Фраксипарин^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: nadroparin; кальцієва сіль деполімеризованого гепарину;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтого кольору розчин, що злегка опалесціює;

склад: 1 мл розчину містить 9500 МО анти-Ха-надропарину кальцію;

допоміжні речовини: кальцію гідроксид або кислота соляна розведена, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТС B01A B06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Надропарин - низькомолекулярний гепарин, розроблений шляхом деполімерізації стандартного гепарину. Являє собою глюкозаміноглікан із середньою молекулярною масою 4300 дальтон. Надропарин виявляє високий рівень зв’язування з білком плазми антитромбіном ІІІ. Така спорідненість зумовлює прискорену інгібіцію Ха-фактора, що є головним внеском у високу антитромботичну активність надропарину. Іншими механізмами антитромботичної активності надропарину є стимуляція інгібітору фактора тканинної провідності, активація фібринолізу шляхом прямого вивільнення активатора тканинного плазміногена з клітин ендотелію, модифікація гемореологічних параметрів (зменшення в’язкості крові та збільшення текучості тромбоцитів і мембранних гранулоцитів). Надропарин має високий рівень співвідношення між анти-Ха- і анти-ІІа-активністю. Він виявляє негайну і пролонговану антитромботичну дію. Порівняно з нефракціонованим гепарином надропарин менш ефективно впливає на функцію і агрегацію тромбоцитів і дуже мало впливає на первинний гемостаз.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості визначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми.

Біодоступность

Після підшкірного введення пік анти-Ха-активності (Cmax) досягається через 3–5 годин (Tmax). Біодоступність майже повна (близько 98%).

Після внутрішньовенного введення пік анти-Ха-активності (Cmax) досягається через 10 хвилин з періодом напіввиведення 2 години.

Метаболізм надропарину відбувається в основному в печінці (десульфатування, деполімеризація).

Виведення

Після підшкірного введення період напіввиведення становить приблизно 3,5 години.

Особливі групи пацієнтів

Хворі похилого віку

Оскільки фізіологічна функція нирок з віком знижується, виведення сповільнюється. Слід зважувати на можливість розвитку ниркової недостатності у цієї групи пацієнтів і відповідно коректувати дозу препарату.

Ниркова недостатність

За даними клінічних досліджень з вивчення фармакокінетичних параметрів надропарину, при його внутрішньовенному введенні хворим із різним ступенем ниркової недостатності була показана кореляція між кліренсом надропарину і кліренсом креатиніну. Середня площа під кривою “концентрація/час” (AUC) і період напіввиведення збільшувались з 52 до 87%, середній плазмовий кліренс зменшувався із 47 до 64% порівняно з таким у здорових добровольців. Спостерігалась широка індивідуальна варіабельність. У хворих з тяжкою нирковою недостатністю підшкірне введення надропарину збільшувало період напіввиведення приблизно до 6 годин.

Ці результати свідчать про можливість помірної акумуляції надропарину у хворих з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну більше або дорівнює 30 мл/хв і менше 60 мл/хв), тому дозу надропарину слід зменшити на 25% для лікування пацієнтів з тромбоемболічними ускладенннями, хворих на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без наявності зубця Q на ЕКГ. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) лікування надропарином цих захворювань протипоказано.

Очікується, що у хворих з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості, які отримують лікування надропарином для профілактики тромбоемболічних ускладнень, загальний рівень надропарину не буде перевищувати такий у хворих з нормальною функцією нирок, які отримують лікування терапевтичними дозами надропарину. Тому корекція дози для цієї групи пацієнтів не потрібна. Зменшення на 25% профілактичних доз надропарину для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю дозволить мати рівень надропарину аналогічний такому у хворих з нормальними показниками кліренса креатиніну.

 

Показання для застосування.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

у результаті загальних або ортопедичних хірургічних втручань;

у хворих з високих ризиком тромбоемболічних ускладнень (дихальна недостатність, і/або інфекційні захворювання дихальних шляхів, і/або серцева недостатність), госпіталізованих у відділення інтенсивної терапії.

