Гальвусмет 1000 мг инструкция, аналоги и состав

Показания:	Гальвусмет® показаний для лікування пацієнтів з цукровим діабетом II типу:- дорослих пацієнтів, у яких належний контроль рівня глюкози не може бути забезпечений пероральним прийомом метформіну як монопрепарату у максимально переносимих дозах, або у пацієнтів, які вже отримували лікування комбінацією вілдагліптину та метформіну у вигляді окремих препаратів;- у комбінації зі сульфонілсечовиною (трикомпонентна комбінована терапія) як додатковий до дієти та вправ засіб при лікуванні пацієнтів, стан яких не контролюється належним чином при застосуванні метформіну та сульфонілсечовини;- для проведення трикомпонентної комбінованої терапії з інсуліном як додатковий до дієти та вправ засіб для покращення контролю рівня глюкози при лікуванні пацієнтів, у яких застосування стабільної дози інсуліну та метформіну як монотерапії не забезпечує належного контролю рівня глюкози.
Форма випуска:	Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг/1000 мг № 30 (10х3), № 60 (10х6) у блістерах
Производитель, страна:	Новартіс Фарма Штейн АГ/Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ, Швейцарія/Німеччина
Действующее вещества:	1 таблетка 50 мг/1000 мг містить 50 мг вілдагліптину та 1000 мг метформіну гідрохлориду
МНН:	Metformin and vildagliptin - Метформин и видаглиптин
Регистрация:	UA/12339/01/03з 09.07.2012 по 09.07.2017. Приказ 226 від 28.03.2014
Код АТХ:	A Пищеварительный тракт и обмен веществ A10 Препараты для лечения сахарного диабета A10B Пероральные гипогликемические препараты A10BD Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины A10BD08 Вилдаглиптин+Метформин

Склад:

діючі речовини: вілдагліптин, метформін (у вигляді метформіну гідрохлориду);

1 таблетка 50 мг/500 мг містить 50 мг вілдагліптину та 500 мг метформіну гідрохлориду;

1 таблетка 50 мг/850 мг містить 50 мг вілдагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду;

1 таблетка 50 мг/1000 мг містить 50 мг вілдагліптину та 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гідроксипропілметил-целюлоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 4000, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), тільки для дозування 50 мг/500 мг – заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів. Код АТС A10B D08.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гальвусмет^® показаний для лікування пацієнтів з цукровим діабетом II типу:

• дорослих пацієнтів, у яких належний контроль рівня глюкози не може бути забезпечений пероральним прийомом метформіну як монопрепарату у максимально переносимих дозах, або у пацієнтів, які вже отримували лікування комбінацією вілдагліптину та метформіну у вигляді окремих препаратів;
• у комбінації зі сульфонілсечовиною (трикомпонентна комбінована терапія) як додатковий до дієти та вправ засіб при лікуванні пацієнтів, стан яких не контролюється належним чином при застосуванні метформіну та сульфонілсечовини;
• для проведення трикомпонентної комбінованої терапії з інсуліном як додатковий до дієти та вправ засіб для покращення контролю рівня глюкози при лікуванні пацієнтів, у яких застосування стабільної дози інсуліну та метформіну як монотерапії не забезпечує належного контролю рівня глюкози.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до вілдагліптину або метформіну гідрохлориду чи до будь-яких інших компонентів препарату;
• діабетичний кетоацидоз або діабетична прекома;
• ниркова недостатність або порушення функції нирок (кліренс креатині ну < 60 мл/хв.);
• гострі стани, які можуть змінювати функцію нирок, такі як дегідратація, тяжка інфекція, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин;
• гострі або хронічні захворювання, які можуть призвести до тканинної гіпоксії, такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
• порушення функції печінки;
• гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;
• період годування груддю.

Спосiб застосування та дози.

Застосування протигіперглікемічного лікування у контролі діабету II типу повинно бути індивідуалізоване на основі поточного режиму, ефективності та переносимості. При застосуванні препарату Гальвусмет^® не слід перевищувати максимальну добову дозу вілдагліптину (100 мг). Лікування препаратом Гальвусмет^® можна розпочати з прийому таблеток 50 мг/ 500 мг два рази на добу з поступовим титруванням після досягнення адекватної клінічної відповіді або з прийому таблеток 50 мг/ 850 мг чи 50 мг/ 1000 мг два рази на добу (одна таблетка вранці та одна таблетка ввечері).

Для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії метформіну гідрохлоридом у максимально переносимих пацієнтами дозах.

Початкова доза препарату Гальвусмет^® повинна складатися з вілдагліптину 50 мг два рази на добу (загальна добова доза 100 мг) та метформіну у дозі, що пацієнт вже приймає.

Початкова доза для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії вілдагліптином.

На підставі звичайних початкових доз метформіну гідрохлориду (500 мг два рази на добу або 850 мг один раз на добу) лікування препаратом Гальвусмет^® можна розпочати з прийому таблеток 50 мг/500 мг два рази на добу, поступово титруючи дози після оцінки адекватності відповіді на лікування.

Для пацієнтів, які переходять з одночасного прийому вілдагліптину та метформіну як окремих препаратів.

Початкова доза препарату Гальвусмет^® повинна відповідати дозам вілдагліптину та метформіну, які застосовувалися до цього.

Для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при комбінованому лікуванні двома препаратами, метформіном та сульфонілсечовиною.

