Циклофосфамид инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ciclophosphamide, N,N-біс-(2-хлоретил)-тетрагідро-2Н-1,3,2-оксаза-фосфорин-2-амін-2-оксиду моногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору;

склад: 1 флакон містить циклофосфаміду 1 г;

допоміжні речовини: натрію хлорид.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код АТС L01A А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідрокси-циклофосфамід, який знаходиться в рівновазі із його таутомером – альдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування приводить до розриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків.

Фармакокінетика. Після разової внутрішньовенної ін’єкції циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентрації циклофосфаміду і його метаболітів у плазмі, але рівні, що виявляються у плазмі, можуть бути наявними аж до 72 годин.

Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.

Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками.

Показання для застосування. Циклофосфамід застосовується для моно- або поліхіміотерапії при лікуванні

-лейкозів: гострих або хронічних лімфо- і мієлоїдних лейкозів;

-злоякісних лімфом: хвороби Ходжкіна (лімфогрануломатоз), неходжкінських лімфом, плазмоцитоми;

-великих злоякісних пухлин з наявністю метастазів або без них: раку яєчника, тестикулярного раку, раку молочної залози, дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, саркоми Юїнга;

-прогресуючих “аутоімунних захворювань', таких як ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад з нефротичним синдромом), певні типи гломерулонефриту (наприклад з нефротичним синдромом), тяжка міастенія, аутоімунна гемолітична анемія, хвороба холодових аглютинінів.

Циклофосфамід застосовується також як засіб пригнічення імунітету при трансплантації органів.

Спосіб застосування та дози. Внутрішньовенна інфузія.

Циклофосфамід може призначати тільки досвідчений онколог. Дозування повинно підбиратись для кожного пацієнта індивідуально.

Якщо не призначено інакше, рекомендуються такі дозування:

• для безперервного лікування дорослих і дітей – від 3 до 6 мг/кг маси тіла, щоденно (еквівалентне від 120 до 240 мг/м² площі поверхні тіла);

• для переривчастого лікування – від 10 до 15 мг/кг маси тіла (еквівалентне від 400 до 600 мг/м² площі поверхні тіла), з інтервалами від 2 до 5 днів;

• для переривчастого лікування високими дозами, наприклад від 20 до 40 мг/кг маси тіла (еквівалентне від 800 до 1 600 мг/м² площі поверхні тіла), або із ще більшою дозою (наприклад при кондиціонуванні перед пересаджуванням кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.

Приготування розчину

Для приготування розчину для інфузій до сухої речовини додають 50 мл фізіологічного розчину. Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин. Розчин придатний для внутрішньовенного призначення. При короткочасному внутрішньовенному вливанні розчин Циклофосфаміду додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчину декстрози до загального об’єму близько 500 мл. Тривалість інфузії – від 30 хвилин до 2 годин, залежно від об’єму.

Нижченаведені рекомендації відносно дозування можуть використовуватись для монотерапії циклофосфамідом. При спільному призначенні інших цитостатиків аналогічної токсичності може стати необхідним зниження дози або подовження пауз у лікуванні препаратом.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

Рекомендації щодо підбору дози для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю

Тяжка печінкова або ниркова недостатність вимагає зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25 % при вмісті у сироватці білірубіну від 3,1 до  5 мг/100 мл і на 50 % - при швидкості гломерулярної фільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу.

Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосованого поєднання хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров’я пацієнта, лабораторних параметрів і відновлення кількості формених елементів крові.

Слід приділяти увагу достатньому вживанню рідини, а також застосуванню уропротектора „уромітексан'.

Побічна дія. Пацієнти, які проходять лікування Циклофосфамідом, залежно від дози можуть зазнавати побічних дій, які в більшості випадків є оборотними.

Кров і кістковий мозок

Залежно від дози можуть мати місце різні ступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія. Взагалі слід враховувати виникнення лейкоцитопенії з пропасницею або без неї і ризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцитопенії з підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутися лише після декількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку слід враховувати у пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- і/або променевої терапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Спільне лікування з іншими речовинами, які пригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратів за кількісним складом крові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчим рівнем цитостатичних речовин.

Шлунково-кишковий тракт

Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються майже у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматиту до утворення виразок виникають з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні коліти.

Нирки і сечова система

Після виділення в сечу метаболіти циклофосфаміду спричиняють зміни в сечовій системі, зокрема у сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікрогематурія і макрогематурія є найбільш поширеними ускладненнями, що залежать від дозі, при лікуванні Циклофосфамідом і вимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваються стерильними, але може статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні цистити, які мали летальний кінець. Також спостерігалися набряки стінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальні запалення з фіброзом, а іноді склероз сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у випадках порушенні функції нирок в анамнезі) як побічна дія при застосуванні високих доз зустрічається рідко.

Примітка. Лікування уромітексаном або вживання великої кількості рідини можуть знизити частоту і тяжкість цих уротоксичних побічних дій.

Статева система

Через свою алкілуючу дію Циклофосфамід, як вважається, може спричиняти частково необоротне порушення сперматогенезу і призводити до азооспермії або стійкої олігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.

Печінка

Рідко повідомлялось про порушення функції печінки, які виявлялись через збільшення певних параметрів лабораторних аналізів (сироваткова трансаміназа, лужна фосфатаза, білірубін).

Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігався приблизно у 15–50 % пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусулфаном або опромінюванням усього тіла при алогенній трансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення лише зрідка спостерігалось у хворих на з апластичну анемію, які отримували тільки високі дози циклофосфаміду. Синдром звичайно розвивається через 1–3 тижні після трансплантації і виявляється через різке збільшення маси тіла, гепатомегалію, асцит і гіпербілірубінемію. Може також розвинутися печінкова енцефалопатія.