Лікування тромбоемболічних ускладенень.

Профілактика згортання крові при гемодіалізі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

 

Спосіб застосування та дози.

Слід звернути особливу увагу на специфічні дозові рекомендації щодо застосування кожного окремого препарату групи низькомолекулярних гепаринів, оскільки різні одиниці вимірювання (одиниці або мг) застосовуються для визначення доз цих препаратів. Тому надропарин не може бути застосований як заміна іншого низькомолекулярного гепарину під час курсу лікування. Необхідні особлива обережність і дотримання конкретних інструкцій із застосування для кожного лікарського препарату.

Фраксипарин^® не призначений для внутрішньом’язового введення.

Фраксипарин^® призначений для підшкірного введення та застосування в процесі гемодіалізу у дорослих.

Техніка підшкірного введення. Рекомендується вводити підшкірну ін’єкцію Фраксипарину^® у положенні пацієнта лежачи в передньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву та ліву. Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснену складку шкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Дорослі

Профілактика тромбоемболічних ускладень

Загальна хірургія

Рекомендованою дозою надропарину є 0,3 мл (2 850 МО анти-Ха-факторної активності), що вводиться підшкірно за 2–4 години до хірургічного втручання. Подальші дози вводяться 1 раз на добу протягом наступних днів. Лікування повинно тривати не менше 7 діб і протягом усього періоду ризику до переведення хворого на амбулаторне лікування.

Ортопедичні хірургічні втручання

Препарат вводиться підшкірно у дозах, що залежать від маси тіла пацієнта (див. Таблицю 1). Дози розраховуються за умови наявності 38 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого та збільшуються на 50% на четвертий післяопераційний день. Початкова доза вводится за 12 годин до операції, друга доза – через 12 годин після операції. Наступні дози вводяться 1 раз на добу протягом усього періоду ризику та до переведення хворого на амбулаторне лікування. Мінімальна тривалість лікування становить 10 діб.

Таблиця 1

Маса тіла хворого, кг	Доза Фраксипарину®, що вводиться за 12 год перед і після операції та до 3-го дня після операції		Доза Фраксипарину®, що вводиться один раз на добу починаючи з 4-го дня після операції
	Об’єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності	Об’єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності
50	0,2	1 900	0,3	2 850
50-69	0,3	2 850	0,4	3 800
70	0,4	3 850	0,6	5 700

Хворі з високих ризиком тромбоемболічних ускладнень (дихальна недостатність, і/або інфекційні захворювання дихальних шляхів, і/або серцева недостатність)

Надропарин застосовується підшкірно 1 раз на день. Доза розраховується згідно з масою тіла пацієнта, як наведено в Таблиці 2. Лікування повинно тривати весь період ризику виникнення тромбоемболії.

Маса тіла хворого, кг	1 раз на добу
	Об’єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності
≤ 70	0,4	3 800
>70	0,6	5 700

Лікування тромбоемболічних ускладнень

При лікуванні тромбоемболічних ускладнень слід застосовувати пероральні антикоагулянти якомога скоріше за умови відсутності протипоказань для їх призначення. Лікування надропарином не можна припиняти раніше досягнення відповідного рівня міжнародного нормалізованого співвідношення.

Рекомендується застосовувати надропарин підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин), звичайно протягом 10 днів. Доза розраховується згідно з масою тіла хворого, як наведено в Таблиці 3, за умови наявності 86 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого.

Таблиця 3

Маса тіла хворого, кг	2 рази на добу при звичайній тривалості лікування у 10 діб
	Об’єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності
<50	0,4	3 800
50-59	0,5	4 750
60-69	0,6	5 700
70-79	0,7	6 650
80-89	0,8	7 600
≥90	0,9	8 550

Профілактика згортання крові при гемодіалізі

Доза надропарину добирається індивідуально, враховуючи також технічні умови проведення гемодіалізу.

