Скизорил инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: clozapine; 8-хлоро-11-(4-метил-1-піперазиніл)-5Н-дибензо-[b, е][1,4] діазепін;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 25 мг: круглі таблетки світло-жовтого кольору, з рискою на одному боці і відбитком “S6” на іншому;

таблетки по 100 мг: круглі таблетки жовтого кольору, з рискою і написом “INTAS” на одному боці і відбитком “S5” на іншому;

склад: 1 таблетка містить 25 мг або 100 мг клозапіну;

допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, повідон (К-30), магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний.

 

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТС N05А Н02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Скізорил - антипсихотичний препарат. Він виявляє слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-, D₃- і D₅ - рецептори і дуже сильну – на D₄- рецептори, крім того, має виражену адренолітичну, антихолінергічну, антигістамінну та антисеротонінергічну дію.

Скізорил викликає швидкий і виражений седативний ефект і має сильну антипсихотичну дію. Антипсихотичний ефект відмічається у хворих на шизофренію, резистентних до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Скізорил ефективний відносно продуктивної симптоматики шизофренії. У перші 6 тижнів від початку лікування клінічно значуще поліпшення спостерігалося приблизно у третини хворих, а при продовженні терапії до 12 місяців – приблизно у 60% пацієнтів. Крім того, була описана позитивна динаміка деяких когнітивних розладів. В епідеміологічних дослідженнях також було показано, що у хворих, які отримували лікування Скізорилом, має місце зниження частоти самовбивств і суїцидальних спроб майже у 7 разів у порівнянні з хворими на шизофренію, які не отримували даний препарат.

Скізорил практично не спричинює серйозних екстрапірамідних реакцій типу гострої дистонії. Паркінсоноподібні реакції та акатизія відмічаються дуже рідко. На відміну від «класичних» нейролептиків, Скізорил не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає змогу уникнути таких побічних ефектів, як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика. Всмоктування Скізорилу після прийому внутрішньо досягає 90 - 95%; ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від вживання їжі.

При першому проходженні через печінку клозапін, активна речовина Скізорилу, незначною мірою зазнає метаболізму. Абсолютна біодоступність становить 50 - 60%. При рівноважному стані на фоні дворазового прийому препарату протягом тижня максимальні концентрації в крові досягаються в середньому через 2,1 год (від 0,4 до 4,2 год), об'єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв'язування клозапіну з білками плазми досягає приблизно 95%. Його виведення має двофазовий характер, середній період напіввиведення кінцевої фази становить 12 год (діапазон коливань - від 6 до 26 год). Після одноразового прийому 75 мг препарату період напіввиведення термінальної фази становить у середньому 7,9 год. Це значення зростає до 14,2 год при досягненні рівноважного стану внаслідок застосування препарату в дозі 75 мг на добу протягом не менше 7 днів. Було відмічено, що в період рівноважного стану при підвищенні добової дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг (у два прийоми) спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі.

Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Активність має лише один із його основних метаболітів – дезметил похідне. Його фармакологічні ефекти виражені значно слабше і менш тривалі. У незміненому вигляді клозапін виявляється у сечі і калі лише у слідовій кількості. Приблизно 50% від величини використаної дози препарату виділяється у вигляді метаболітів з сечею і 30% - з калом.

Показання для застосування. Скізорил показаний для

 - лікування шизофренії у разі резистентності до «класичних» антипсихотиків або їх непереносимості;

- лікування шизофренії або шизоїдних розладів зі схильністю до суїциду.

Спосіб застосування та дози. Дози препарату повинні підбиратися індивідуально. Кожному пацієнту слід призначати мінімальну ефективну дозу. Пацієнтам, які отримують лікарські препарати, що взаємодіють з клозапіном (такі як бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), необхідні зміни у його дозуванні.

Для прийому внутрішньо рекомендують такі дози.