Відомими факторами ризику, що призводять до розвинення у пацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявне порушення печінкової функції, терапія гепатотоксичними препаратами у поєднанні з (хіміо)терапією високими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан є елементом кондиціонуючої терапії.

Серцево-судинна система та органи дихання

В окремих випадках можуть розвинутися пневмоніт та інтерстиціальна пневмонія, що переходить у хронічний інтерстиціальний пневмофіброз.

Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії, що спричинена цитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ і недостатність лівого шлуночка (наприклад інфаркт міокарда), особливо після застосування високих доз Циклофосфаміду (120–240 мг/кг маси тіла). У даному контексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.

Вторинні пухлини

Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, застосування Циклофосфаміду супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростає ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можуть прогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного застосування  уромітексану.

Інші побічні дії

Алопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило, оборотна. Також повідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтів на пальцях рук, а також підошов.

Крім того, спостерігались такі побічні дії:

• СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, синдром Шварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води;

• запалення шкіри і слизової оболонки;

• реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, в окремих випадках прогресуючі до шоку;

• тимчасове погіршання чіткості зору та епізодичне запаморочення;

• в окремих випадках – гострий панкреатит;

• у поодиноких випадках (< 0,01 %) повідомлялось про тяжкі реакції, наприклад про синдром Стівена - Джонсона і токсичний епідермальний некроз.

Примітка.

Основне захворювання може також спричиняти певні ускладнення, такі як тромбоемболію, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові або гемолітичний уремічний синдром, але частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії, що включає Циклофосфамід.

Слід приділяти увагу своєчасному призначенню протиблювотних засобів і ретельному догляду за порожниною рота.

Протипоказання. Циклофосфамід протипоказаний при

• відомій підвищеній чутливості до циклофосфаміду;

• тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами і/або променевою терапією);

• запаленні сечового міхура (цистит);

• затримці сечовипускання;

• активних інфекціях.

Застосування під час вагітності і годування груддю

Лікування Циклофосфамідом може спричинити у чоловіків і жінок генетичні аномалії.

При необхідності лікування препаратом у перші три місяці вагітності показаний аборт через тератогенну дію препарату.

Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення хворої про невисокий, але ймовірний ризик тератогенних ефектів.

Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо ж це станеться, необхідна консультація генетика.

Оскільки циклофосфамід переходить у грудне молоко, не дозволяється годування груддю під час лікування.

Чоловіки, які проходять лікування Циклофосфамідом, повинні бути повідомлені про наявність препарату у спермі під час лікування.

Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання і бажання народити дитину.

Вплив на здатність керувати автотранспортом і механізмами

Унаслідок можливості таких побічних дій при призначенні Циклофосфаміду, як, наприклад, нудота і блювання, що можуть призвести до циркуляторної недостатності, лікар повинен індивідуально вирішувати, чи можна дозволити пацієнту брати участь у дорожньому русі або користуватися механізмами.

Передозування. Оскільки ніякий специфічний антидот циклофосфаміду не відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні, а також при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений з концентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить близько 5–11 мл/хв). Інша робоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізаті. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежать від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки показників крові і контроль стану пацієнта. При розвиненні нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. При розвиненні тромбоцитопенії слід забезпечити, залежно від потреби, поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексану (месна).

Примітка.

При ненавмисному введенні циклофосфаміду шляхом паравенної ін’єкції загрози цитостатичного ушкодження тканин звичайно не існує, оскільки така загроза не передбачається, доки не відбудеться біоактивування циклофосфаміду у печінці. Якщо ж це відбулося, слід негайно зупинити інфузію, відсмоктати введений препарат за допомогою канюлі, промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Особливості застосування.

Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.

Циклофосфамід, як і інші цитостатики, слід обережно застосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літнього віку, а також таких, хто перед цим отримував променеву терапію.

Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровий діабет, хронічний гепатит або з нирковою недостатністю, також потребують особливого догляду.

Якщо при лікуванні Циклофосфамідом спостерігається поява циститу з мікро- або макрогематурією, терапію Циклофосфамідом треба припинити до нормалізації стану.

У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщо їх кількість знижується до <3 000 у мм³, то раз на два дні. За певних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При тривалому лікуванні звичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. При появі ознак пригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролювати число лейкоцітів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вміст еритроцитів.

Поводження з препаратом і приготування розчину Циклофосфаміду повинні постійно відповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру в крові під впливом сульфонілуреази. Також може посилитися пригнічення функції кісткового мозку при паралельному застосуванні алопуринолу або гідрохлортіазиду.

Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами або хлоргідратом може спричинити індукцію мікросомальних ферментів печінки.

Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція з активованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, що індукована вакциною.

Якщо одночасно використовуються деполяризуючі речовини, що розслаблюють м’язи (наприклад галогеніди сукцинілхолінів), то результатом може стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолінестерази.

Одночасне застосування хлорамфеніколу веде до збільшення періоду напіввиведення циклофосфаміду і до затримки метаболізму.

Лікування антрациклінами і пентостатином може інтенсифікувати потенційну кардіотоксичність циклофосфаміду. Інтенсифікація кардіотоксичного ефекту може статися також після попередньго опромінення ділянки серця.

Паралельне застосування індометацину слід проводити дуже обережно, оскільки у цьому випадку спостерігалася гостра водна інтоксикація.

Пацієнти, які лікуються Циклофосфамідом, повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв.

Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може послабити дію циклофосфаміду, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.

Важлива несумісність. Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в недоступному для дітей місці. Термін придатності – 2 роки.