Надропарин застосовується звичайно у вигляді одноразового інтраваскулярного введення в артеріальний шунт петлі гемодіалізу на початку кожного сеансу гемодіалізу. Для хворих без підвищеного ризику виникнення кровотеч початкова доза розраховується згідно з масою тіла і є достатньою для сеансу гемодіалізу тривалістю до 4 годин ( див. Таблицю 5).

Таблиця 5

Маса тіла хворого, кг	Введення в артеріальний шунт на початку діалізу
	Об’єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності
<50	0,3	2 850
50-59	0,4	3 800
≥70	0,6	5 700

При підвищеному ризику виникнення кровотеч дозу слід зменшити наполовину.

При тривалості сеансу гемодіалазу більше 4 годин додатково може бути введена менша доза препарату. Ця доза встановлюється залежно від індивідуальної реакції хворого, який весь час повинен знаходитись під ретельним контролем для виявлення ознак кровотечі або згортання крові в діалізній системі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Рекомендується застосування надропарину підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин). Звичайна тривалість лікування – 6 діб. У клінічних дослідженнях для лікування пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без зубця Q на ЕКГ надропарин застосовувася у комбінації з 325 мг ацетилсаліцилової кислоти на добу.

Початкова доза вводиться у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції, наступні дози вводяться підшкірно. Розрахунок дози базується на масі тіла хворого за умови наявності 86 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого (див. Таблицю 6).

Таблиця 6

Маса тіла хворого, кг	Початкова внутрішньовенна доза	Наступна підшкірна доза (кожні 12 год)	Кількість МО анти-ХА-активності
<50	0,4 мл	0,4 мл	3 800
50-59	0,5 мл	0,5 мл	3 750
60-69	0,6 мл	0,6 мл	5 700
70-79	0,7 мл	0,7 мл	6 650
80-89	0,8 мл	0,8 мл	7 600
90-99	0,9 мл	0,9 мл	8 550
≥100	1,0 мл	1,0 мл	9 500

Діти та підлітки

Надропарин не рекомендується для лікування дітей та підлітків, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату для визначення дозування у цієї групи пацієнтів.

Хворі похилого віку

Змінювати дозу не потрібно, якщо тільки немає порушення функції нирок. Перед початком лікування рекомендується перевірити функцію нирок.

Ниркова недостатність

Профілактика тромбоемболічних ускладенень

Не потрібно змінювати дозу хворим з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня вираженості ( кліренс креатиніну більше або дорівнює 30 мл/хв і менше 60 мл/хв), які отримують профілактичні дози надропарину. Для лікування хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу слід зменшити на 25%.

Лікування тромбоемболічних ускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Для лікування зазначених вище станів у хворих з легким і помірним ступенем ниркової недостатності дозу надропарину слід зменшити на 25%. Для лікування цих станів у хворих з тяжкою нирковою недостатністю надропарин протипоказаний.

Печінкова недостатність

Клінічних досліджень у цієї групи хворих не проводилось.

 

Побічна дія.

Побічна дія, наведена нижче, класифікована за органами і системами та за частотою виникнення. Застосовується така класифікація частоти виникнення: дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 і < 1/10, не часто ≥ 1/1 000 і < 1/100, рідко ≥ 1/10 000 і < 1/1 000, дуже рідко < 1/10 000.

Кров і лімфатична система

Дуже часто: кровотечі у різних місцях, що виникають частіше у пацієнтів з факторами ризику.

Рідко: тромбоцитопенія, інколи тромбогенна, тромбоцитоз.

Дуже рідко: еозинофілія, оборотна при припиненні лікування.

Імунна система

Дуже рідко: реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк і шкірні реакції), анафілактоїдна реакція.

Метаболізм і розлади травлення

Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов’язана з гепариніндукованим пригніченням альдостерону, головним чином у хворих з факторами ризику.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня трансаміназ, звичайно оборотне.

Репродуктивна система

Дуже рідко: пріапізм.