Початковий етап лікування: у перший день призначають по 12,5 мг (½ таблетки по 25 мг) 1 або 2 рази на день; на другий день – 1 або 2 таблетки препарату по 25 мг. У подальшому, за умови доброї переносимості, дозу препарату можна повільно підвищувати на 25 - 50 мг так, аби протягом 2 - 3 тижнів досягти добової дози, яка дорівнює 300 мг. Потім, за необхідності, добову дозу можна підвищувати і далі, на 50 мг - 100 мг кожні 3 - 4 дні або, краще, 7 днів.

Терапевтичний діапазон доз. У більшості хворих настання антипсихотичної дії препарату можна очікувати при застосуванні добової дози Скізорилу 300 - 450 мг (у декілька прийомів). У деяких хворих ефективними можуть виявитися менші дози, іншим потрібні дози до 600 мг на добу. Добову дозу можна розділяти на окремі прийоми нерівномірно, призначаючи її більшу частину перед сном.

Максимальна доза. Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким хворим потрібно призначення більш високих доз препарату. У цьому випадку доцільно поступове збільшення дози (кожний раз не більше, ніж на 100 мг) до досягнення 900 мг на добу. Слід брати до уваги можливість частішого розвитку побічних дій (зокрема появи судом) при використанні доз препарату, що перевищують 450 мг на добу.

Підтримуюча доза. Після досягнення максимального терапевтичного ефекту у багатьох хворих є можливість перейти на використання підтримуючих доз. Зменшувати дозу препарату слід повільно і поступово. Підтримуюче лікування повинно проводитися не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, можна перейти на одноразовий вечірній прийом препарату.

Припинення терапії. У разі запланованого припинення лікування Скізорилом рекомендується поступове, протягом 1 - 2 тижнів, зменшення дози. За необхідності раптової відміни препарату (наприклад у випадку лейкопенії) слід встановити пильне спостереження за хворим через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов'язаної з холіноергічними ефектами, такими як головний біль, нудота, блювання та діарея.

Відновлення лікування. Якщо після останнього прийому Скізорилу минуло більше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (½ таблетки по 25 мг), яка приймається один або два рази протягом першого дня. Якщо ця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендується для початкового лікування. Однак, якщо у хворого в початковий період лікування відмічалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалось успішно довести до терапевтичної, підвищення дози при повторному призначенні препарату слід здійснювати з особливою обережністю.

Перехід з попереднього лікування антипсихотиками на терапію Скізорилом.

Коли лікування Скізорилом необхідно розпочати у пацієнта, який вже приймає антипсихотик внутрішньо, рекомендується спочатку поступово (протягом приблизно одного тижня) відмінити його. Починати терапію Скізорилом за вищенаведеною схемою можна не раніше, ніж через 24 год після повної відміни антипсихотика.

Застосування хворими похилого віку.

Рекомендується у цих випадках починати лікування з найнижчої дози препарату (у перший день - 12,5 мг одноразово), а для подальшого підвищення обмежуватися дозою, що дорівнює 25 мг на день.

Побічна дія.

З боку системи крові

Потенційно серйозними побічними реакціями, властивими Скізорилу, є гранулоцитопенія та агранулоцитоз, частота виникнення яких досягає відповідно 3% і 0,7%. У зв'язку з цим Скізорил слід призначати лише тим хворим, які резистентні до лікування іншими препаратами і в яких можна регулярно контролювати склад периферичної крові. Хоча відміна препарату, як правило, веде до зворотного розвитку цих ускладнень, агранулоцитоз може призводити до сепсису і смертельного кінця. У більшості випадків (приблизно 85%) ці ускладнення розвиваються у перші 18 тижнів терапії. Оскільки для запобігання розвитку агранулоцитозу, що загрожує життю, потрібна негайна відміна препарату, контроль за кількістю лейкоцитів у крові обов'язковий.

Можуть розвинутися лейкоцитоз і/або еозинофілія неясного генезу, особливо у перші тижні лікування. Дуже рідко Скізорил може спричинювати тромбоцитопенію.

З боку центральної нервової системи

Відчуття стомленості, сонливість і седативний ефект - побічні явища, що найчастіше зустрічаються. Може також виникати запаморочення або головний біль.