Доза препарату Гальвусмет^® повинна складатися з вілдагліптину 50 мг два рази на добу (загальна добова доза 100 мг) та метформіну у дозі, що пацієнт вже приймає. Якщо Гальвусмет^® застосовують у комбінації з сульфонілсечовиною, слід розглянути доцільність зниження дози сульфонілсечовини для зменшення ризику гіпоглікемії.

Для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при комбінованому лікуванні двома препаратами, інсуліном та максимально переносимою дозою метформіну.

Доза препарату Гальвусмет^® повинна складатися з вілдагліптину 50 мг два рази на добу (загальна добова доза 100 мг) та метформіну у дозі, що пацієнт вже приймає.

Безпека та ефективність застосування вілдагліптину та метформіну у трихкомпонентній пероральній терапії, що включає також тіазолідинедіони, не встановлена.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (понад 65 років)

Оскільки метформін виводиться нирками, а пацієнти літнього віку мають тенденцію до зниження функції нирок, під час прийому препарату Гальвусмет^® вони потребують регулярного контролю функції нирок.

Порушення функції нирок

Гальвусмет^® не слід застосовувати для лікування пацієнтів, які мають кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв.

Порушення функції печінки

Гальвусмет^®не слід застосовувати для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) до початку лікування перевищують верхню межу норми більше ніж у три рази.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Прийом препарату Гальвусмет^® одночасно з їжею або одразу після неї може знизити шлунково-кишкові розлади, пов’язані із застосуванням метформіну.

Побiчні реакції.

Терапевтичних клінічних досліджень препарату Гальвусмет^® не проводили. Представлені дані стосуються комбінованого застосування вілдагліптину та метформіну, що є біоеквівалентним препарату Гальвусмет^®, або застосування вілдагліптину та метформіну у режимі монотерапії. Дослідження, коли метформін додається до вілдагліптину, не проводилися.

Резюме профілю безпеки

Більшість побічних реакцій у цих дослідженнях були легкими та транзиторними і не потребували припинення лікування. Не було виявлено жодного зв’язку між небажаними реакціями та віком, етнічним походженням, тривалістю експозиції або добовою дозою.

При застосуванні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит). У цих випадках у пацієнтів, як правило, не було симптомів та клінічних ускладнень, і функція печінки поверталася до норми після припинення лікування. За даними контрольованих досліджень монотерапії та додаткової терапії тривалістю до 24 тижнів, частота підвищення рівнів АЛТ або АСТ у три рази та більше від верхньої межі норми (визначена як присутня принаймні в двох послідовних вимірюваннях або під час заключного візиту) становила 0,2 %, 0,3 % та 0,2 % для вілдагліптину в дозі 50 мг один раз на добу, для вілдагліптину в дозі 50 мг два рази на добу та для всіх препаратів порівняння відповідно. Такі підвищення рівнів трансаміназ були, як правило, безсимптомними, не прогресуючими за характером та не були пов’язані з холестазом та жовтяницею.

При застосуванні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки ангіоневротичного набряку з такою ж частою, що і в контрольних групах. Більший процент випадків був зареєстрований, коли вілдагліптин призначали в комбінації з інгібітором АПФ. Більшість явищ були легкими та минали на фоні продовження застосування вілдагліптину.

Небажані реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин як монотерапію та додаткову терапію в ході подвійних сліпих досліджень, перераховані нижче за класом системи органів та абсолютною частотою.

Небажані гастроінтестинальні реакції, включаючи діарею та нудоту, зареєстровано у пацієнтів, які отримували вілдагліптин як монотерапію у дозі 50 мг один раз добу, 50 мг два рази на добу або 100 мг один раз на добу.

При оцінюванні частоти виникнення побічних реакцій використано такі критерії: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100, < 1/10); непоширені (≥ 1/1000, < 1/100); рідко поширені (≥ 1/10000, <1/1000); дуже рідко поширені (<1/10000), невідома частота (не може бути оцінена на основі наявних даних). У кожній об’єднаній за частотою групі небажані ефекти представлені у порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у дозі 100 мг на добу додатково до метформіну, у порівнянні з плацебо плюс метформін у подвійних сліпих дослідженнях (N = 208)

Порушення з боку метаболізму та трофіки: поширені – гіпоглікемія.

З боку нервової системи:поширені – тремор, запаморочення, головний біль, непоширені – втомлюваність.

З боку травної системи: поширені – нудота.

Опис окремих побічних реакцій

У контрольованих клінічних дослідженнях комбінації вілдагліптин 100 мг на добу плюс метформін, у групі вілдагліптин 100 мг на добу плюс метформін та у групі плацебо плюс метформін припинення лікування внаслідок виникнення небажаних реакцій не спостерігалося.

У клінічних дослідженнях гіпоглікемія була частою у пацієнтів, які отримували вілдагліптин в комбінації з метформіном (1 %) і нечастою у пацієнтів, які отримували плацебо + метформін (0,4 %). Тяжких гіпоглікемічних явищ у групах вілдагліптину відзначено не було.

У клінічних дослідженнях не спостерігалося зміни ваги у порівнянні з вихідним рівнем, коли вілдагліптин 100 мг на добу додавався до метформіну (+0,2 кг та –1,0 кг у групі вілдагліптину та плацебо відповідно).