Загальні порушення та зміни у місці введення

Дуже часто: невеликі гематоми в місці введення.

У деяких випадках можлива поява твердих вузликів, що зникають через декілька днів.

Часто: реакції у місті введення.

Рідко: кальциноз у місті введення.

Кальциноз частіше виникає у пацієнтів з анормальним рівнем кальцію фосфату, наприклад у випадку хронічної ниркової недостатності.

Дуже рідко: некроз шкіри в місці введення.

Некрозу шкіри передує пурпура або інфільтруючі або еритематозні і болісні плями з або без загальних симптомів. У цьому випадку лікування слід негайно припинити.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до надропарину та будь-якого іншого компоненту препарату.

Тромбоцитопенія, пов’язана із застосуванням надропарину в анамнезі.

Ознаки кровотечі або підвищений ризику кровотеч, пов’язаних з порушенням гемостазу, за винятком ДВС-синдрому, не спричиненого гепарином.

Органічні ураження зі схильністю до кровоточивості (наприклад гостра виразка шлунку або 12-палої кишки).

Геморагічні цереброваскулярні травми.

Гострий інфекційний ендокардит.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) у хворих при лікуванні тромбоемболічних ускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

 

Передозування.

Головною клінічною ознакою передозування при підшкірному або внутрішньовенному введенні є кровотеча. Кількість тромбоцитів і інші параметри згортання крові повинні бути перевірені. Незначні кровотечі дуже рідко потребують специфічних заходів лікування. Як правило, достатнім буде зменшення дози або відстрочення введення чергової дози надропарину.

У тяжких випадках показано застосування протаміну сульфату. Він значною мірою нейтралізує антикоагулянтний ефект надропарину, але деяка анти–Ха-активність залишається. 0,6 мл протаміну сульфату нейтралізує приблизно 950 МО анти-Ха- факторної активності надропарину. При вирішенні питання про кількість протаміну сульфату, яку необхідно ввести, слід брати до уваги час, що пройшов після введення гепарину, оскільки може знадобитися зменшення дози.

 

Особливості застосування.

Тромбоцитопенія

Оскільки існує ризик появи гепариніндукованої тромбоцитопенії, під час усього курсу лікування надропарином слід контролювати кількість тромбоцитів.

Повідомлялось про поодинокі випадки тромбоцитопенії, інколи тяжкої, що може супроводжуватися артеріальним або венозним тромбозом. Такий діагноз може бути припущений у таких ситуаціях:

тромбоцитопенія;

будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (від 30 до 50% порівняно з вихідним рівнем);

негативна динаміка тромбозу, з приводу якого призначено лікування;

поява тромбозу під час лікування;

десиміноване внутрішньосудинне згортання.

У разі появи цих явищ лікування надропарином слід припинити.

Вищезазначені ефекти мають імуноалергічну природу і якщо лікування застосовується вперше, виникають між 5-м і 21-м днем лікування, але можуть виникнути значно раніше за наявності у хворого в анамнезі тромбоцитопенії, пов’язаної з лікуванням гепарином.

Хворим на тромбоцитопенію, що виникла при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) в анамнезі, лікування надропарином за необхідності призначати можна. У такому випадку необхідно ретельне клінічне спостереження та визначення кількості тромбоцитів кожного дня. У разі появи тромбоцитопенії лікування надропарином слід припинити негайно.

У раз появі тромбоцитопенії при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) лікування слід замінити препаратом іншого класу антитромботичних препаратів. Якщо такого препарату немає в наявності, можна замінити на інший препарат групи низькомолекулярних гепаринів, якщо застосування гепарину є необхідним. У такому випадку кількість тромбоцитів слід перевіряти не менше 1 разу на день і лікування припиняти якомога раніше, якщо початкова тромбоцитопенія зберігається після заміни препарату.

In vitro тест на агрегацію тромбоцитів має обмежене значення для установлення діагнозу гепариніндукованої тромбоцитопенії.