Скізорил може спричинювати зміни на ЕЕГ, у тому числі "спайк-хвилі" і комплекси хвиль. Препарат дозозалежним чином знижує поріг судомної готовності і може спричинювати міоклонічні м'язові скорочення або генералізовані судомні напади. У цьому випадку слід зменшити дозу Скізорилу і за необхідності призначити протисудомну терапію. Рідко Скізорил може спричинити сплутаність свідомості, занепокоєння, збудження і делірій.

Можуть розвиватися екстрапірамідні симптоми, однак вони виражені слабше і зустрічаються рідше, ніж при лікуванні класичними антипсихотиками. Повідомлялося про такі явища, як м'язова ригідність, тремор і акатизія, однак гостра дистонія, як побічна дія Скізорилу, не описана.

З боку вегетативної нервової системи

Описані сухість у роті, порушення гостроти зору, потовиділення і терморегуляції. Відносно частою, хоча і несподіваною, з фармакологічної точки зору, побічною дією є посилене слиновиділення.

З боку серцево-судинної системи

Можуть відмічатися, особливо у перші тижні лікування, тахікардія та ортостатична гіпотензія, що супроводжуються або не супроводжуються непритомністю. Рідше може розвиватися артеріальна гіпертензія. Описані окремі випадки тяжкого судинного колапсу. Можливі зміни на ЕКГ. Описані окремі випадки серцевих аритмій, перикардиту, а також окремі випадки міокардиту (з еозинофілією або без неї), які призводили іноді до летального кінця. Отже, якщо у хворих, які приймають Скізорил, розвиваються неспецифічні зміни з боку серця, необхідно враховувати можливість міокардиту. Спостерігалися одиничні випадки виникнення кардіоміопатії. При підтвердженні цих діагнозів Скізорил слід відмінити при оцінці ризику для пацієнта.

Описані окремі випадки розвитку тромбоемболій.

З боку дихальної системи

В окремих випадках виникало пригнічення або зупинка дихання, що супроводжувалось або не супроводжувалося судинним колапсом.

Іноді у хворих з порушеннями ковтання або внаслідок гострого передозування препарату може виникати аспірація шлункового вмісту.

З боку шлунково-кишкового тракту

Можуть спостерігатися нудота, блювання, запор і дуже рідко - кишкова непрохідність.

Описані транзиторне підвищення активності печінкових ферментів і рідко - гепатит і холестатична жовтяниця. Відомі окремі випадки розвитку фульмінантного некрозу печінки. У разі розвитку жовтяниці Скізорил треба відмінити.

Рідко на фоні лікування Скізорилом відмічається розвиток дисфагії, яка може стати причиною аспірації.

Відомі окремі випадки розвитку гострого панкреатиту.

З боку сечостатевої системи

Є повідомлення про розвиток нетримання сечі, затримки сечі, а також про декілька випадків пріапізму. У зв'язку з терапією Скізорилом повідомлялося про окремі випадки гострого інтерстиціального нефриту.

Інші

У деяких хворих при тривалому лікуванні спостерігалося значне збільшення маси тіла.

У поодиноких випадках стійка гіперкальціємія, яка призводить до кетоацидозу, може виникати у пацієнтів з первинною гіперкальціємією в анамнезі.

Відомо, що у психіатричних хворих, які отримують традиційні антипсихотичні препарати (а також у психіатричних хворих, які не отримують лікування), реєструються випадки раптової смерті. Такі випадки мали місце серед хворих, які приймали Скізорил.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до клозапіну або будь-яких інших інгредієнтів препарату;

токсична або ідіосинкразична гранулоцитопенія або агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, що застосовувалася раніше);

порушення функції кісткового мозку;

епілепсія, рефрактерна до адекватної терапії;

алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;

судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

тяжкі захворювання нирок або серця (міокардит);

активні захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, анорексією або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

вагітність, дитячий вік до 15 років.

Передозування. Гостре навмисне або випадкове передозування Скізорилу може закінчитися летально.

Скарги і симптоми. Сонливість, летаргія, арефлексія, кома, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці, нечіткість зору, коливання температури тіла; гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмії; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або зупинка дихання.