Клінічні дослідження тривалістю до 2 років та більше не виявили ніяких додаткових сигналів безпеки або непередбачених ризиків у випадку додавання вілдагліптину до метформіну.

Комбінація з сульфонілсечовиною

Небажані реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у дозі 50 мг два рази на добу в комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною (N = 157)

Порушення з боку метаболізму та трофіки: поширені – гіпоглікемія.

З боку нервової системи: поширені – запаморочення, тремор.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: поширені – гіпергідроз.

Загальні порушення та стан місця застосування: поширені – астенія.

Опис окремих побічних реакцій

У групі вілдагліптин + метформін + глімепірид припинення лікування внаслідок виникнення небажаних реакцій не спостерігалося, у порівнянні з 0,6 % у групі плацебо + метформін + глімепірид.

Гіпоглікемія була частою в обох групах (5,1 % у групі вілдагліптин + метформін + глімепірид у порівнянні з 1,9 % у групі плацебо + метформін + глімепірид).

Одне тяжке гіпоглікемічне явище було відмічено в групі вілдагліптину.

У кінці дослідження вплив на середню вагу тіла був нейтральним (+0,6 кг у групі вілдагліптину та –1,0 кг у групі плацебо).

Комбінація з інсуліном

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин в дозі 100 мг на добу в комбінації з інсуліном (з метформіном або без нього) у подвійних сліпих дослідженнях (N = 371)

Порушення з боку метаболізму та трофіки: поширені – зниження рівня глюкози в крові.

З боку нервової системи: поширені – головний біль, озноб.

З боку травної системи: поширені – нудота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; непоширені – діарея, метеоризм.

Опис окремих побічних реакцій

У контрольованих клінічних дослідженнях із застосуванням вілдагліптину 50 мг два рази на добу в комбінації з інсуліном, з метформіном або без нього, загальна частота припинення лікування внаслідок виникнення небажаних реакцій становила 0,3 % у групі вілдагліптину, а у групі плацебо припинення лікування не було.

Частота гіпоглікемії була подібною в обох групах (14,0 % у групі вілдагліптину у порівнянні з 16,4 % у групі плацебо). Тяжкі гіпоглікемічні явища були відзначені у двох пацієнтів у групі вілдагліптину та у 6 пацієнтів у групі плацебо.

У кінці дослідження вплив на середню вагу тіла був нейтральним (+0,6 кг у порівнянні з вихідним рівнем у групі вілдагліптину та без зміни ваги у групі плацебо).

Додаткова інформація про окремі активні речовини фіксованої комбінації

Вілдагліптин

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин в дозі 100 мг на добу як монотерапію у подвійних сліпих дослідженнях (N = 1855)

Інфекції ті інвазії: дуже рідко поширені – інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.

Порушення з боку метаболізму та трофіки: непоширені – гіпоглікемія.

З боку нервової системи: поширені – запаморочення; непоширені – головний біль.

З боку судин: непоширені – периферичні набряки.

З боку травної системи: непоширені – запор.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: непоширені – артралгія.

Опис окремих побічних реакцій

У контрольованих дослідженнях із застосуванням монотерапії загальна частота припинення лікування внаслідок виникнення небажаних реакцій не була вище у групі пацієнтів, які отримували вілдагліптин у дозі 100 мг на добу (0,3 %), ніж у групі плацебо (0,6 %) або препаратів порівняння (0,5 %).

У порівняльних контрольованих дослідженнях із застосуванням монотерапії гіпоглікемія була нечастою та відзначалася у 0,4 % (7 з 1885) пацієнтів, які отримували вілдагліптин у дозі 100 мг на добу, у порівнянні з 0,2 % (2 з 1082) пацієнтів у групах активного препарату порівняння або плацебо, серйозних або тяжких явищ відзначено не було.

У клінічних дослідженнях не спостерігалося зміни ваги у порівнянні з вихідним рівнем при монотерапії вілдагліптином у дозі 100 мг на добу (–0,3 кг та –1,3 кг у групі вілдагліптину та плацебо відповідно).

Клінічні дослідження тривалістю до 2 років та більше не виявили ніяких додаткових сигналів безпеки або непередбачених ризиків при монотерапії вілдагліптином.

Метформін

Відомі побічні реакції метформіну

Порушення з боку метаболізму та трофіки: дуже рідко поширені – зменшення абсорбції вітаміну В₁₂ та лактатний ацидоз.*

З боку нервової системи: поширені – металевий присмак.

З боку травної системи: дуже поширені – нудота, блювання, діарея, біль у животі та зниження апетиту.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко поширені – відхилення печінкових проб від норми або гепатит.**

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже рідко поширені – реакції шкіри, такі як еритема, свербіж і кропив’янка.

*Зменшення абсорбції вітаміну В₁₂ зі зниженням рівнів у сироватці дуже рідко спостерігалося у пацієнтів, які отримували довгострокову терапію метформіном. Рекомендується розглянути можливість такої етіології, якщо пацієнт має мегалобластну анемію.

**Зареєстровані окремі випадки відхилення печінкових проб від норми або гепатиту, що минали після припинення лікування метформіном.

При тривалому застосуванні препарату у пацієнтів із мегалобласною анемією може знижуватись всмоктування вітамину В12, що супроводжується зниженням його рівня у сироватці крові. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травного тракту рекомендується повільне збільшення дози препарату.

