Тамоксифен "Эбеве" инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: tamoxifen;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки майже білого кольору з насічками для поділу;

склад: 1 таблетка по 10 мг містить 15,2 мг тамоксифену цитрату (що еквівалентно 10 мг тамоксифену);

1 таблетка по 20 мг містить 30,4 мг тамоксифену цитрату (що еквівалентно 20 мг тамоксифену);

1 таблетка по 30 мг містить 45,6 мг тамоксифену цитрату (що еквівалентно 30 мг тамоксифену);

1 таблетка по 40 мг містить 60,8 мг тамоксифену цитрату (що еквівалентно 40 мг тамоксифену);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТС L02B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тамоксифен є потужним нестероїдним антагоністом естрогенів. Також він може виявляти себе як частковий або повний агоніст естрогенів, залежно від тканин-мішеней і видів дослідних тварин. У людини відмічається переважно антиестрогенна дія тамоксифену.

Антиестрогенна активність тамоксифену в людському організмі пояснюється з’єднуванням з гормон-зв’язуючим доменом рецептора естрогенів. Таким чином тамоксифен блокує дію естрадіолу.

Фармакокінетика. При пероральному прийомі тамоксифен добре абсорбується. Максимальна концентрація в плазмі спостерігається через 4-7 годин після прийому, а рівноважна концентрація досягається після 4-6 тижнів терапії. Після одноразового перорального прийому препарату максимальна концентрація тамоксифену в плазмі чоловіків-добровольців становила 42 мкг/л, а максимальна концентрація метаболіту N‑дезметилтамоксифену – 12 мкг/л. Періоди напіввиведення тамоксифену і його метаболіту становили, відповідно, 4 і 9 діб. Співвідношення між концентраціями N‑дезметилтамоксифену і тамоксифену змінюється від 20% після першого прийому до приблизно 200% після досягнення рівноважного стану. Ймовірно, це пов’язано з більш тривалим періодом напіввиведення метаболіту. При терапії тамоксифеном у дозі 20 мг двічі на день середня рівноважна концентрація тамоксифену в плазмі крові становила 310 мкг/л (діапазон 164-494 мкг/л), а середня рівноважна концентрація N‑дезметилтамоксифену – 481 мкг/л (діапазон 300-851 мкг/л).

Після лікування тамоксифеном у дозі 40 мг на добу концентрації тамоксифену і N‑дезметилтамоксифену в зразках пухлин становили, відповідно, 5,4-117 (у середньому 25,1) нг/мг протеїну і 7,8-210 (у середньому 52) нг/мг протеїну. Концентрації сполук у плазмі становили, відповідно, 27-520 (у середньому 300) нг/мл і 210-761 (у середньому 462) нг/мл. Понад 99% тамоксифену зв’язується з білками плазми.

У людському організмі тамоксифен метаболізується в печінці і виводиться переважно з жовчю. Виведення тамоксифену із сечею в незміненому вигляді дуже незначне. Шляхом деметилування тамоксифен метаболізується в N-дезметилтамоксифен, який, у свою чергу, шляхом N-деметилування трансформується в N-дездиметил метаболіт. Процес виведення тамоксифену має двофазний характер. У жінок тривалість періоду напіввиведення у початковій фазі становить 7-14 годин, а в термінальній фазі – близько 7 діб. Період напіввиведення N-дезметилтамоксифену становить близько 14 діб.

Клінічна відповідь спостерігається при концентраціях тамоксифену в плазмі крові => 70 мкг/л.

Спеціальні дослідження фармакокінетики тамоксифену і його головних метаболітів у осіб похилого віку і пацієнтів з порушеннями функції печінки схоже не проводилися. Також немає відомостей про зміни фармакокінетики у разі прийому препарату після їди або натщесерце.

Показання для застосування. Рак молочної залози і рак ендометрія у жінок.

Тамоксифен застосовується для ад’ювантної терапії раку молочної залози у жінок з враженими лімфатичними вузлами, а також метастатичного раку молочної залози у чоловіків і жінок.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована добова доза тамоксифену для дорослих становить 20 мг. У разі поширених форм хвороби дози можуть бути збільшені до 30-40 мг на добу.

Максимальна добова доза тамоксифену становить 40 мг. Об’єктивна відповідь на терапію звичайно відмічається після 4-10 тижнів лікування, однак у разі метастазів у кістках ефект може спостерігатися лише після кількох місяців лікування.

Таблетки слід ковтати не розжовуючи і запивати водою.

У разі призначення двох або більшої кількості таблеток Тамоксифену “Ебеве” на добу їх можна приймати за один або два прийоми.