Лікування. У перші 6 год після прийому препарату - промивання шлунка та/або введення активованого вугілля (перитонеальний діаліз і гемодіаліз, у більшості випадків, неефективні). Симптоматична терапія при безперервному контролі функцій серцево-судинної системи, підтриманні дихання, контролі за електролітами і кислотно-лужною рівновагою. Для лікування артеріальної гіпотензії не рекомендується застосовувати адреналін через небезпеку розвитку парадоксального ефекту. Через можливості розвитку відстрочених реакцій пильне медичне спостереження слід здійснювати протягом щонайменше 5 днів.

Особливості застосування. У зв'язку з тим, що Скізорил може спричинити агранулоцитоз, обов'язковою умовою є дотримання нижчезазначених заходів безпеки.

Одночасно із Скізорилом не повинні застосовуватися лікарські препарати, які мають виражену пригнічуючу дію на функцію кісткового мозку. Крім того, слід уникати одночасного прийому антипсихотичних препаратів тривалої дії у формі депо, які у зв'язку зі своєю потенційною мієлосупресивною дією не можуть бути швидко виведені з організму в необхідних ситуаціях (наприклад при виникненні гранулоцитопенії). Пацієнтам, які мають в анамнезі первинне захворювання кісткового мозку, Скізорил можна призначати лише в тому випадку, коли очікуваний ефект терапії перевершує ризик розвитку небажаних реакцій. Такі пацієнти перед початком лікування Скізорилом повинні бути пильно обстежені гематологом.

Особливу увагу слід приділяти хворим, які мають низьку кількість лейкоцитів через доброякісну етнічну нейтропенію. Лікування Скізорилом у таких випадках може бути розпочато після згоди гематолога.

Регулярний контроль кількості лейкоцитів і абсолютної кількості нейтрофілів. За 10 днів до початку лікування Скізорилом слід визначити кількість лейкоцитів і лейкоцитарну формулу, аби впевнитись у тому, що препарат будуть отримувати хворі тільки з нормальними показниками (кількість лейкоцитів і 3 500/мм³ і абсолютна кількість нейтрофілів і 2 000 м³). Від початку терапії Скізорилом кількість лейкоцитів і, по можливості, абсолютну кількість нейтрофілів слід контролювати щотижня протягом 18 тижнів, у подальшому – не рідше одного разу на місяць протягом усього періоду застосування препарату і через місяць - після повної відміни Скізорилу. Під час кожного візиту лікар повинен нагадувати хворому про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-якої інфекції, при підвищенні температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомах. У разі виникнення будь-яких симптомів інфекції слід негайно визначити лейкоцитарну формулу крові.

Зниження кількості лейкоцитів і/або абсолютної кількості нейтрофілів. Якщо у перші 18 тижнів лікування Скізорилом кількість лейкоцитів знижується до 3 500 - 3 000/мм³ та/або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2 000 - 1 500/мм³, контроль цих показників слід проводити мінімум 2 рази на тиждень. Після 18 тижнів терапії Скізорилом гематологічний контроль з частотою мінімум 2 рази на тиждень необхідний у тому випадку, коли кількість лейкоцитів знижується до 3000 - 2500/мм³ та/або абсолютна кількість нейтрофілів – до 1 500 – 1 000/мм³.

Крім того, якщо у будь-який період терапії Скізорилом відмічається істотне зниження кількості лейкоцитів у порівнянні з вихідним рівнем, слід провести повторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. Зниження кількості лейкоцитів вважають «істотним» при його одноразовому зменшенні до 3 000/мм³ і нижче або у разі сумарного зменшення на 3 000/мм³ або більше протягом 3 тижнів.

При зниженні числа лейкоцитів у перші 18 тижнів терапії Скізорилом до < 3 000/мм³ та/або абсолютної кількості нейтрофілів до < 1 500/мм³, а в період після 18 тижнів терапії Скізорилом – відповідно, до < 2 500/мм³ і/або до < 1 000/мм³, препарат слід негайно відмінити. У цих випадках необхідно щоденне дослідження кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули і пильне спостереження за хворими відносно виникнення у них грипоподібних симптомів або інших ознак, що вказують на наявність інфекції. Гематологічний контроль проводиться до повної нормалізації гематологічних показників.

