Новые возможности в лечении заболеваний легких

23-24 марта Винница гостеприимно встречала участников XII научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии». Ее организатором по традиции выступила кафедра пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета

23-24 марта Винница гостеприимно встречала участников XII научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии». Ее организатором по традиции выступила кафедра пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, руководимая доктором медицинских наук, профессором Юрием Михайловичем Мостовым. Перед многочисленной аудиторией врачей-практиков выступили ведущие ученые Украины и России, они прочли лекции по актуальным вопросам пульмонологии, кардиологии и отдельным вопросам терапии.

Предлагаем вниманию читателей обзор докладов, прозвучавших на заседании пульмонологической секции.

Открыл заседание докладом «Базисная терапия хронической обструктивной болезни легких – больше, чем просто бронходилатация» почетный гость конференции, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Евгений Иванович Шмелев.

– Понятие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) появилось в клинической практике в середине 90-х годов прошлого века, вызвав много споров и разночтений. В настоящее время определение устоялось и формулируется следующим образом: ХОБЛ – это хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризуется прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. В 2001 году, когда вышел первый вариант рекомендаций по лечению ХОБЛ (GOLD), отношение к подходам терапии заболевания было, мягко говоря, скептическое. Специалисты признавали, что ХОБЛ неуправляема – не существует методов и средств, способных приостановить ее неуклонное прогрессирование. И только сегодня появляются первые проблески оптимизма. В дополнениях к рекомендациям Американского торакального и Европейского респираторного обществ (ATS/ERS, 2004) указывается, что ХОБЛ может быть предотвращена и поддается лечению.

Что явилось предпосылками для появления такого постулата?

Следует обратить внимание, что хроническое воспаление при ХОБЛ – главный патогенетический механизм заболевания, реализующийся как универсальная реакция на воздействие известных и предполагаемых факторов развития ХОБЛ, главная причина всех ее функциональных и морфологических проявлений. Нарушение мукоцилиарного клиренса, гиперплазия бокаловидных клеток, повреждение эпителия, иммунодефицит создают условия для колонизации инфекционных агентов на слизистой оболочке дыхательных путей. Микробная персистенция у больных ХОБЛ является важным элементом, поддерживающим хроническое воспаление не столько непосредственно, сколько опосредованно, через активацию клеток-эффекторов: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток. Скапливающиеся клетки, в основном нейтрофилы, выделяют протеолитические ферменты, с участием механизма свободно-радикального окисления вызывают разрушение участков альвеол. Этому способствуют местный дефицит ингибиторов протеаз и недостаточность антиоксидантной защиты. Вначале формируется центролобулярная, а затем панацинарная эмфизема. Воспалительные процессы в слизистой оболочке дыхательных путей приводят к ограничению воздушного потока, мукоцилиарной дисфункции и структурным изменениям легочной ткани.

Однако парадокс современной концепции лечения ХОБЛ заключается в том, что главными рекомендуемыми препаратами для ее лечения являются бронходилататоры, не обладающие противовоспалительным действием. Контроль же за прогрессированием заболевания возможен только при использовании методов противовоспалительной терапии, к которым относят, кроме ограничения действия факторов риска (антисмокинговые программы), ингибицию колонизации микроорганизмов при помощи вакцин и применение ГКС, тормозящих миграцию в респираторную систему клеток-эффекторов воспаления, продукцию провоспалительных цитокинов и рецепторов к ним. В нескольких крупных международных исследованиях изучали эффективность ингаляционных ГКС в терапии ХОБЛ (Copenhagen City Heart Study, EUROSCOP, Lung Health Study II, ISOLDE). Эти исследования показали, что изолированное применение ГКС уменьшает число обострений и улучшает показатель ОФВ1, но прогрессирование заболевания не прекращается. После этого внимание мировой медицинской общественности было обращено на бета-2-агонисты длительного действия, которые, как выяснилось, помимо бронходилатирующего эффекта, обладают противовоспалительным действием. Так, известный препарат этой группы – сальметерол – устраняет мукоцилиарную дисфункцию (снижает вязкость мокроты, стимулирует активность мерцательного эпителия бронхов), защищает слизистую от повреждений инфекционными агентами, имеет антинейтрофильную активность (тормозит миграцию нейтрофилов).