Шлунково-кишкові небажані реакції найчастіше виникають на початку терапії і в більшості випадків минають спонтанно. Щоб їм запобігти, рекомендується приймати метформін 2 рази на добу під час або після їжі. Повільне підвищення дози також може поліпшити шлунково-кишкову переносимість.

Післяреєстраційний досвід

Побічні реакції протягом післяреєстраційного періоду

З боку травної системи: невідома частота – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: невідома частота – гепатит (оборотний після припинення застосування лікарського засобу), відхилення печінкових проб від норми (оборотні після припинення застосування лікарського засобу).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: невідома частота – кропив’янка, бульозні або ексфоліативні ураження шкіри.

Передозування.Про випадки передозування препарату не повідомлялося.

Вілдагліптин

Інформація щодо передозування вілдагліптину обмежена.

Інформація про можливі симптоми передозування вілдагліптину була взята з дослідження переносимості підвищування доз за участю здорових осіб, які отримували вілдагліптин протягом 10 днів. При застосуванні препарату у дозі 400 мг було зареєстровано три випадки болю в м’язах та окремі випадки легкої та транзиторної парестезії, лихоманки, набряків та транзиторних підвищень рівня ліпази. При 600 мг у одного суб’єкта відмічали набряк ступень та кистей, значне підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), яке супроводжувалося збільшенням рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), C-реактивного білка і міоглобіну. У трьох інших суб’єктів цієї ж дозової групи був набряк обох ступень, що супроводжувався у двох випадках парестезією. Після припинення застосування досліджуваного препарату всі симптоми і зміни у лабораторних показниках минули.

Метформін

Було передозування метформіну при прийомі більш ніж 50 грамів препарату. Гіпоглікемія була зареєстрована в 10 % випадків. Але причинно-наслідкового зв’язку не було виявлено. Значне передозування метформіну (або одночасно існуючий ризик лактатного ацидозу) може призвести до лактатного ацидозу, який потребує невідкладної медичної допомоги та лікування у лікарні.

Лікування

Найбільш ефективним методом видалення метформіну є гемодіаліз. Проте вілдагліптин не може бути видалений гемодіалізом, тоді як головний метаболіт гідролізу (LAY 151) може бути видалений. Рекомендовано проводити підтримувальну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності

Щодо вілдагліптину дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз препарату. Щодо метформіну дослідження на тваринах не показали репродуктивної токсичності. Дослідження на тваринах, що були проведені із застосуванням вілдагліптину та метформіну, не виявили ознак тератогенності, але були відзначені фетотоксичні ефекти при токсичних для вагітних самок дозах. Потенційний ризик для людей невідомий. Гальвусмет^® не слід застосовувати під час вагітності.

Період годування груддю

Дослідження на тваринах показали виділення метформіну та вілдагліптину в молоко. Невідомо, чи виділяється вілдагліптин у грудне молоко людини, але відомо, що метформін виділяється в грудне молоко людини у невеликій кількості. Враховуючи пов’язаний з метформіном потенційний ризик неонатальної гіпоглікемії та відсутність даних про вплив вілдагліптину Гальвусмет^® не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Фертильність

Досліджень щодо впливу препарату Гальвусмет^® на фертильність людини не проводилося.

Діти.

Гальвусмет^® не рекомендується застосовувати для лікування дітей та підлітків (до 18 років). Безпека і ефективність застосування препарату Гальвусмет^® для дітей та підлітків (до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Особливостi застосування.

Загальні.

Гальвусмет^® не замінює інсулін для інсулінзалежних пацієнтів. Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з діабетом I типу

Лактатний ацидоз.

Лактатний ацидоз – надзвичайно рідкісне, однак серйозне метаболічне ускладнення, що може виникати через накопичення метформіну. Випадки лактатного ацидозу у пацієнтів, які приймали метформін, виникали, головним чином, у хворих на діабет з вираженою нирковою недостатністю. У пацієнтів з порушеннями функції печінки кліренс лактату може бути обмеженим. Частоту лактатного ацидозу можна і слід знизити, усунувши інші супутні фактори ризику, такі як погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність та будь-який стан, пов’язаний з гіпоксією (див. також розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діагностика лактатного ацидозу.

Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі та гіпотермією з подальшою комою. Діагностичні лабораторні дані включають зниження рН крові, рівні лактату у плазмі вище 5 ммоль/л, а також збільшення аніонного інтервалу та коефіцієнта лактат/піруват. У випадку підозри на метаболічний ацидоз лікування даним лікарським препаратом слід припинити, а пацієнта негайно госпіталізувати (див. розділ «Передозування»).

Порушення функції нирок

Оскільки метформін виводиться головним чином нирками, слід регулярно проводити контроль концентрацій креатиніну:

• принаймні один раз на рік у пацієнтів з нормальною функцією нирок,
• принаймні два-чотири рази на рік у пацієнтів з рівнями плазматичного креатиніну на верхній межі норми та у пацієнтів літнього віку.

Ниркова недостатність у пацієнтів літнього віку виникає часто та протікає безсимптомно. Слід проявляти особливу обережність у ситуаціях, коли функція нирок може бути порушена, наприклад, на початку антигіпертензивного або діуретичного лікування, або застосування нестероїдних протизапальних препаратів.

Порушення функції печінки.

