Инновационные препараты – стандарт с доказанной эффективностью и безопасностью

Если просмотреть любой медицинский журнал, то сразу бросается в глаза обилие рекламы разнообразных лекарственных средств (ЛС) и статей, в которых эти препараты рекомендуют использовать врачам в повседневной практике. Рекламой различных препаратов, направленной на увеличение употребления ЛС, переполнены телевидение и периодическая печать. В связи с этим напрашивается вопрос: чем больше применять ЛС, тем – лучше?

Но лучше – для кого и насколько это доказано? Реклама многих ЛС основана на убежденности в том, что если препарат назначить с учетом его предполагаемого механизма действия и современного понимания патофизиологии болезни, то этого достаточно для доказательства его эффективности. Однако это только теоретические предпосылки, требующие подтверждения на практике. В связи с тенденцией к увеличению количества ЛС на фармацевтическом рынке на первый план выходят их гарантированные качества – доказанная эффективность и безопасность, которыми в первую очередь обладает инновационный препарат.

Что такое инновационный препарат?

Инновационный, или оригинальный, препарат (бренд) – это новая активная субстанция или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению (EMEA, Европейское агентство по оценке медицинских продуктов). Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) классифицирует инновационный препарат в двух измерениях: новое активное вещество (химическая субстанция), ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм. Последние называют модифицированными ЛС. Возьмем, к примеру, препарат Арифон ретард. Его активная субстанция известна на фармацевтическом рынке под оригинальным названием Арифон ретард (производитель – компания «Сервье»). Действительно, он зарекомендовал себя как эффективный антигипертензивный препарат и широко известен врачам. В чем же отличие инновационного препарата Арифон ретард? В нем уменьшена дозировка и изменена лекарственная форма. За счет гидрофильного матрикса активное вещество постепенно поступает в плазму, обеспечивая концентрацию активного вещества в крови, что позволяет стабильно контролировать АД и избегать ненужных его колебаний. Препарат значительно снижает частоту дозозависимых побочных эффектов (например, на 62% риск гипокалиемии) при сохранении высокой антигипертензивной эффективности.

Значение инновационных препаратов

В последнее столетие прогресс в области научных исследований в фармацевтической промышленности привел к разработке новых и усовершенствованию многих существующих ЛС. Можно сказать, что успехи медицины тесно связаны с разработкой инновационных препаратов. Их внедрение в медицинскую практику повышает эффективность лечения все большего числа болезней, которые считались неизлечимыми, и к отказу от использования менее эффективных и устаревших способов лечения. Особое значение оригинальных препаратов заключается в том, что их внедрение в практическую медицину сокращает период нетрудоспособности, дает возможность больным быстрее вернуться к активному, продолжительному и здоровому образу жизни, а во многих случаях дает шанс выжить.

Действительно, инновационные препараты революционизировали лечение болезней. Так, в 70-90-х годах прошлого столетия впервые на рынок были выпущены такие группы сердечно-сосудистых препаратов, как ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, статины, тромболитики и другие. В каждом из классов постоянно появляются более эффективные, безопасные, удобные для применения препараты (пролонгированные формы пероральных препаратов и болюсные внутривенные).

Это привело к разительным изменениям в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, являющихся основными причинами смерти. Эксперты считают, что снижение смертности больных на 45% в 1970-2000 годах произошло именно за счет применения инновационных препаратов. В результате, средняя продолжительность жизни в Европе возросла с 55 лет в 1900 году до 80 лет в настоящее время, то есть на 25 лет. Благодаря инновационным препаратам на протяжении последних 30 лет уменьшилось среднее время пребывания больных в стационарахх Европы – в 2,2 раза (с 24 до 11 дней), США – в 2,1 раза (с 15 до 7 дней).

На этапе клинических исследований сегодня находятся более 700 новых препаратов всех терапевтических групп, в том числе 130 – для лечения СПИДа, более 120 – ССЗ, 30 – артритов, 25 – остеопороза, 20 – сахарного диабета, депрессии, астмы, болезни Альцгеймера, шизофрении, 10 – болезни Паркинсона, эпилепсии и рассеянного склероза, более 300 – для лечения опухолей.

Жизненный цикл инновационного препарата

Прогресс в создании инновационных препаратов всегда шел в ногу с новейшими технологиями в области неорганической и органической химии, биотехнологии, генной инженерии. История инновационного препарата начинается с поиска молекулы в научно-исследовательском отделе крупной фармацевтической фирмы с участием специалистов высокого класса, современной аппаратуры. Только одна из 5-10 тысяч молекул в конечном счете попадет на фармацевтический рынок, как полноценное лекарство. Способ получения молекулы патентуется на 15-20 лет, однако наличие патента — еще не гарантия, что препарат будет выведен на рынок. Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP) с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности, параметров фармакодинамики. Производство субстанции должно соответствовать требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP).