Тривалість лікування тамоксифеном визначається тяжкістю і перебігом хвороби. Звичайно лікування є тривалим і продовжується до досягнення ремісії.

При лікуванні хворих похилого віку або пацієнтів з порушеннями функції печінки або нирок коригувати дози немає потреби.

Дози і схеми лікування тамоксифеном дітей ще не визначені.

Побічна дія.

Внаслідок антиестрогенної дії тамоксифену найчастіше відмічаються такі небажані побічні ефекти, як припливи жару, аномальні вагінальні кровотечі, порушення менструального циклу, вагінальні виділення, свербіж статевих органів. Також можливі затримка рідини в організмі, нудота, блювання. Рідше відмічаються транзиторне прискорення росту пухлин, запаморочення, висипання на шкірі, алопеція, стомлюваність, головний біль.

У чоловіків можлива імпотенція або втрата лібідо.

У поодиноких випадках спостерігаються анорексія, порушення смакових відчуттів, запори, діарея, конвульсії ніг, депресія, алопеція або інтенсивний ріст волосся.

У жінок в передменопаузі можливе припинення менструацій, а також інколи оборотний кистозний набряк яєчників.

У невеликої кількості пацієнтів з метастазами у кістках на початку терапії розвивається гіперкальціємія. Можливе початкове посилення болю у кістках і пухлинах, а також поширення еритеми навколо уражень шкіри, що може бути свідченням наявності терапевтичного ефекту. Також можливе збільшення існуючих уражень шкіри або поява нових.

Можливі такі більш серйозні побічні ефекти, як лейкопенія і/або тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів звичайно знижується до 80000-90000/мм³). Дуже рідко розвиваються нейтропенія і панцитопенія.

Терапія тамоксифеном асоціюється з підвищеним ризиком розвитку проліферативних змін в ендометрії, зокрема можливі гіперплазія ендометрія, поліпи, ендометріоз і, в поодиноких випадках, рак ендометрія. Ймовірність розвитку раку ендометрія зростає при збільшенні тривалості терапії тамоксифеном і приблизно у 2-3 рази перевищує ймовірність раку ендометрія у жінок, які не отримували препарату. Однак клінічна користь від застосування тамоксифену при лікуванні раку молочної залози у жінок перевищує можливий ризик розвитку неопластичних утворень ендометрія.

При терапії тамоксифеном відмічаються офтальмологічні порушення, зокрема зниження гостроти зору, помутніння рогівки, розвиток катаракт і ретинопатії. Ймовірно, ці ефекти залежать від доз і тривалості терапії і можуть бути частково оборотними після припинення лікування тамоксифеном.

Досить часто відмічаються тромбози і дуже рідко – легенева емболія.

При паралельному застосуванні тамоксифену і цитотоксичних препаратів ризик тромбоемболічних ускладнень зростає.

Тамоксифен може впливати на спектр ліпідів у сироватці крові. Дуже рідко відмічається тригліцеридемія, інколи з панкреатитом.

Терапія тамоксифеном асоціюється з підвищенням рівнів печінкових ферментів і в поодиноких випадках – з більш тяжкими ураженнями, такими як жирова інфільтрація печінки, холестаз і гепатит.

Зрідка відмічаються реакції гіперчутливості, зокрема шкірні висипання, ангіоневротичний набряк, поліморфна еритема, синдром Стівенса–Джонсона, бульозний пемфігоїд.

Більшість із зазначених побічних ефектів є оборотними і можуть бути послаблені або усунені шляхом зменшення доз.

Протипоказання.

Гіперчутливість до тамоксифену або інших компонентів препарату.

Тяжка тромбоцитопенія, лейкопенія або гіперкальціємія.

Вагітність.

Передозування. Високі дози тамоксифену спричинюють естрогенні ефекти у тварин. Випадки гострого передозування у людей невідомі.

Особливості застосування.

Пацієнтки з естроген-рецептор позитивними пухлинами і жінки в період постменопаузи краще реагують на терапію тамоксифеном.

Тамоксифен можна застосовувати у поєднанні з іншими хіміопрепаратами і променевою терапією.

Особлива обережність і регулярний контроль необхідні при лікуванні тамоксифеном пацієнтів із захворюваннями печінки та нирок, хворих на цукровий діабет, з тромбоемболічною хворобою в анамнезі, а також з офтальмологічними порушеннями.

Лікування тамоксифеном асоціюється з підвищеною частотою змін в ендометрії, зокрема з гіперплазією, поліпами і раком. Ймовірно, це пов’язано з естрогенними властивостями тамоксифену.