Гальвусмет^® не слід застосовувати для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) до початку лікування перевищують верхню межу норми більше ніж у три рази.

Контроль рівня печінкових ферментів.

При застосуванні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит). У цих випадках у пацієнтів, як правило, не було симптомів та клінічних ускладнень, і функціональні печінкові проби (ФПП) поверталися до нормального рівня після припинення лікування. До початку лікування препаратом Гальвусмет^® слід проводити функціональні печінкові проби для визначення їх вихідного рівня у пацієнтів. Слід проводити контроль функціональних печінкових проб кожні три місяці під час лікування впродовж першого року лікування, а також періодично після цього. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ, потребують повторної оцінки функції печінки для підтвердження зміни показників, після чого слід часто проводити ФПП, доки змінені показники не повернуться до нормального рівня. Якщо зберігається перевищення показниками АСТ та АЛТ верхньої межі норми більше ніж у 3 рази, рекомендується відмінити лікування препаратом Гальвусмет^®. Пацієнти, у яких розвивається жовтяниця або інші ознаки, що вказують на порушення функції печінки, потребують припинення лікування препаратом Гальвусмет^®.

Після припинення лікування препаратом Гальвусмет^® та нормалізації ФПП, повторне лікування цим препаратом розпочинати не слід.

Серцева недостатність.

Відсутній досвід застосування вілдагліптину у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які мають ІII-ІV функціональні класи за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), тому застосовувати його цим пацієнтам не слід.

Метформін протипоказаний пацієнтам із серцевою недостатністю, тому Гальвусмет^® також протипоказаний цим пацієнтам.

Розлади з боку шкіри.

У доклінічних токсикологічних дослідженнях вілдагліптину повідомлялося про ураження шкіри, включаючи утворення пухирів та виразок на кінцівках у мавп. Хоча в ході клінічних досліджень не було відзначено збільшення частоти ураження шкіри, досвід щодо ускладнень з боку шкіри у пацієнтів з цукровим діабетом був обмежений. Крім того, мали місце післяреєстраційні повідомлення про бульозні та ексфоліативні ураження шкіри. Таким чином, при проведенні регулярного догляду за пацієнтами з цукровим діабетом рекомендується контроль за порушеннями з боку шкіри, такими як утворення пухирів або виразок.

Панкреатит.

При проведенні післяреєстраційного спостереження мали місце небажані реакції у вигляді гострого панкреатиту. Пацієнти повинні бути поінформовані про характерний симптом гострого панкреатиту: стійкий, сильний біль в животі.

Після припинення лікування вілдагліптином відмічалось припинення проявів панкреатиту. При підозрах на панкреатит слід припинити прийом вілдагліптину та інших потенційно небезпечних з цієї точки зору препаратів.

Гіпоглікемія.

Відомо, що похідні сульфонілсечовини спричиняють гіпоглікемію. Пацієнти, які отримують вілдагліптин у поєднанні з сульфонілсечовиною, мають ризик виникнення гіпоглікемії. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії доцільно застосування більш низьких доз сульфонілсечовини.

Хірургічні втручання.

Оскільки Гальвусмет^® містить метформін, лікування цим препаратом слід припинити за 48 годин до планового хірургічного втручання із загальною анестезією і не слід відновлювати раніше, ніж через 48 годин після цього.

Рентгенологічні дослідження.

Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин при проведенні рентгенологічних досліджень може призвести до гострої зміни функції нирок. Таким чином, через вміст метформіну, слід припинити прийом препарату Гальвусмет^® до або під час такого дослідження і відновити його не раніше ніж через 48 годин після цього, і тільки за умови нормальної функції нирок.

Гіпоксичні стани

Серцево-судинна недостатність (шок), гостра серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що характеризуються гіпоксією, були пов’язані з виникненням лактатного ацидозу, що може призвести до преренальної азотемії. При виникненні таких станів терапію слід негайно припинити.

Вплив алкоголю

Алкоголь, як відомо, потенціює дію метформіну на метаболізм лактату. Пацієнтів слід застерегти від надмірного споживання алкоголю.

Вплив на рівні вітаміну В₁₂

Метформін, яки входить до складу препарату, знижує рівень концентрації вітамину В₁₂ приблизно у 7 % пацієнтів. Також зниження може асоціюватися з анемією, та ці прояви швидко минають при припиненні лікування. Рекомендоване щорічне визначення гематологічних показників у пацієнтів, які отримують препарат Гальвусмет^®.

Зміни у клінічному стані у пацієнтів з контрольованим цукровим діабетом 2 типу

Зазвичай стан пацієнтів добре контролюється при застосуванні препарату Гальвусмет^®, але треба врахувати ризик виникнення кетоацидозу або лактатного ацидозу і при перших відхиленнях від норми треба негайно відмінити застосування препарату та вжити відповідних заходів.

Втрата контролю за рівнем глюкози

У пацієнтів зі стабілізованим рівнем глюкози на будь-якому діабетичному режимі може відбутися втрата контролю за рівнем глюкози при виникненні будь-яких стресових ситуацій, таких як: лихоманка, травми, інфекціїні захворювання, хірургічні втручання. При виникненні таких ситуацій слід призупинити застосування препарату і контролювати рівень глікемії, після нормалізації стану пацієнта поновити застосування препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проводилися дослідження впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Тому хворі, у яких може виникнути запаморочення, повинні уникати діяльності, пов’язаної з керуванням автотранспортом або роботи з механізмами.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційні дослідження лікарської взаємодії препарату Гальвусмет^® не проводилися. Нижче наведено відомості про взаємодії діючих речовин, вілдагліптину та метформіну, окремо.