Затем следуют три фазы клинических испытаний, которые проводят согласно современным требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP): І фаза – на 20-80 здоровых добровольцах; ІІ – на 200-600 пациентах с заболеванием, для лечения которого предназначен препарат; ІІІ – крупное рандомизированное контролируемое плацебо или сравнительное исследование на 2–10 тысячах и более больных, цель которых – определение эффективности и безопасности нового препарата. Все это соответствует современным принципам медицины, основанной на доказательствах. И только после этого лекарственное средство регистрируют, выпускают на рынок оригинальный препарат (бренд) с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью. Все это отражается на цене инновационного препарата (схема).

После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Фирма-разработчик постоянно контролирует качество препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании. За качество лекарственных средств во всем мире отвечает их производитель или владелец регистрационного свидетельства.

Причинами прекращения работы над инновационным препаратом могут быть: токсичность (в 30% случаев), недостаточная клиническая эффективность (27%), неприемлемый профиль безопасности (13%), предпочтение другим препаратам (9%), отсутствие инвестиций (5%) и другие (16%).

Инвестиции в научные разработки

Путь от момента открытия молекулы в химической лаборатории до появления препарата в аптечной сети занимает от 7 до 12 лет. Это – сложный процесс, требующий очень больших капиталовложений. Так, с 1996 по 2001 год инвестиции в разработку новых препаратов возросли с 12 до 124 млрд. долларов, а количество одобренных FDA препаратов сократилось с 55 до 22. Это связано с увеличением времени от начала разработки препарата до его поступления на рынок, ужесточением стандартов проведения клинических испытаний с целью определения эффективности и безопасности нового препарата.

В результате, затраты на разработку препарата возросли со 190 млн. долларов в 1991 году до 800 млн. долларов в 2001 году. Именно из-за финансовых соображений количество инновационных препаратов за последние 10 лет в Европе уменьшилось в 2 раза, а в США – увеличилось в 2,5 раза.

В мире выпускается от 20 до 30 инновационных препаратов в год. Крупные фармацевтические фирмы инвестируют в разработку инновационных препаратов до 5 млрд. долларов в год. Только очень немногие фармацевтические компании мира способны на выпуск таких препаратов. За последние 20 лет 10-15 фирм открыли и предложили больным 90% всех новых препаратов, остальные фирмы копируют их продукцию после окончания срока патента.

На разработку нового лекарственного средства расходуется до 800 млн. долларов, а время от разработки препарата до его выхода на рынок составляет 12-15 лет. Таким образом, на возврат вложенных в разработку препарата средств остается от 8 до 12 лет действия патента, обеспечивающего монополию фирмы-разработчика на инновационный препарат. Это входит и в стоимость инновационного препарата, цена на который как правило выше, чем на генерический, в несколько раз. Прогресс этот невозможен без крупных капиталовложений, поскольку фирме необходимо возместить затраты на разработку и вывод препарата на рынок, вложить их в разработку нового препарата.

Инновационные препараты и стоимость лечения

Учитывая более высокие цены оригинального препарата, отношение к ним как больных, так и врачей часто необоснованно негативное. В большинстве случаев пациенты выбирают лекарственный препарат по принципу: чем дешевле, тем лучше.

Следует учитывать как минимум два момента. Первый – рост затрат на лечение в основном связан не с ростом цен на инновационные препараты, а с постоянно прогрессирующим количеством употребляемых лекарств, часто ненужных или малоэффективных. Второй – инновационные препараты экономят средства больного и бюджета за счет уменьшения числа визитов к врачу, частоты госпитализации, длительности стационарного лечения, временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности, способствуют сохранению работоспособности и продлению жизни.

Известно, что при стационарной помощи требуются гораздо большие затраты, чем при амбулаторном лечении. Специалисты Национального бюро экономических исследований (NBER), проанализировав данные за 1980 -1991 годы, пришли к выводу, что 1 доллар США, потраченный на препараты, уменьшал затраты на госпитализацию на 3,65 доллара, на амбулаторную помощь – на 1,54 доллара, что приводило, таким образом, к экономии в 2,11 доллара.

Кто должен быть заинтересован в инновационных препаратах? Конечно, больные с заболеваниями, опасными для жизни, так как эти препараты доказанно увеличивают шансы продления жизни, даже с учетом возможных побочных эффектов и высокой их стоимости. Другое дело, когда речь идет о лечении неопасной для жизни болезни. В этой ситуации в расчет прежде всего следует брать стоимость ЛС. В развитых странах большую часть денежных затрат на лечение несут страховые фирмы.