Перед початком лікування хворих, які раніше приймали тамоксифен, необхідно протягом щонайменше 6 місяців проводити гінекологічні та терапевтичні обстеження і при виявленні будь-яких незвичних симптомів (аномальних вагінальних кровотеч, нерегулярності менструального циклу, вагінальних виділень, болю або відчуття тиску в ділянці таза) з’ясувати їх причини.

Жінок, які приймають тамоксифен для запобігання раку молочної залози, слід регулярно обстежувати для своєчасного виявлення гіперплазії ендометрія. У разі розвитку атипової гіперплазії тамоксифен треба відмінити і призначити відповідне лікування. Перед продовженням терапії тамоксифеном слід розглянути доцільність гістеректомії.

Зафіксовані випадки офтальмологічних порушень (зниження гостроти зору, помутніння рогівки, розвиток катаракт, ретинопатії) під час лікування тамоксифеном. Тому до початку терапії і періодично в процесі лікування рекомендується проводити офтальмологічні обстеження з метою виявлення ранніх уражень рогівки або сітківки, які можуть бути оборотними у разі своєчасного припинення лікування тамоксифеном.

Перед початком лікування тамоксифеном жінки повинні проходити всебічне гінекологічне обстеження (зокрема для виключення вагітності), а також терапевтичне обстеження. В період лікування тамоксифеном гінекологічні обстеження повинні проводитися не рідше, ніж 1 раз в 6 місяців для своєчасного виявлення змін або уражень ендометрія.

За наявності у пацієнтів захворювань печінки необхідно ретельно контролювати функцію печінки.

Під час лікування тамоксифеном слід періодично контролювати кількість формених елементів крові (особливо тромбоцитів), функцію печінки та нирок, кальцій сироватки крові і цукор крові.

З метою раннього виявлення метастазів рекомендується проводити рентгенологічні обстеження легенів і кісток, а також ультразвукові обстеження печінки.

Вагітність і лактація

Тамоксифен не слід призначати в період вагітності. У жінок, які лікувалися тамоксифеном, були відмічені поодинокі випадки спонтанних викиднів, уроджених вад або загибелі плоду, хоча зв’язок цих явищ з терапією тамоксифеном точно не встановлений.

Дослідження репродуктивної токсичності на щурах, кроликах і мавпах не виявили тератогенної дії тамоксифену.

Дослідження фетального розвитку репродуктивного тракту у гризунів показали, що терапія тамоксифеном асоціюється зі змінами, схожими на ті, які спричинюють естрадіол, етинілестрадіол, кломіфен і диетилстильбестрол (ДЕС). Хоча клінічне значення цих змін невідоме, деякі з них, особливо вагінальний аденоз, схожі на зміни, що спостерігаються у молодих жінок, які зазнавали дії ДЕС in utero, і в яких ризик розвитку світлоклітинної карциноми вагіни або шийки матки становить близько 1:1000.

Перед початком терапії тамоксифеном необхідно впевнитися, що пацієнтка не вагітна. Протягом усього періоду лікування і щонайменше протягом трьох місяців після його закінчення слід користуватися контрацептивними засобами. Не слід застосовувати пероральні контрацептиви.

Невідомо, чи виводиться тамоксифен з материнським молоком, тому годування дітей груддю під час терапії тамоксифеном не рекомендується. Перед початком терапії рекомендується відлучити дитину від груді.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Малоймовірно, що терапія тамоксифеном може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При супутній терапії гормональними лікарськими засобами, що містять естрогени, можливе зниження ефективності обох препаратів (зокрема контрацептивні засоби можуть не забезпечувати надійного ефекту).

Тамоксифен може посилювати дію антикоагулянтів кумаринового ряду (спричинювати значне збільшення протромбінового часу).

При паралельному застосуванні тамоксифену і інгібіторів агрегації тромбоцитів збільшується ймовірність кровотеч. Рекомендується уважно контролювати коагуляційний статус.

При застосуванні тамоксифену в поєднанні з цитотоксичними препаратами зростає частота тромбоемболічних явищ.

У разі супутньої терапії бромкриптином підвищується концентрація тамоксифену і його активного метаболіту N-дезметилтамоксифену в сироватці крові.

Вплив харчових продуктів на абсорбцію тамоксифену не вивчався. Однак малоймовірно, що вони можуть впливати на рівноважні фармакокінетичні параметри.

Умови та термін зберігання. Зберігати в упаковці виробника у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°C. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Термін придатності – 3 роки.