Вілдагліптин.

Вілдагліптин має низьку здатність до взаємодії з лікарськими засобами. Оскільки вілдагліптин не є субстратом ферментів цитохрому P (CYP) 450 і не гальмує та не індукує ферменти системи CYP 450, малоймовірно, щоб вілдагліптин при одночасному застосуванні взаємодіяв з субстратами, інгібіторами або індукторами цих ферментів.

Результати клінічних досліджень, проведених із застосуванням пероральних протидіабетичних засобів піоглітазон, метформін та глібурид – у комбінації з вілдагліптином, не показали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій у цільовій популяції.

Дослідження лікарської взаємодії за участю здорових добровольців із застосуванням дигоксину (субстрату P-глікопротеїну) та варфарину (субстрату CYP2C9), не показали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій у комбінації з вілдагліптином.

Дослідження лікарської взаємодії за участю здорових добровольців були проведені із застосуванням амлодипіну, раміприлу, валсартану та симвастатину. У ході цих досліджень при комбінованому застосуванні з вілдагліптином клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було. Проте це не було встановлено в цільовій популяції.

Так само, як і для інших пероральних протидіабетичних лікарських засобів, певні діючі речовини, включаючи тіазиди, кортикостероїди, тиреоїдні гормони та симпатоміметики, можуть зменшувати гіпоглікемічний ефект вілдагліптину.

Метформіну гідрохлорид.

Фуросемід викликає збільшення рівня метформіну у крові та не змінює його нирковий кліренс. Метформін викликає зменшення рівня фуросеміду у крові та не змінює його нирковий кліренс.

Ніфедипін викликає збільшення абсорбції метформіну та збільшення його екскреції з сечею. Метформін мав мінімальний вплив на ніфедипін.

Глібарид не виявив клінічно значущого впливу.

Нерекомендовані комбінації.

При гострому алкогольному отруєнні існує підвищений ризик розвитку лактатного ацидозу (особливо у випадку голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності), обумовлени діючою речовиною препарату Гальвусмет^® – метформіном. Необхідно уникати вживання алкоголю та лікарських препаратів, що його містять.

Катіонні препарати (наприклад циметидин, амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, ранітидин, триамтерен, ванкоміцин), що елімінуються нирками шляхом тубулярної секреції, теоретично здатні взаємодіяти з метформіном через конкуренцію за загальну систему тубулярного транспорту нирок і таким чином затримувати виведення метформіну, що може підвищити ризик розвитку лактатного ацидозу. Результати дослідження за участю здорових добровольців показали, що циметидин у дозі 400 мг два рази на добу підвищував системну експозицію метформіну (AUC) на 50 %. Таким чином, слід розглядати необхідність проведення ретельного контролю рівня глюкози, корекції дози у межах рекомендованого дозування та змін у протидіабетичному лікуванні при комбінованому застосуванні із катіонними лікарськими засобами, що елімінуються нирками шляхом тубулярної секреції.

Інші препарати, які можуть викликати виникнення гіпоглікемії та втрату глікемічного контролю: тіазидин та інші діуретики, кортикостероїди, фенотіазин, тиреоїдні препарати, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів, ізоніазид.

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може призвести до ниркової недостатності, що спричиняє накопичення метформіну з ризиком виникнення лактатного ацидозу. Слід припинити прийом препарату метформіну до або під час дослідження і відновити його не раніше ніж через 48 годин після цього, і тільки за умови нормальної функції нирок.

Комбінації, що потребують запобіжних заходів при застосуванні.

Глюкокортикоїдам, бета-2-агоністам і діуретикам притаманна гіперглікемічна активність. Слід поінформувати про це пацієнта та проводити контроль рівня глюкози в крові з більшою частотою, особливо на початку лікування. При необхідності слід корегувати дозу препарату Гальвусмет^® протягом комбінованої терапії та після її припинення.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) можуть знижувати рівень глюкози в крові. При необхідності слід корегувати дозу антигіперглікемічного лікарського засобу протягом застосування з іншим лікарським засобом та після його відміни.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Гальвусмет^® є комбінацією двох антиглікемічних речовин з різними механізмами дії, що покращує контроль глюкози у пацієнтів з діабетом II типу: вілдагліптин, член сімейства інгібіторів дипептидил-пептидази-4 (ДПП-4) та метформіну гідрохлорид, член класу бігуанідів.

Вілдагліптин, представник класу речовин, що посилюють роботу острівкового апарату підшлункової залози, є потужним та селективним інгібітором дипептидил-пептидази-4 (ДПП-4). Метформін діє головним чином шляхом зменшення ендогенної продукції глюкози в печінці.

Вілдагліптин.

Вілдагліптин діє головним чином шляхом пригнічення ДПП-4, ферменту, який відповідає за деградацію інкретинових гормонів ГПП-1 (глюкагонподібного пептиду-1) та ГІП (глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду).Пригнічення вілдагліптином активності ДПП-4 призводить до швидкого та повного збільшення ендогенного рівня натще та після прийому їжі інкретинових гормонів ГПП-1 та ГІП.