Постмаркетинговое изучение препарата

Безопасность – важнейшее требование, предъявляемое к лекарственным средствам. Только в США ежегодно госпитализируют до 2 млн. человек в связи с побочными реакциями на ЛС, при этом у 100 тыс. наступают летальные исходы. Смерть от серьезных побочных эффектов ЛС занимает четвертое место среди основных причин смерти населения. До 5% всех поступлений больных в стационары США и Европы связаны с побочными эффектами ЛС.

Клинические испытания инновационного препарата, в которых принимают участие несколько тысяч человек, позволяют получить достоверные данные по клинической эффективности и безопасности ЛС. Однако даже в этих крупномасштабных испытаниях трудно выявить редко встречающиеся побочные эффекты (1 случай на 10 тыс. и более назначений), которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни пациента. Поэтому после выхода ЛС на рынок, когда его начинают принимать миллионы пациентов, число серьезных побочных эффектов может увеличиться, в том числе и тех, которые приводят к летальному исходу.

Современная оценка инновационных препаратов основана на принципе большего риска при большем значении, другими словами, новый препарат может быть зарегистрирован даже при наличии риска развития побочных эффектов в том случае, когда имеет значительные преимущества перед известными ЛС в эффективности лечения серьезной патологии. В этой связи значительно возрастает роль IV фазы клинического исследования – постмаркетингового изучения препарата. Это прежде всего касается системы сбора сведений о побочных эффектах, их оценки и результатов постмаркетинговых исследований.

Новые требования Европейского сообщества к лицензированию лекарственных средств

Новые требования ЕМЕА (2004) обеспечивают надежную защиту оригинальных препаратов от преждевременной конкуренции производителей генериков. Раньше разработчики новой молекулы получали патентную защиту на срок до 20 лет, в течение которого появление генериков полностью исключалось. Однако в некоторых случаях разработка новой лекарственной формы может занимать и более 15 лет, и инвестиции за 5 лет обращения на рынке нового препарата, вложенные в его разработку, вряд ли будут возвращены. В новых регуляторных нормах предусмотрено, что эксклюзивное обращение оригинального препарата на рынке составляет 10 лет, независимо от того, сколько времени потребовалось для его разработки, и в течение этого срока генерики на рынок не допускаются. Ожидается, что компания за это время успеет вернуть инвестированные средства и продолжить инновационную деятельность. В противном случае, прогресс в создании новых эффективных ЛС замедлится.

Генерики

После окончания срока лицензии на инновационный препарат на рынок в большом количестве поступают генерики – копии инновационных препаратов. Поскольку они не проходят клинических испытаний, эксперты ЕМЕА и FDA очень большое внимание уделяют доказательству соответствия генерического препарата инновационному.

Требования к качеству и безопасности генериков в Европейском сообществе очень строги. Чтобы генерик был допущен на рынок как препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью, требуется предоставить:

• полный состав препарата (активное вспомогательное вещество, комплексообразователи и т.д.);
• описание методов производства и контроля, используемых производителем;
• результаты фармакологических тестов активной субстанции и конечного продукта;
• лицензию на производство и сертификат GMP;
• сведения о биоэквивалентности оригинальному препарату – отсутствие существенных различий в скорости и степени абсорбции в теле человека (Европейская ассоциация генерических препаратов – EGA).

Причем замена исследования по биоэквивалентности простым его исследованием на пациентах – не допускается. Более того, использование в описании свойств генерика любых данных доклинических и клинических исследований оригинального препарата считается нарушением этики и противоречит международной конвенции. Регистрация генерика занимает от года до трех лет, после этого он появляется на рынке. В силу того что генерики не проходят клинических испытаний, стоимость их должна быть на 20-80% ниже, чем оригинальных препаратов.

Таким образом, инновационный препарат является стандартом ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью. Для того чтобы воспользоваться экономическими преимуществами генериков, необходимо быть уверенными в том, что они не уступают по эффективности, биоэквивалентности и безопасности оригинальным препаратам.

Процесс разработки инновационного препарата

Литература

1. Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ю.Б., Коваленко В.Н. (ред.) Клинические испытания лекарств. – Киев, 2002. – 352 с. МОРИОН.
2. DiMasi J., Hansen R., Grabovski H. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J. Health Econ. 2003, 22, 151-85.
3. Lloyd I. The R @ D revolution remains elusive. SCRIP Magazine, February 2004, 52-3.
4. Fontanarosa P., Renni D., DeAngelis D. Postmarketing survelliance-lack of vigalance, lack of trust. JAMA., 2004, 292, 2647-50.
5. Achikkadilis B., Antonakis N. The dinamics of economic innovation. Research policy 2001, 30, 535-88.