату.

Нейтропенія/агаранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія.

Повідомлялося про розвиток нейтропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії у пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами АПФ. У пацієнтів з нормальною функцією нирок без інших ускладнюючих чинників нейтропенія розвивається рідко. Нейтропенія та агранулоцитоз минають при припиненні прийому інгібіторів АПФ.

Пацієнтам з колагенозом судин, які отримують терапію імунодепресантами, лікування алопуринолом або прокаїнамідом або мають поєднання цих ускладнюючих факторів, особливо на тлі вже існуючого порушення функції нирок, лізиноприл слід застосовувати з надзвичайною обережністю. У деяких з таких пацієнтів розвивалися серйозні інфекції, які в кількох випадках не відповідали на інтенсивну антибактеріальну терапію. При призначенні таким пацієнтам лізиноприлу слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів, а пацієнтам слід порекомендувати повідомляти про ознаки інфекцій.

Раса.

Частота розвитку ангіоневротичного набряку на тлі застосування інгібіторів АПФ вища у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл може менш ефективно знижувати артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас, що, можливо, є наслідком більшої частоти низькоренінової гіпертензії у цих пацієнтів.

Кашель.

Повідомлялося про розвиток кашлю у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ. Кашель непродуктивний, постійний і припиняється після відміни терапії. Те, що інгібітори АПФ спричиняють кашель, слід враховувати при проведенні диференціального діагнозу кашлю.

Препарати літію.

Слід уникати поєднання прийому інгібіторів АПФ та препаратів літію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність.

Не слід розпочинати прийом інгібіторів АПФ у період вагітності. Доки продовження терапії інгібіторами АПФ вважається необхідним, пацієнток, які планують вагітність, потрібно перевести на альтернативну антигіпертензивну терапію, що включає препарати, які мають встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Реакції фотосенсибілізації.

Під час лікування тіазидними діуретиками повідомлялося про випадки реакцій фотосенсибілізації. Якщо під час лікування виникають реакції фотосенсибілізації, то рекомендовано відмінити препарат. Якщо лікар вважає, що потрібно повторно призначити препарат, рекомендовано захистити ділянки тіла, які піддаються впливу сонячних променів чи штучного УФ-опромінення.

Лабораторні показники.

Препарат може впливати на результати таких лабораторних аналізів: гідрохлоротіазид може знижувати рівень зв'язаного з білками йоду у плазмі крові (лікування гідрохлоротіазидом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз) та підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові.

Антидопінговий тест.

Гідрохлоротіазид може давати позитивні результати антидопінгового тесту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Лікарський засіб не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Наявні дані щодо ризику тератогенного ефекту при впливі інгібіторів АПФ у I триместрі вагітності не були остаточними; проте не можна виключити невелике збільшення даного ризику. Поки продовження терапії інгібіторами АПФ вважається необхідним, пацієнтки, які планують вагітність, повинні бути переведені на альтернативну антигіпертензивну терапію, що включає препарати, які мають встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала, лікування інгібіторами АПФ потрібно негайно припинити, якщо це можливо, почати альтернативну терапію.

Застосування інгібіторів АПФ у II і III триместрах вагітності, як відомо, спричиняє фетотоксичні ефекти у людини (зниження функції нирок, олігогідроамніон, уповільнення осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо у III триместрі вагітності застосовували інгібітори АПФ, рекомендується ультразвуковий моніторинг кісток черепа і функції нирок. Новонароджені, матері яких приймали інгібітори АПФ, повинні перебувати під пильним наглядом у зв'язку з можливим розвитком артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Застосування діуретиків здоровим вагітним жінкам не рекомендується, оскільки мати і плід наражаються на непотрібну небезпеку, включаючи можливий розвиток жовтяниці плода та новонародженого, порушення електролітного балансу, тромбоцитопенії та інших побічних реакцій, аналогічних тим, що спостерігаються у дорослих пацієнтів.

Гідрохлоротіазид не можна застосовувати для лікування гестаційного набряку, артеріальної гіпертензії чи прееклампсії у вагітних, оскільки замість сприятливого впливу на перебіг захворювання він підвищує ризик зменшення об'єму плазми та погіршує матково-плацентарне кровопостачання.

Лізиноприл, що проникав через плаценту, видалявся з кровотоку новонароджених шляхом перитонеального діалізу, що давало певну клінічну користь. Теоретично він може бути видалений з організму за допомогою обмінного переливання крові. Досвіду видалення з кровотоку новонароджених гідрохлоротіазиду, який також проникає через плаценту, немає.

Період годування груддю.

Застосування препарату протипоказано у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Унаслідок розвитку побічних реакцій, особливо на початку терапії, препарат може слабо або помірно впливати на швидкість реакції, тому слід утриматися від керування автотранспортом та/або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Артеріальна гіпертензія.

Дорослі.

