Фрагмин^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: dalteparin;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або солом’яного кольору розчин;

склад: у 0,2 мл розчину для ін’єкцій міститься:

далтепарину натрію - 2 500 МО (анти-Ха) або 5 000 МО (анти-Ха);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТС: В01А В04.

Фармакологічні властивості. Активною речовиною Фрагміну^® є антикоагулянт прямої дії далтепарин натрію. Далтепарин натрію являє собою низькомолекулярний гепарин, виділений у процесі контрольованої деполімеризації (з азотистою кислотою) гепарину натрію із слизової оболонки тонкої кишки свині і додатково очищений за допомогою іонообмінної хроматографії. Препарат складається із сульфатованих полісахаридних ланцюжків і має середню молекулярну масу 5000 дальтон; при цьому 90% має молекулярну масу від 2000 до 9000 дальтон; ступінь сульфатування - від 2 до 2,5 на дисахарид. Далтепарин натрію через антитромбін плазми пригнічує активність фактора Ха і тромбіну. Протизгортальний ефект натрію зумовлений у першу чергу пригніченням фактора Ха; на час згортання крові препарат впливає незначною мірою. У порівнянні з гепарином далтепарин натрію слабко впливає на адгезію тромбоцитів і, таким чином, чинить менший вплив на первинний гемостаз. Припускають, що деякі антитромботичні властивості далтепарину натрію можуть бути зумовлені впливом на судинну стінку або фібринолітичну систему.

Фармакокінетика. Час напівжиття після внутрішньовенного введення препарату – 2 год., після підшкірного введення – 3-5 год. Біодоступність після підшкірного введення становить приблизно 90%; фармакокінетичні параметри не залежать від дози.

У пацієнтів з уремією час напівжиття препарату зростає. Далтепарин натрію виводиться, головним чином, через нирки.

Показання для застосування. Фрагмін^® слід застосовувати у таких випадках:

гострий тромбоз глибоких вен та емболія легеневих артерій;

профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворих з гострою або хронічною нирковою недостатністю;

профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях;

профілактика тромбоутворення у хворих, яким за медичними показаннями призначено постільний режим;

нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q.

Спосіб застосування та дози.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен

Фрагмін^® вводиться підшкірно один або два рази на добу. Одночасно може починатися супутня терапія за допомогою перорального приймання антикоагулянтів непрямої дії (антагоністів вітаміну К). Комбіновану терапію продовжувати до розвитку необхідних змін показників протромбінового індексу (зазвичай не менше 5 діб). Лікування амбулаторних пацієнтів здійснюється у застосуванням такого ж дозування, що й у стаціонарі.

Введення один раз на добу.

Доза 200 МО/кг маси тіла вводиться дорослим підшкірно один раз на добу. Ця доза не повинна перевищувати 18 000 МО. Моніторинг антикоагулянтної активності препарату можна не проводити.

Введення два рази на добу

Можна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тіла підшкірно два рази на добу. Взагалі моніторинг протизгортальної активності можна не проводити (за винятком окремих груп пацієнтів). У разі необхідності здійснюється функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові для аналізу необхідно проводити через 3 - 4 год. після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові.

Рівень анти-Ха у плазмі крові повинен бути в межах 0,5 - 1,0 МОанти-Ха/мл.

Профілактика згортування крові у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації.

Для профілактики згортання крові у системі екстракорпорального кровообігу Фрагмін^® застосовується внутрішньовенно з вибором режиму дозування згідно з поданими далі рекомендаціями.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю без ризику розвитку кровотечі в анамнезі.

У таких пацієнтів зазвичай застосовують введення лише кількох доз Фрагміну^®, отже відсутня необхідність контролю рівня анти-Ха у більшості пацієнтів. Рекомендовані дози забезпечують рівень анти-Ха в плазмі під час діалізу в межах 0,5 – 1,0 МОанти-Ха/мл. Рекомендовано:

при тривалості гемодіалізу або гемофільтрації максимум 4 год.: застосовується дорослим доза 30 – 40 МО/кг ваги тіла внутрішньовенно болюсно з дробним введенням по 10 – 15 МО/кг/год або внутрішньовенне болюсне введення 5 000 МО;

при тривалості гемодіалізу або гемофільтрації понад 4 год.: внутрішньовенне болюсне введення 30 - 40 МО/кг ваги тіла з наступним внутрішньовенним введенням дорослим 10 -15 МО/кг на годину.

Гостра ниркова недостатність або пацієнти з високим ризиком кровотечі

Кількість пацієнтів, яким виконується гемодіаліз за гострими показаннями, є меншою, ніж кількість пацієнтів, які перебувають на хронічному гемодіалізі, і вони потребують всебічного контролю рівня анти-Ха. Рекомендується досягнення рівня анти-Ха в плазмі в межах від 0,2 до 0,4 МОанти-Ха/мл, що досягається за рахунок внутрішньовенного болюсного введення 5 - 10 МО/кг маси тіла з подальшим внутрішньовенним введенням дорослим 4 - 5 МО/кг маси тіла на годину.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень при хірургічних втручаннях.