При сочетанном применении бета-2-агониста пролонгированного действия и ГКС суммируются их противовоспалительные эффекты. Достигается не просто аддитивный эффект, а потенцируется действие – ГКС усиливают действие бета-2-агонистов, увеличивая синтез бета-2-рецепторов на слизистой дыхательных путей, бета-2-агонисты увеличивают транслокацию глюкокортикоидных рецепторов в ядро клетки. Это подтверждают данные клинических исследований. В исследовании TRISTAN сравнивали эффективность флутиказона, сальметерола и их комбинации в виде препарата Серетид. По отдельности глюкокортикостероид и бета-2-агонист уменьшали число обострений, но в меньшей степени, чем комбинированный препарат Серетид. Было высказано предположение, что только комбинированная противовоспалительная терапия может влиять на исход заболевания, эта гипотеза в настоящее время проверяется в крупном многоцентровом исследовании TORCH, которое проходит с участием 42 стран мира, в том числе России и Украины. Предварительные результаты исследования свидетельствуют, что при применении Серетида функция легких улучшается в первый день терапии, через неделю лечения уменьшаются одышка и кашель, что снижает потребность больного в бронхолитиках, через 2 месяца пациенты не только возобновляют каждодневную активность (подъем по лестнице без остановки), но и активный отдых (например, работа в саду). Через год лечения достоверно уменьшаются частота и тяжесть обострений, на 42% снижается частота обострений (практически в 2 раза!), требующих назначения системных кортикостероидов.

Таким образом, расширение арсенала и направленности действия средств базисной терапии открывает обнадеживающие перспективы терапии ХОБЛ, в том числе влияния на прогноз заболевания.

С докладом о влиянии комбинированной терапии на течение ХОБЛ с демонстрацией клинических случаев по результатам трехлетнего наблюдения выступил заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук, профессор Юрий Михайлович Мостовой.

– За последние годы увеличилась медико-социальная значимость хронической обструктивной болезни легких. В мире зарегистрировано примерно 44 млн. случаев заболевания, 4-10% взрослого населения имеют клинически выраженные стадии ХОБЛ. По результатам наших собственных исследований, проводившихся с использованием анкетирования, определения функции внешнего дыхания, проб с бронхолитиками, ХОБЛ диагностирована у 5,48% лиц, которые считали себя здоровыми. С поиском наиболее эффективных средств терапии заболевания связана непрерывная эволюция подходов к его лечению. Их различную эффективность иллюстрируют следующие два клинических примера.

Клинический случай 1

Больной Б., 75 лет, обратился с жалобами на выраженную одышку экспираторного характера, усиливающуюся при нагрузке, сухой кашель, слабость.

Из анамнеза известно, что болеет с 1976 года. Заболевание началось с эпизодического кашля по утрам, который в последние годы стал более постоянным и непродуктивным. Одышку отмечает с 1988 года, сначала при значительной физической нагрузке, затем при незначительной.

Возникновение обострений – 3-4 раза в год – связывает с переохлаждением и ОРВИ, во время которых усиливается одышка, появляется кашель с выделением большого количества зеленоватой мокроты, повышение температуры тела. Во время обострений лечился в стационаре. Вне обострений эпизодически принимал комбивент, беродуал, эуфиллин по 300 мг/сут, беклофорт – 1500 мкг/сут.

В прошлом курильщик – с 1941 по 1996 год, выкуривал по 20 сигарет в день (индекс курения – 240, анамнез курения – 55 пачко-лет).

При осмотре наблюдается диффузный цианоз, пальцы в виде барабанных палочек, ногти – часовых стекол. Грудная клетка эмфизематозная, перкуторно над легкими коробочный звук, аускультативно – жесткое дыхание с удлиненным выдохом, сухие хрипы с преобладанием свистящих. Тоны сердца ослаблены, акцент 2 тона над легочной артерией.

По данным рентгенографии органов грудной клетки от 06.03.2001 г. определены эмфизема, пневмосклероз, прикорневой фиброз. Инфильтративные и очаговые изменения отсутствуют. Исходные показатели компьютерной спирографии: ОФВ1 – 1,15 л (42%), ФЖЕЛ – 2,36 л (64%), проба Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) – 56,3%. Через 30 минут после вдыхания 400 мкг сальбутамола ОФВ1 – 1,18 л (43,2%), ФЖЕЛ – 2,32 л (63%), проба Тиффно – 59%. Обратимость обструкции – 2,2%.