Застосування комбінованого препарату з фіксованою дозою не підходить для початку терапії. Комбінований препарат з фіксованою дозою може замінити комбінацію 10 мг або 20 мг лізиноприлу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду для пацієнтів, чий стан було стабілізовано на тлі терапії окремими активними речовинами у тих же дозуваннях, призначуваних у вигляді окремих препаратів. Звичайна доза – 1 таблетка 1 раз на добу. Як і будь-які інші медичні препарати, які приймають 1 раз на добу, Лізиноприл/гідрохлоротіазид-Актавіс слід приймати приблизно в один і той же час кожен день.

Якщо не вдається досягти бажаного терапевтичного ефекту протягом 2-4 тижнів лікування, дозу можна збільшити до 2 таблеток 1 раз на добу.

Попередня терапія діуретиками.

Після прийому першої дози препарату може розвинутися симптоматична гіпотензія; розвиток даного стану більш імовірний у пацієнтів з дегідратацією та/або виснаженням запасу солі у результаті попередньої терапії діуретиками. Терапію діуретиками слід припинити за 2-3 дні до початку терапії препаратом. Якщо це неможливо, слід починати лікування окремими компонентами у низькій дозі (лізиноприл у дозі 5 мг).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Тіазиди можуть не підходити для застосування пацієнтам з нирковою недостатністю та бути неефективними, якщо значення кліренсу креатиніну ≤ 30 мл/хв (помірна та тяжка ниркова недостатність).

Препарат не можна застосовувати як початкову терапію пацієнтам з нирковою недостатністю.

Пацієнтам зі слабкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 30 і < 80 мл/хв) препарат можна застосовувати тільки після титрування дози окремих компонентів.
У даному випадку рекомендована доза лізиноприлу, який призначають як окремий препарат, становить 5-10 мг.

Пацієнти літнього віку.

Необхідності корекції дози для пацієнтів літнього віку не виявлено.

Відомо, що ефективність і переносимість лізиноприлу та гідрохлоротіазиду при їх одночасному призначенні були однакові як у пацієнтів літнього віку, так і у молодших пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

У діапазоні дозувань від 20 мг до 80 мг ефективність лізиноприлу була однаковою у літніх
(віком від 65 років) і більш молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією. У пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією монотерапія лізиноприлом була так само ефективна щодо зниження діастолічного артеріального тиску, як і монотерапія гідрохлоротіазидом або атенололом. Якщо у пацієнта літнього віку спостерігається зниження функції нирок, слід скорегувати початкову дозу лізиноприлу (див. «Пацієнти з нирковою недостатністю»).

Діти. Безпека та ефективність застосування дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування.

Ніякої особливої інформації про лікування передозування лізиноприлом/гідрохлоротіазидом немає.

Лізиноприл.

Симптоми.Найвірогіднішими симптомами передозування є артеріальна гіпотензія, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, циркуляторний шок, гіпервентиляція, тахікардія, прискорене серцебиття, брадикардія, запаморочення, неспокій і кашель.

Гідрохлоротіазид.

Найчастіше спостерігаються ознаки і симптоми, спричинені елімінацією електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратацією внаслідок надмірного вживання діуретиків: судоми; парез; ниркова недостатність; пригнічення свідомості, включаючи кому.

Симптоми. Тахікардія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м'язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, нудота, блювання, спрага, поліурія, олігурія, анурія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність). При одночасному призначенні серцевих глікозидів гіпокаліємія може посилити серцеву аритмію.

Лікування. Лікування симптоматичне і підтримуюче. Терапію препаратом потрібно припинити, і за пацієнтом слід встановити ретельний нагляд. Терапевтичні заходи залежать від характеру і тяжкості симптомів. Слід вжити заходів для запобігання всмоктуванню і використовувати методи прискорення елімінації.

У разі розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії пацієнта слід помістити у положення лежачи на спині з піднятими нижніми кінцівками і швидко розпочати внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Можна розглянути можливість лікування ангіотензином II (якщо це доступно). Як і всі інгібітори АПФ, лізиноприл можна видалити із загального кровотоку шляхом гемодіалізу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати застосування поліакрилнітрилової діалізної мембрани з високою гідравлічною проникністю. Слід контролювати електроліти та креатинін сироватки. Для лікування резистентної брадикардії показано встановлення кардіостимулятора. Слід проводити частий моніторинг основних показників життєдіяльності, електролітів сироватки і креатиніну сироватки.

Якщо у результаті даних заходів не було досягнуто бажаного результату, необхідне внутрішньовенне введення катехоламіну. Брадикардію також можна зменшити шляхом прийому атропіну.

Побічні реакції.

На тлі прийому окремих компонентів повідомлялося про побічні реакції, які потенційно можуть розвиватися і на тлі прийому препарату.