Якщо після відміни Скізорилу спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів нижче

2 000/мм³ та/або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1 000/мм³, лікування цього стану слід проводити під керівництвом досвідченого гематолога. По можливості хворий повинен бути переведений до спеціалізованого гематологічного відділення, в окремий бокс, і йому може бути призначено введення гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора або гранулоцитарного колонієстимулювального фактора.

Терапію колонієстимулювальним фактором рекомендується припиняти після збільшення кількості нейтрофілів до рівня, що перевищує 1 000/мм³.

Хворим, яким Скізорил був відмінений через лейкопенію і/або нейтропенію, не можна призначати це йпрепарат повторно.

Для підтвердження значень гематологічних показників рекомендується зробити наступного дня повторний аналіз крові, однак Скізорил слід відмінити вже після отримання результатів першого аналізу.

Переривання терапії з негематологічних причин. Тим пацієнтам, у яких терапія Скізорилом, що тривала більше 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні (але менше 4 тижнів), показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів і, по можливості, нейтрофілів у крові протягом додаткових 6 тижнів. Якщо при цьому гематологічних змін не відмічається, подальший контроль гематологічних показників може здійснюватися не частіше, ніж один раз на 4 тижні. Якщо ж терапія Скізорилом була перервана на 4 тижні і більше, у наступні 18 тижнів лікування необхідний щотижневий гематологічний контроль.

У разі розвитку еозинофілії відміняти Скізорил рекомендується тоді, коли кількість еозинофілів перевищує 3 000/мм³, а відновлювати лікування можна тільки після зниження кількості еозинофілів менше 1 000/мм³.

У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендується відміняти Скізорил, якщо кількістть тромбоцитів стає нижче 50 000/мм³.

На фоні прийому Скізорилу може розвинутись ортостатична гіпотензія, що супроводжується або не супроводжується непритомністю. Рідко (приблизно в одного із 3 000 хворих, які отримують Скізорил) можливий розвиток тяжкого колапсу, який може супроводжуватися зупинкою серця і/або дихання. Імовірність розвитку таких ускладнень вища під час початкового підбору дози препарату, коли її збільшують надто швидко. Хворим із судомами в анамнезі за наявності серцево-судинних захворювань або хвороб нирок доза препарату, що призначається в перший день, не повинна перевищувати 12,5 мг один раз на день; подальше збільшення дози слід проводити повільно.

Хворі із супровідними захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Скізорил, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. Відновити лікування можна лише за умови нормалізації показників функції печінки. Після відновлення лікування необхідно продовжувати регулярно контролювати показники функції печінки.

Під час терапії Скізорилом можливо скороминуще підвищення температури тіла до 38°С і вище, причому частота цього явища найвища у перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури має звичайно доброякісний характер. Іноді воно може супроводжуватися збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Хворих із підвищеною температурою необхідно пильно обстежити для виключення наявності інфекційного захворювання або розвитку агранулоцитозу. За наявності високої температури слід пам'ятати про можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Оскільки Скізорил може спричинювати седативний ефект і збільшення маси тіла, що підвищує ризик розвитку тромбоемболії, слід уникати іммобілізації хворих.

У поодиноких випадках відмічається поява гіперкальціємії високого ступеня, яка іноді призводить до кетоацидозу у хворих, які мають первинну гіперкальціємію в анамнезі. Дія Скізорилу на рівень глюкози у хворих на діабет не була вивчена. Можливість змін толерантності до глюкози супроводжується у пацієнтів появою полідипсії, поліурії, поліфагії та слабкістю. Під час стійкого прояву симптомів гіперкальціємії Скізорил слід відмінити.

 Вагітність і лактація

Безпека застосування Скізорилу при лікуванні вагітних не встановлена, тому препарат слід призначати вагітним тільки у тому випадку, коли очікуваний ефект лікування чітко перевищує можливий ризик.