Диагноз: хроническое обструктивное заболевание легких – III стадия, ВН III степени по обструктивному типу, ЛН II.

Больному назначено лечение: флутиказон/сальметерол (Серетид) 500/50 мкг 2 раза в день, по требованию – Вентолин 100 мкг.

На протяжении трех лет наблюдения и базисного лечения одышка и кашель уменьшились, исчез диффузный цианоз, снизилось количество сухих хрипов. Динамика изменений показателя ОФВ1 была следующая: 2001 год – 1,15 л, 2002 – 1,17 л, 2003 – 1,19 л, 2004 – 1,18 л. За весь период наблюдения не было госпитализаций, посещений участкового врача, пульмонолога, вызовов скорой помощи по поводу обострений ХОБЛ.

Клинический случай 2

Больной Г., 47 лет, обратился с жалобами на выраженную постоянную одышку экспираторного характера, сухой кашель, слабость, быструю утомляемость.

Из анамнеза известно, что болеет с 1994 года, когда впервые обратил внимание на эпизоды сухого кашля по утрам и одышку при физической нагрузке. В течение последних четырех лет кашель стал беспокоить чаще, постепенно усилилась одышка: стала появляться при незначительной нагрузке, в течение последнего года – эпизодически при самообслуживании.

Обострения происходят 2-3 раза в год. Лечился преимущественно амбулаторно. Принимал отхаркивающие средства, не более трех недель в году – будесонид, беродуал.

В прошлом курильщик – с 1960 по 1995 год, выкуривал по 10 сигарет в день (индекс курения – 120, анамнез курения – 17,5 пачко-лет).

При осмотре наблюдается диффузный цианоз, пальцы в виде барабанных палочек, ногти – часовых стекол. Грудная клетка эмфизематозная, перкуторно над легкими – коробочный звук, аускультативно – жесткое дыхание с удлиненным выдохом, сухие хрипы с преобладанием свистящих. Тоны сердца ослаблены, акцент 2 тона над легочной артерией.

По данным рентгенографии органов грудной клетки, определены эмфизема, диффузный пневмосклероз, корни фиброзны, слева – базальные спайки. Инфильтративные изменения не наблюдаются. Исходные показатели компьютерной спирографии: ОФВ1 – 0,77 л (22%), ФЖЕЛ – 2,04 л (46%), проба Тиффно – 38%. Через 30 минут после вдыхания 400 мкг сальбутамола ОФВ1 – 0,86 л (25%), ФЖЕЛ – 2,11 л (48%), проба Тиффно – 41%. Обратимость обструкции – 4,5%.

Диагноз: хроническое обструктивное заболевание легких – IV стадия, ВН III степени, по смешанному типу, ЛН III.

Больной принимал Вентолин 100 мкг по требованию.

В течение трех лет наблюдения нарастали сухой кашель, одышка, слабость, утомляемость, ограничивая самообслуживание пациента. Сохранялись диффузный цианоз, ослабление везикулярного дыхания, сухие хрипы. Динамика показателя ОФВ1 прогрессивно ухудшалась: 2001 год – 0,77 л, 2002 – 0,7 л, 2003 – 0,57 л, 2004 – 0,51 л. В течение трех лет было 16 госпитализаций, пациент постоянно обращался за помощью к участковому врачу, вызывал скорую помощь 3-4 раза в неделю (432 вызова).

Анализ этих клинических случаев в фармакоэкономическом аспекте показывает, что затраты больного Г., с учетом затрат на госпитализацию (16 в течение периода наблюдения), оказание неотложной помощи (432 вызова скорой помощи), приобретение препаратов для плановой терапии составляют 38 960 грн., что значительно превышает затраты на покупку Серетида больным Б. – 21 600 грн. Таким образом, только рациональное распределение средств, позволило бы больному получать необходимое лечение вдвое дольше! И это без учета потерь, связанных с утратой трудоспособности, каждодневной активности и социальной дезадаптации!

Подводя итоги, можно сделать вывод, что комбинированная терапия ХОБЛ с применением препарата Серетид, достоверно приводит к улучшению клинических симптомов, стабилизации показателей функции легких и достоверной экономии расходов на оказание медицинской помощи больным.