Шляхом збільшення ендогенних рівнів цих інкретинових гормонів вілдагліптин підвищує чутливість бета-клітин до глюкози, внаслідок чого поліпшується глюкозо-залежне виділення інсуліну. Лікування пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу вілдагліптином у дозах від 50 до 100 мг на добу значно покращило маркери функції бета-клітин, включаючи HOMA-β (гомеостатичну модель оцінки функції β-клітин), відношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості бета-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їжі. В осіб без діабету (з нормальним рівнем глюкози) вілдагліптин не стимулював секрецію інсуліну чи зниження рівня глюкози.

Шляхом підвищення рівня ендогенного ГПП-1, вілдагліптин збільшує чутливість альфа-клітин підшлункової залози до глюкози, внаслідок чого збільшується секреція глюкозо-відповідного глюкагону. Посилене підвищення співвідношення інсулін/глюкагон під час гіперглікемії обумовлює зростання рівня інкретинового гормона, що призводить до зниження продукції глюкози у печінці в умовах натщесерце та після прийому їжі, що призводить до зниження рівня глюкози.

Відомий ефект підвищених рівнів ГПП-1 із затримкою шлункового соку не спостерігається при лікуванні вілдагліптином.

Метформіну гідрохлорид.Метформін є бігуанідом з антигіперглікемічними властивостями, що знижує як базальний рівень плазматичної глюкози, так і рівень після їжі. Метформін не стимулює секрецію інсуліну, отже не призводить до гіпоглікемії та не підвищує вагу тіла.

Метформін може спричиняти зниження глюкози за допомогою трьох механізмів:

• шляхом зниження печінкової продукції глюкози за рахунок пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу,
• у м’язах шляхом помірного збільшення чутливості до інсуліну, поліпшення периферичного засвоєння та утилізації глюкози;
• шляхом затримки всмоктування глюкози в кишечнику.

Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом впливу на синтез глікогену та збільшення транспортної здатності специфічних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 та GLUT-4).

У людей, незалежно від впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид має сприятливий ефект на метаболізм ліпідів. Це було показано для терапевтичних доз у контрольованих, середньострокових або довгострокових клінічних дослідженнях: метформіну гідрохлорид знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

Проспективне рандомізоване дослідження UKPDS (Британське проспективне дослідження цукрового діабету) встановило довгострокові переваги інтенсивного контролю глюкози в крові при діабеті ІІ типу. Аналіз результатів у пацієнтів з надмірною вагою, які отримували метформін після недостатньої ефективності виключно дієти, показав:

• значне зниження абсолютного ризику будь-яких пов’язаних з діабетом ускладнень в групі метформіну (29,8 події/1000 пацієнто-років) порівняно з групою, що отримувала виключно дієту (43,3 події/1000 пацієнто-років), р=0,0023, і порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію (40,1 події/1000 пацієнто-років), р=0,0034;
• значне зниження абсолютного ризику смертності, пов’язаної з діабетом: метформін 7,5 події/1000 пацієнто-років, виключно дієта 12,7 події/1000 пацієнто-років, р = 0,017;
• значне зниження абсолютного ризику загальної смертності: метформін 13,5 подій/1000 пацієнто-років порівняно з виключно дієтою 20,6 подій/1000 пацієнто-років (р = 0,011) і порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію, 18,9 подій/1000 пацієнто-років (р = 0,021);
• значне зниження абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформін 11 подій/1000 пацієнто-років, виключно дієта 18 події/1000 пацієнто-років (р = 0,01).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Гальвусмет^®

У дослідженні біоеквівалентності препарату Гальвусмет^® таблетки різних концентрацій (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг і 50 мг/1000 мг) порівнювали з комбінацією окремих препаратів вілдагліптину і метформіну гідрохлориду у відповідних дозах. Прийом їжі не впливає на об’єм та ступінь всмоктування вілдагліптину з препарату Гальвусмет^®. C_max і AUC метформіну гідрохлориду при прийомі препарату Гальвусмет^® у дозі 50 мг/1000 мгразом з їжею знижувалися на 26 % і 7 % відповідно, а T_max уповільнювався (з 2,0 до 4,0 годин).

Нижче наводяться фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин препарату. Вілдагліптин

Після перорального прийому натщесерце вілдагліптин швидко всмоктується, пікові концентрації у плазмі крові досягаються через 1,7 години. Прийом їжі дещо сповільнює час до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові до 2,5 години, але не змінює загальну експозицію (AUC). Введення разом з їжею характеризується зниженням пікових концентрацій на 19 % порівняно з дозуванням натщесерце. Незважаючи на це, величина змін не є клінічно значущою, тому вілдагліптин може призначатися незалежно від прийому їжі. Абсолютна біодоступність становить 85 %.

Метформіну гідрохлорид

Після перорального прийому метформіну максимальна концентрація в плазмі (C_max) досягається приблизно через 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду, таблеток по 500 мг, прийнятому натщесерце, становить у здорових добровольців приблизно від 50 до 60 %. Після перорального прийому неабсорбована фракція, що становить 20-30 %, виводиться з калом.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є такою, що може бути насиченою та неповною. Вважають, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При звичайному дозуванні та режимі прийому метформіну рівноважні плазматичні концентрації досягаються у межах 24-48 годин та зазвичай менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальна концентрація у плазмі (C_max) не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Прийом їжі знижує об’єм та трохи уповільнює всмоктування метформіну гідрохлориду, про що свідчать приблизно на 40 % менша середня C_max, на 25 % менша AUC, а також збільшення на 35 хв часу досягнення T_max після застосування таблетки метформіну гідрохлориду 850 мг. Клінічне значення такого зниження невідоме.