Дослідження, проведені на тваринах, дають змогу припустити, що клозапін виводиться з грудним молоком; тому матері, що отримують Скізорил, повинні припинити годування груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами.

У зв'язку зі здатністю Скізорилу виявляти седативний вплив і знижувати поріг судомної готовності хворим слід уникати керування автомобілем та іншими механічними засобами, особливо у перші тижні лікування.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасно із Скізорилом не можна застосовувати препарати, які мають істотний пригнічуючий вплив на функції кісткового мозку.

Скізорил може посилювати центральну дію алкоголю, інгібіторів МАО та препаратів, що пригнічують ЦНС (засоби для наркозу, антигістамінні препарати та бензодіазепіни).

Особливої обережності слід дотримуватись у тих випадках, коли лікувати Скізорилом починають хворих, які отримують (або нещодавно отримували) бензодіазепіни чи будь-які інші психотропні препарати, оскільки при цьому підвищується ризик розвитку колапсу, який в деяких випадках може бути тяжким і призводити до зупинки серця і/або дихання.

Через можливість адитивної дії слід з обережністю одночасно застосовувати препарати, які мають антихолінергічний, гіпотензивний ефекти, а також препарати, що пригнічують дихання.

Оскільки клозапін значною мірою зв'язується з білками плазми, застосування Скізорилу хворим, що приймає будь-який інший препарат, який має високе зв’язування з білками (наприклад варфарин), може призводити до збільшення концентрації цього препарату у крові і внаслідок цього - до виникнення характерних для нього побічних реакцій. І навпаки, при використанні препаратів, які значною мірою зв'язуються з білками плазми, внаслідок витіснення клозапіну із зв'язку з білками можуть розвинутися властиві йому побічні ефекти.

Оскільки метаболізм клозапіну опосередкований головним чином цитохромом Р450 1А2 і, можливо, меншою мірою цитохромом Р450 2D6, одночасне застосування препаратів, які мають спорідненість з одним або обома ферментами, може призвести до збільшення концентрації в плазмі клозапіну і/або препарату, який приймають одночасно. Однак при одночасному застосуванні з клозапіном трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та антиаритмічних засобів І С класу, які характеризуються зв'язуванням з цитохромом Р450 2D6, клінічно значущих взаємодій до цього часу не відмічено. Проте теоретично можливо, що клозапін може підвищувати концентрації цих препаратів у плазмі, у зв'язку з чим не виключено, що їх слід у таких випадках застосовувати в менших дозах, ніж звичайно рекомендується.

Застосування циметидину або еритроміцину одночасно з високими дозами Скізорилу призводило до збільшення концентрацій клозапіну в плазмі і розвитку побічних явищ.

Повідомлялося про підвищення рівнів клозапіну в сироватці крові у хворих, які отримували Скізорил одночасно з флувоксаміном (до 10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну, такими як пароксетин, сертралін або флуоксетин (до 2 разів).

Лікарські препарати, яким властиво підвищувати активність ферментів системи цитохрому Р450, можуть знижувати концентрації клозапіну в плазмі. Відміна карбамазепіну, який приймали одночасно, призводила до підвищення рівня клозапіну у плазмі. Показано, що одночасне застосування фенітоїну призводило до зниження концентрацій клозапіну в плазмі, що супроводжувалося зниженням ефективності Скізорилу.

Одночасний прийом літію або інших препаратів, що впливають на функції ЦНС, може підвищити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Через свою норадренолітичну дію, Скізорил може ослаблювати гіпертензивну дію норадреналіну або інших препаратів з переважною a-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Застосовувати Скізорил у комбінації з іншими нейролептиками не рекомендується.

Призначення карбамазепіну слід уникати через його можливу пригнічуючу дію на функцію кісткового мозку. Необхідно також пам'ятати про можливість фармакокінетичної взаємодії клозапіну з іншими протисудомними препаратами. Відмічено, що вальпроєва кислота викликає лише незначне підвищення концентрації клозапіну в крові і добре переноситься більшістю хворих при спільному застосуванні із Скізорилом.

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі (15- 25 С). Термін придатності – 3 роки.