О месте Серетида в фармакотерапии бронхиальной астмы (БА) рассказала заведующая отделением диагностики, клинической фармакологии и терапии заболеваний легких Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Людмила Александровна Яшина.

– У значительного числа больных отсутствует приемлемый контроль БА. По результатам исследования, проводившегося среди 3 тыс. больных БА в Западной Европе (J. Rabe et al. Eur Respir, 2000), приемлемый минимум контроля имеют только 5%. У половины больных отмечались дневные симптомы бронхиальной астмы, у 30% – приступы ночью. Обычно это связано с тем, что пациенты либо не принимают препараты базисной противовоспалительной терапии, а используют при возникновении симптомов заболевания исключительно скоропомощные бронхолитики, либо получают нерациональную базисную терапию.

С целью изучения возможностей достижения полного контроля БА проведено проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование GOAL (Gaining Optimal Asthma Control), в котором приняли участие около 3,5 тыс. больных БА. Среди больных выделили три группы. Первая – пациенты, никогда не принимавшие ингаляционные кортикостероиды (стероиднаивные); вторая – больные, получавшие низкие дозы ГКС (≤ 500 мкг беклометазона дипропионата), и третья – больные, получавшие высокие дозы (500-1000 мкг) ГКС. Исследование проводили в две фазы. В первую фазу больным назначали стартовые дозы Серетида или флутиказона с последующим титрованием доз при недостаточной эффективности. В течение второй фазы больные принимали препараты в подобранных дозах, обеспечивавших полный контроль БА, до конца исследования.

Серетид (флутиказон/сальметерол) выбран для лечения БА в этом исследовании с точки зрения двухкомпонентности патогенеза заболевания. С одной стороны, при БА развивается воспаление слизистой оболочки дыхательных путей, что проявляется инфильтрацией клетками воспаления, отеком, повреждением эпителия, утолщением базальной мембраны и требует назначения противовоспалительной терапии (в данном случае – флутиказона). С другой стороны, дисфункция гладких мышц бронхов (бронхоконстрикция, бронхиальная гиперреактивность) требует применения бронходилататора (сальметерол).

Кроме того, при применении Серетида достигается не просто аддитивный, а синергический противовоспалительный и бронходилатирующий эффект. Клиническая эффективность Серетида превышает таковую у флутиказона и сальметерола, применяемых раздельно. При бронхиальной астме его назначение позволяет быстро и надолго уменьшить выраженность клинических симптомов, увеличить количество дней без симптомов, снизить число и тяжесть обострений, гиперреактивность бронхов, улучшить показатели функции внешнего дыхания, то есть добиться полного контроля над астмой.

Понятие «полный контроль» подразумевает, что у пациентов отсутствовали как ежедневные симптомы и ночные приступы, так и обострения, внезапные госпитализации, необходимость использования средств скорой помощи. Снижения активности, в том числе физической, побочных эффектов на фоне проводимой терапии не наблюдалось. Кроме того, при долговременной терапии Серетидом контроль БА не только не утрачивался, но и наращивался. К концу года количество больных с полным контролем симптомов заболевания достигло 78%! В то время как применение высоких доз ИКС ведет к постепенной утрате эффективности и возникновению побочных эффектов. Доказано, что благодаря лечению Серетидом качество жизни больного БА может соответствовать уровню жизни здорового человека – астма без астмы: не миф, а реальность (Bateman et al. ATS, 2004; Juniper et al. J. Clin Epidemiol, 1994).

Достижение контроля заболевания сочетается с высоким профилем безопасности препарата, так как только комбинация флутиказона и сальметерола в одном доставочном устройстве дает возможность добиться эффекта синергии. Важным преимуществом Серетида является удобство его применения, препарат назначают 1-2 раза в сутки, при этом терапевтический эффект развивается с первого дня лечения и не снижается в последующем.

Таким образом, по результатам исследования GOAL, было показано, что Серетид позволяет достичь полного контроля БА у значительного числа больных при вдвое меньшей дозе ИКС. Эффект наступает вдвое быстрее, чем при монотерапии ИКС, при полном отсутствии обострений без увеличения частоты побочных эффектов и со значительным улучшением качества жизни больных.