Розподіл

Вілдагліптин

Зв’язування вілдагліптину з білками плазми крові є низьким (9,3 %), вілдагліптин розподіляється однаково між плазмою та червоними кров’яними тільцями. Середній об’єм розподілу вілдагліптину у стаціонарній фазі після внутрішньовенного введення (Vss) становить 71 л, що вказує на позасудинний розподіл.

Метформіну гідрохлорид

Метформін розподіляється серед еритроцитів. Середній об’єм розподілу (V_d) становить 63-276 літрів.

Метаболізм

Вілдагліптин

Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людей, нараховуючи 69 % дози. Основний метаболіт LAY151 є фармакологічно неактивним і є продуктом гідролізу ціанового фрагмента, нараховуючи 57 % дози, за ним іде продукт гідролізу амідного фрагмента (4 % дози). ДПП-4 частково причетна до гідролізу вілдагліптину, що було доведено на основі дослідження в умовах in vivo на щурах з дефіцитом ДПП-4.

Вілдагіптин не метаболізується ферментами цитохрому P450 до кількостей, що можна визначити. Таким чином, не очікується, що супутній прийом лікарських засобів, таких як інгібітори та/або індуктори CYР450, впливатиме на метаболічний кліренс вілдагліптину. В дослідженнях іn vitro показано, що вілдагліптин не інгібує і не індукує ферменти цитохрому P450. Таким чином, вілдагліптин швидше за все не впливає на метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 або CYP 3A4/5.

Метформіну гідрохлорид

Метформін виводиться з сечею у незміненому вигляді. У людини метаболіти не визначені.

Виведення

Вілдагліптин

Після перорального введення [¹⁴C]-вілдагліптину приблизно 85 % дози виводиться із сечею і 15 % дози виводиться із калом. Після перорального введення 23 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого вілдагліптину. Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям загальний кліренс з плазми та нирковий кліренс вілдагліптину становлять 41 л/год і 13 л/год відповідно. Середнє значення періоду напіввиведення після внутрішньовенного введення становить приблизно 2 години. Період напіввиведення після пероральної дози становить приблизно 3 години.

Метформіну гідрохлорид

Метформін виводиться шляхом ниркової екскреції. Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що свідчить про гломерулярну фільтрацію та тубулярну секрецію. Після перорального прийому кінцевий елімінаційний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушеннях функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно кліренсу креатиніну, отже елімінаційний період напіввиведення збільшується, що спричиняє підвищення рівнів метформіну у плазмі.

Вілдагліптин

Лінійність/нелінійність

Максимальна концентрація (C_max) для вілдагліптину та площа під кривою концентрації препарату в плазмі крові по відношенню до часу (AUC) збільшувалися майже пропорційно дозуванню в усьому діапазоні терапевтичних доз.

Стать

Не спостерігали жодної різниці у фармакокінетитичних параметрах вілдагліптину у здорових добровольців чоловічої та жіночої статі з різним діапазоном віку та індексом маси тіла. Пригнічення ДПП-4 вілдагліптином не залежить від статі.

Вік

У здорових добровольців літнього віку (≥ 70 років) загальна експозиція вілдагліптину (100 мг один раз на день) знижувалася на 32 % зі зростанням на 18 % пікової концентрації у плазмі крові порівняно з молодими здоровими добровольцями (віком від 18 до 40 років). Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Вік не впливає на пригнічення DPP-4 вілдагліптином.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого, помірного та тяжкого ступеня на основі балів за класифікацією Чайлда–П’ю (Child-Pugh A-C) не було клінічно значущих змін (максимум приблизно 30 %) експозиції вілдагліптину.

Ниркова недостатність

У пацієнтів зі слабкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю, системна експозиція вілдагліптину зростала (C_max – від 8 % до 66 %; AUC – від 32 % до 134 %), а системний кліренс знижувався порівняно із здоровими добровольцями із нормальною функцією нирок.

Етнічні групи

Обмежені дані свідчать про відсутність впливу етнічної приналежності на фармакокінетику вілдагліптину.

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

таблетки 50 мг/500 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми зі скошеними краями, світло-жовтого кольору, з відтиском "NVR" з одного боку та "LLO" – з іншого;

таблетки 50 мг/850 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми зі скошеними краями, жовтого кольору, з відтиском "NVR" з одного боку та "SEH" – з іншого;

таблетки 50 мг/1000 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми зі скошеними краями, темно-жовтого кольору, з відтиском "NVR" з одного боку та "FLO" – з іншого.

Термін придатності. 18 місяців.

Умови зберiгання. Зберігати при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток в блістері, по 3 або 6 блістерів у коробці з картону пакувального.

Категорія вiдпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ,

Швейцарія.

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.

або:

Виробник. Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ,

Німеччина.

Місцезнаходження. Офлінгер Штрассе 44, 79664 Вер (Баден-Вюртемберг),

Німеччина.