Найчастішими побічними реакціями є кашель, запаморочення, артеріальна гіпотензія та головний біль. Зазвичай побічні ефекти носять легкий та транзиторний характер і в більшості випадків не потребують відміни препарату.

Побічні ефекти, зумовлені лізиноприлом.

З боку крові та лімфатичної системи: пригнічення діяльності кісткового мозку, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз (див. розділ «Особливості застосування»), гемолітична анемія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.

З боку ендокринної системи: неадекватна секреція антидіуретичного гормону.

Порушення метаболізму та харчування: гіпоглікемія.

З боку нервової системи та психіки: запаморочення, головний біль, синкопе, парестезії, вертиго, порушення смаку, порушення сну, зміни настрою, депресивні симптоми, сплутаність свідомості, порушення нюху, галюцинації.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія (включаючи ортостатичну гіпотензію), інфаркт міокарда або порушення мозкового кровообігу/інсульт, можливо, внаслідок вираженої артеріальної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»), відчуття серцебиття, тахікардія, феномен Рейно, гіперемія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння: кашель, риніти, бронхоспазм, синусит, алергічний альвеоліт, еозинофільна пневмонія,

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, блювання, нудота, абдомінальний біль та порушення травлення, сухість у роті, панкреатит, ангіоневротичний набряк кишечнику.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня ензимів печінки та білірубіну сироватки крові, гепатит, гепатоцелюлярна або холестатична жовтяниця, печінкова недостатність*.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: висип, свербіж, гіперчутливість, ангіоневротичний набряк та симптомокомплекс ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані, кропив'янка, алопеція, псоріаз, посилене потовиділення, тяжкі шкірні порушення (пемфігус, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, псевдолімфома шкіри) **.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: дисфункція нирок, уремія, гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія.

Ускладнення загального характеру: підвищена втомлюваність, астенія.

Лабораторні показники: підвищення сечовини крові, підвищення концентрації креатиніну сироватки крові, гіперкаліємія, гіпонатріємія.

*Дуже рідко повідомлялося про пацієнтів, у яких небажаний розвиток гепатиту призводив до печінкової недостатності. Пацієнти, у яких на тлі терапії лізиноприлом/гідрохлоротіазидом розвинулися жовтяниця або значне збільшення активності печінкових ферментів, повинні припинити прийом препарату і пройти належне медичне обстеження.

**Повідомлялося про розвиток симптомокомплексу, який може включати один або більше з таких симптомів: гарячка, васкуліт, міалгія, артралгія/артрит, позитивні антинуклеарні антитіла (АНА), підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілія і лейкоцитоз,

висип, фотосенсибілізація або інші дерматологічні прояви.

Побічні ефекти, зумовлені гідрохлоротіазидом.

Інфекції та інвазії: сіалоденіт.

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, пригнічення функцій кісткового мозку.

Порушення метаболізму та харчування: анорексія; гіперглікемія; глюкозурія; гіперурикемія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання; порушення балансу електролітів (включаючи гіпонатріємію, гіпокаліємію; гіпомагніємія та гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому); підвищення рівнів ліпідів крові; подагра.

Психічні порушення: неспокій, депресія, порушення сну.

З боку нервової системи: втрата апетиту, парестезія, запаморочення,

З боку органів зору: ксантопсія, тимчасові порушення зору, гостра міопія та гостра закритокутова глаукома.

З боку органів слуху і рівноваги: вертиго.

З боку серцево-судинної системи: ортостатична артеріальна гіпотензія, некротизуючий ангіїт (васкуліти, шкірні васкуліти).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння: респіраторний дистрес-синдром, включаючи пневмоніт і набряк легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту: подразнення слизової оболонки шлунка, діарея, запор, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця (жовтяниця, зумовлена внутрішньопечінковим холестазом).

З боку шкіри і підшкірної клітковини: реакції фоточутливості, висип, шкірні вовчакоподібні реакції, реактивація шкірних проявів системного червоного вовчака, кропив'янка, токсичний епідермальний некроліз.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, шок.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: м’язові спазми та слабкість м’язів.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: ниркова недостатність, дисфункція нирок та інтерстиціальний нефрит.

Порушення загального характеру: лихоманка, слабкість.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Актавіс АТ, Ісландія/Actavis HF, Iceland.

Актавіс ЛТД, Мальта/Actavis LTD, Malta.

Балканфарма-Дупниця АТ, Болгарія/Balkanpharma-Dupnitsa AD, Bulgaria.

Місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності.

Рейк’явікурвегур 78, IS-220 Хафнарфйордур, Ісландія/

Reykjavikurvegur78, IS-220 Hafnarfjordur, Iceland.

BLB 016, Булебел Індастріал будинок, м. Зейтун ZTN3000, Мальта/

BLB 016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.

вул. Самоковське шосе 3, Дупниця, 2600, Болгарія/

3 Samokovsko Shosse Street, Dupnitsa, 2600, Bulgaria.