Актуальные вопросы диагностики и лечения пневмоний осветила в своем докладе член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой терапии №2 Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Алексеевна Перцева.

– Ежегодно в Украине у 200-250 тыс. человек регистрируют внебольничную пневмонию (ВП), смертность от этого заболевания составляет около 3%.

Согласно определению, данному в приказе № 499 от 28.10.2003 г., пневмония – это острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, которое характеризуется очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации. Этиология ВП непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизирующей верхние дыхательные пути. Из многочисленных микроорганизмов (более 100 видов) лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при попадании в нижние дыхательные пути вызвать воспаление. Типичными возбудителями ВП являются Streptococcus pneumoniae (в 30-50% случаев) и Haemophilus influenzae (<10%). На долю внутриклеточных (атипичных) микроорганизмов (Chlamidophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila) приходится от 8 до 25% случаев заболевания, хотя точно установить их этиологическую значимость в настоящее время сложно. В 3-40% случаев определяется сочетание типичных и атипичных возбудителей. К редким возбудителям ВП (3-5%) относят Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacteriaceae, в очень редких случаях ВП вызывает Pseudomonas aeruginosa. Выделение из мокроты нехарактерных микроорганизмов (Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermalis, Enterococcus spp., Neisseria spp., Candida spp.) свидетельствует о контаминации исследуемого материала флорой верхних дыхательных путей.

К методам этиологической диагностики ВП относят микроскопию мазка, выделение чистой культуры возбудителя (из крови, из очага инфекции), определение сероконверсии и антигенов микроорганизмов. Наибольшую ценность микроскопия мазка имеет для идентификации пневмококков. Если микробиолог видит хотя бы 10 микробных тел, то это значит, что их количество не менее 105 и приближается к диагностическому титру. Однако мокроту не всегда можно получить, а оценка качества препарата и результатов субъективна. В 10% случаев положительный результат дает гемокультура. Эффективность микробиологического исследования материала из очага инфекции полностью определяется качеством полученного материала и поэтому требует интерпретации клинической значимости выделенных микроорганизмов. Серологические методы диагностики имеют ретроспективное значение для эпидемиологических исследований и не рекомендуются для использования в рутинной клинической практике.

Таким образом, микробиологическая диагностика в большинстве случаев малоинформативна и не имеет существенного влияния на выбор этиологического лечения. Антибактериальную терапию следует начинать эмпирически сразу после установления диагноза внебольничной пневмонии, так как задержка введения первой дозы антибиотика на 8 часов и более значительно увеличивает летальность больных. Используемый антибиотик должен иметь: направленный спектр антимикробного действия, оптимальный профиль безопасности, возможность создавать высокие концентрации в тканях и биологических жидкостях организма, удобство в использовании, что способствует соблюдению больным режима лечения (комплайенс).

К антибактериальным препаратам первого ряда (адекватные антибиотики) относят бета-лактамы, фторхинолоны, обладающие антипневмококковой активностью, а также макролиды и тетрациклины. Согласно современным представлениям, предиктором эффективности антибиотика является показатель времени превышения минимальной ингибирующей концентрации. Антибиотик проявляет эффективность, достаточную для эрадикации возбудителя в том случае, если его концентрация превышает МИК в плазме крови, на протяжении более 40% времени между двумя введениями. Широко используются в лечении многих инфекционных заболеваний респираторной системы антибиотики из группы бета-лактамов – защищенные аминопенициллины, к которым относится комбинированный препарат Аугментин. В его состав входят полусинтетический пенициллин и клавулановая кислота, действующая как ингибитор бактериальных бета-лактамаз. Чувствительность к Аугментину проявляет как грамотрицательная, так и грамположительная микрофлора. Защищенные аминопенициллины (согласно приказу МЗ Украины № 499) рекомендованы для лечения внебольничной пневмонии у больных II-IV групп. В качестве препарата первого выбора Аугментин можно назначать амбулаторным и стационарным больным при нетяжелой пневмонии, в сочетании с другими антибиотиками – больным с тяжелыми пневмониями. В случае развития осложнений ВП, таких как абсцесс легкого и эмпиема плевры, возбудителями которых нередко являются анаэробные микроорганизмы, также рекомендуется назначать Аугментин.