Фрагмін застосовується підшкірно. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний. У разі проведення такого контролю дослідження слід виконувати через 3 - год. після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Рекомендовані дози, як правило, забезпечують досягнення в цей час рівня в межах від 0,1 до 0,4 МОанти-Ха/мл.

Загальна хірургія. Застосування при високому ризику тромбоемболій.

Дорослим вводять підшкірно 2500 МО за 1 - 2 год. до операції і потім 2500 МО підшкірно кожний день вранці доти, поки пацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5 - 7 днів або більше).

За наявності додаткових факторів ризику тромбоемболій (наприклад, в онкологічних хворих).

Фрагмін^® застосовують доти, поки пацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5 - 7 днів і більше).

Початок застосування за день до операції. Дорослим вводять 5000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім по 5000 МО кожний вечір після операції.

Початок застосування в день операції. Дорослим вводять 2500 МО підшкірно за 1 - 2 години до операції і 2500 МО підшкірно через 8 - 12 год. після першого введення, але, не раніше, як мине 4 год. після закінчення операції. Потім, починаючи з наступного дня, щоранку вводиться по 5000 МО підшкірно.

Ортопедична хірургія (наприклад, протезування суглобів).

Фрагмін^® застосовують аж до 5 тижнів після операції за вказаним далі режимом дозування.

Початок лікування ввечері перед днем операції. Дорослим вводять 5000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім, після операції, по 5000 МО підшкірно кожного вечора.

Початок лікування в день операції. Дорослим вводять 2500 МО підшкірно за 1- 2 години до операції і 2500 МО підшкірно через 8 – 12 годин але не раніше 4 годин після закінчення операції. Починаючи з наступного дня вводять по 5000 МО підшкірно кожного ранку.

Початок лікування після операції. Дорослим вводять 2500 МО підшкірно через 4 – 8 годин після операції але не раніше 4 годин після закінчення операції. Починаючи з наступного дня вводять по 5000 МО підшкірно кожен день.

Профілактика тромбоемболій у пацієнтів з обмеженням рухомості.

Дорослим застосовують 5000 МО Фрагміну^® підшкірно один раз на добу протягом 12 – 14 діб або й довше у пацієнтів з тривалим обмеженням рухомості. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний.

Нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда без підвищення інтервалу ST.

Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний за винятком окремих груп пацієнтів. У випадках проведення такого контролю дослідження слід виконувати через 3 – 3,5 год. після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Бажано досягти рівня в плазмі в межах від 0,5 до 1,0 Моанти-Ха/мл. Рекомендується супутня терапія ацетилсаліциловою кислотою (75 – 325 мг/добу). Фрагмін^® застосовують у дозі 120 МО/кг ваги тіла підшкірно кожні 12 год., не перевищуючи дозу в 10 000 МО за 12 годин.

Лікування повинно тривати щонайменше 6 днів і більше (на розсуд лікаря).

Продовжувати застосування Фрагміну^® слід до проведення заходів, що забезпечують реваскуляризацію. Загальний період лікування не повинен перевищувати 45 днів. Дозу препарату підбирають відповідно до статі та ваги пацієнта:

для жінок вагою менше 80 кг та чоловіків вагою менше 70 кг застосовують 5000 МО підшкірно кожні 12 год.;

для жінок вагою понад 80 кг та чоловіків вагою понад 70 кг застосовують 7500 МО підшкірно кожні 12 год.

Застереження

Режими дозування для різних низькомолекулярних гепаринів можуть відрізнятися. Тому перед початком лікування конкретним препаратом слід уважно вивчити інструкцію для застосування.

Препарат не можна вводити внутрішньом’язово!

Побічна дія. Під час клінічних досліджень побічні прояви зустрічалися з частотою меншою ніж 1%. Такими проявами були: кровотеча, утворення підшкірної гематоми у місці ін’єкції, зворотна тромбоцитопенія неімунного генезу (тип І), біль у місці ін’єкції, алергічні реакції та транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (АсАТ, АлАТ). У постмаркетинговий період зустрічалися повідомлення про: виникнення імунної гепарин-індукованої тромбоцитопенії (тип ІІ) в поєднанні або без тромботичних ускладнень, некроз шкіри, анафілактичні реакції, спинальні або епідуральні гематоми.