Хворі похилого віку

Рекомендується перевіряти функцію нирок перед початком лікування.

Ситуації, за яких збільшується ризик кровотеч

Надропарин слід з обережністю застосовувавати у ситуаціях, що асоціюються із збільшеним ризиком виникнення кровотеч, таких як

печінкова недостатність;

ниркова недостатність;

тяжка артеріальна гіпертензія;

виразка шлунка або 12-палої кишки чи інші органічні ураження зі схильністю до кровотеч в анамнезі;

судинні захворювання хоріоретини;

 - період після операцій на головному і спинному мозку, на очах.

Гіперкаліємія

Гепарин може пригнічувати адреналову секрецію альдостерону і спричиняти гіперкаліємію, особливо у пацієнтів з підвищеним рівнем калію у плазмі або з ризиком такого підвищення у плазмі у хворих на цукровий діабет, пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, з метаболічним ацидозом або у хворих, які приймають препарати, що можуть спричиняти гіперкаліємію (наприклад інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, нестероїдні протизапальні засоби).

Ризик гіперглікемії збільшується із збільшенням тривалості лікування, але звичайно гіперглікемія має оборотний характер. У хворих з факторами ризику слід контролювати рівень калію у плазмі крові.

Спинномозкова/епідуральна анестезія, спинномозкова пункція і супутні лікарські засоби

Ризик спинномозкової/епідуральної гематоми збільшується при застосуванні епідурального катетера або супутнім застосуванням інших препаратів, що можуть впливати на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антикоагулянти. Ризик також збільшується при травматичній або повторній епідуральній або спинномозковій пункції. Тому одночасне застосування спинномозкової блокади і антикоагулянтів можливо лише після ретельної оцінки користь/ризик у кожному такому індивідуальному випадку:

у хворих, які вже лікуються антикоагулянтними засобами, користь від застосування спинномозкової блокади повинна бути ретельно збалансована з можливим ризиком;

у хворих, що готуються до планового хірургічного втручання зі спинномозковою блокадою, користь від застосування антикоагулянтів повинна бути ретельно збалансована з можливим ризиком.

При проведенні люмбальної пункції, спинномозкової або епідуральної анестезії слід дотримуватись достатнього інтервалу між ін’єкцією надропарину і введенням або виведенням спинномозкового/епідурального катетера або голки.

Хворі повинні знаходитись під ретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів неврологічних порушень. У разі їх появи необхідно негайно лікувати хворого.

Саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби і інгібітори агрегації тромбоцитів

Для профілактики або лікування венозних тромбоемболічних ускладнень і для профілактики згортання крові під час гемодіалізу супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів і інгібіторів агрегації тромбоцитів не рекомендується, оскільки вони можуть збільшувати ризик кровотечі. Якщо застосування такої комбінації уникнути не можна, слід здійснювати ретельний клінічний нагляд.

У клінічних дослідженнях з лікування хворих на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ надропарин застосовувався у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 325 мг/добу.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги

Не впливає.

Вагітність

Клінічних досліджень щодо вивчення впливу надропарину на фертильність немає. Дослідження на тваринах не показали тератогенного або ембріотоксичного ефекту Фраксипарину^®. Однак клінічні дані, що стосуються трансплацентарного пасажу надропарину у вагітних, обмежені. Тому застосування надропарину в період вагітності не рекомендується, за винятком випадку, коли терапевтична користь переважає за можливий ризик.

Лактація

Дані відносно екскреції надропарину у грудне молоко обмежені. Тому застосування надропарину під час лактації не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Надропарин слід з обережністю застосовувати для лікування хворих, які приймають пероральні антикоагулянти, системні (глюко-)кортикостероїди і декстрани. Якщо для лікування хворих, які застосовують надропарин, слід призначити пероральні антикоагулянти, лікування надропарином треба продовжити до стабілізації на відповідному рівні міжнародного нормалізованого відношення (INR).

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі до 30°С, подалі від нагрівальних приладів.

Термін придатності - 3 роки.