Протипоказання. Фрагмін^® не слід застосовувати у таких випадках:

достовірні або ймовірні дані анамнезу, що свідчать про наявність імунної гепарин індукованої тромбоцитопенії;

гіперчутливість до Фрагміну^®, інших низькомолекулярних гепаринів або гепарину;

гостра виразка шлунка або 12-палої кишки, клінічні прояви активної виразкової кровотечі, мозкової кровотечі;

виражені розлади системи згортання крові;

септичний ендокардит;

травми або оперативні втручання на центральній нервовій системі, очах, вухах;

Крім того, високі дози Фрагміну^® (які, наприклад, необхідні для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневої тромбоемболії та нестабільної стенокардії) не слід застосовувати у пацієнтів, яким виконується спінальна або епідуральна анестезія чи проводяться інші маніпуляції, що передбачають спінальну пункцію, оскільки існує високий ризик кровотечі.

Передозування. Антикоагулянтний ефект Фрагміну^® можна нейтралізувати протаміном. Однак протамін сам собою чинить пригнічувальний вплив на первинний гемостаз і тому повинен використовуватися лише у випадку крайньої необхідності. Доза 1 мг протаміну нейтралізує 100 МО далтепарину натрію (також нейтралізується повністю індуковане подовження часу згортування крові, залишається 25% - 50% анти-Ха активності Фрагміну^®).

 Особливості застосування. При виконанні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії чи спінальної пункції у пацієнтів, які вже отримують або яким буде призначено антикоагулянти групи низькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів з метою попередження тромбоемболічних ускладнень, слід пам’ятати про те, що при цьому існує підвищений ризик розвитку спінальної або епідуральної гематоми, яка може спричинити тривалий чи постійний параліч. Ризик такого ускладнення збільшується у випадках застосування постійного епідурального катетера для проведення подовженої анестезії або при супутній терапії препаратами, що мають властивість порушувати гемостаз, такими як нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травмі або повторних епідуральних чи спіральних пункціях. Такі пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом лікаря для виявлення неврологічної симптоматики. У випадках появи неврологічної симптоматики необхідно застосувати невідкладне лікування (декомпресія спинного мозку).

Слід дотримуватись обережності у хворих з тромбоцитопенією або порушенням функції тромбоцитів, тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою гіпертензією, гіпертонічною або діабетичною ретинопатією та гіперчутливістю до гепаринів або низькомолекулярних гепаринів в анамнезі. Також слід дотримуватись обережності при лікуванні високими дозами Фрагміну^® хворих у ранньому післяопераційному періоді.

Слід звернути увагу на те, що клінічний досвід по застосуванню Фрагміну^® у пацієнтів з проявами тромбоемболії легеневих артерій, яка супроводжується циркуляторними порушеннями, гіпотензією чи шоком, відсутній.

Особливої обережності слід дотримуватися у випадках стрімкого розвитку або появі важкої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів менша, ніж 100 000/мм³) під час лікування Фрагміном^®. У таких випадках рекомендовано виконання тесту in vitro для виявлення антитромбоцитарних антитіл у присутності гепаринів чи гепаринів низької молекулярної маси.

Моніторинг антикоагулянтного ефекту Фрагміну^® в більшості випадків не потрібний, однак його слід проводити у пацієнтів деяких груп, а саме: хворим з проявами ниркової недостатності, дуже худим пацієнтам або з патологічним ожирінням, вагітним, хворим з високим ризиком розвитку кровотеч або ретромбозів. Для лабораторного моніторингу лікування Фрагміном^® слід використати тести по визначенню анти-Ха активності з використанням хромогенічного субстрату. Час часткової активації тромбопластину або тромбіновий час визначати не рекомендується – ці тести мають низьку чутливість щодо активності Фрагміну^®. Збільшення дози з метою подовжити час часткової активації тромбопластину може спричинити кровотечу.

Фрагмін^® не слід застосовувати взаємозамінно (одиниця на одиницю) з нефракціонованим гепарином або з іншими гепаринами низької молекулярної маси.

Застосування в педіатрії

Досвід застосування препарату у дітей відсутній.

Вагітність і лактація

Фрагмін^® не мав тератогенного чи фетотоксичного ефекту у дослідах на тваринах. При застосуванні у вагітних не було проявів погіршення здоров’я плода чи новонародженого. При застосуванні Фрагміну^® під час вагітності ймовірність ушкодження плода досить низька. Однак, оскільки можливість шкідливого впливу повністю не виключена, застосовувати Фрагмін^® під час вагітності слід лише у випадках явної необхідності.

Інформації про здатність Фрагміну^® проникати в молоко матері не було отримано.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування з препаратами, що впливають на гемостаз, такими як: тромболітики, інші антикоагулянти, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори тромбоцитів можуть збільшити антикоагулянтний ефект Фрагміну^®.

За умови відсутності протипоказань пацієнти з нестабільною стенокардією і з інфарктом міокарда без підвищення сегмента S-T повинні отримувати перорально низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (75 – 325 мг/добу).

Фрагмін сумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином глюкози (50 мг/мл) у скляних або пластикових флаконах.

Приготовлений розчин необхідно використати протягом 12 год.

Сумісність Фрагміну^® з іншими препаратами не досліджувалася.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при кімнатній температурі (18 - 25 °С).

Термін придатності. 3 роки.