Інструкція про негоспітальну пневмонію у дорослих: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія

Пневмонія і в ХХІ столітті залишається важливою медико-соціальною проблемою. Це зумовлено, в першу чергу, її значною поширеністю, досить високими показниками інвалідизації та смертності, а також значними економічними втратами внаслідок цього захворювання.

В Україні в 1998-2001 рр. захворюваність дорослих на пневмонію складала 4,3-4,7 на 1 000 населення, а смертність – 10,0-13,3 на 100 тис. населення, тобто померли 2-3% з тих, хто захворів на пневмонію. За даними офіційної статистики, в 1999 р. у Росії серед осіб віком 18 років та старше було зареєстровано 440 049 випадків пневмонії (3,9 на 1 000). Однак ці показники не відображають рівень справжньої захворюваності. Так, згідно з результатами зарубіжних епідеміологічних досліджень захворюваність дорослих (18 років та старше) на негоспітальну пневмонію (НП) коливається в широкому діапазоні: від 1-11,6 випадку на 1 000 осіб молодого та середнього віку і до 25-44 – на 1 000 осіб старших вікових груп (65 років та старше). У США щорічно реєструють 3-4 млн. хворих на НП, з яких близько 900 тис. госпіталізують. З числа останніх безпосередньо від НП щорічно помирають більше 60 тис. осіб. Протягом року загальна кількість дорослих хворих (18 років та старше) на НПУ в 5 країнах Європи (Великобританія, Франція, Італія, Німеччина, Іспанія) перевищує 3 млн. осіб. При НП найнижчу летальність (1-3%) реєструють в осіб молодого та середнього віку без супутніх захворювань. В осіб старших вікових груп за наявності супутніх захворювань (хронічні обструктивні захворювання легень, злоякісні новоутворення, алкоголізм, цукровий діабет, захворювання нирок та печінки, серцево-судинні захворювання та ін.), а також у випадку тяжкого перебігу НП цей показник досягає 15-30%.

В Україні в 2000 р. термін непрaцездатності внаслідок пневмонії становив 13,1 дня на 100 працюючих, в середньому – 19,5 дня на 1 прaцюючого. В США пневмонія призводить до щорічної втрати більше 150 млн. робочих днів, а загальні витрати на лікування хворих становлять понад 10 млрд. доларів.

Одними з основних та найавторитетніших джерел інформації для лікарів з питань діагностики та лікування хворих на НП є клінічні рекомендації (консенсуси), підготовлені провідними спеціалістами за результатами проспективних рандомізованих порівняльних, належно контрольованих досліджень з урахуванням постулатів доказової медицини. На жаль, проведення досліджень такого рівня в Україні поки що утруднене через наявну економічну ситуацію. Тому слід враховувати, в першу чергу, дані, які отримані в сусідніх країнах з подібною до нашої системою охорони здоров'я.

Розроблені клінічні рекомендації підлягають уточненню, як правило, кожні 3-5 років. Це в повній мірі стосується і рекомендацій щодо діагностики та лікування хворих на НП, що були прийняті в Україні в 1998 р. (Наказ МОЗ України № 311 від 30.12.1999 р., «lнструкція про діагностику, клінічну класифікацію та лікування пневмонії»). За минулі 5 років відбулися деякі зміни уявлень про це захворювання та його лікування, а саме:

• поглибились знання з питань епідеміології респіраторних інфекцій, з'явились нові методи діагностики, переосмислені значення та місце традиційних методів дослідження хворих на НП;
• отримані численні дані щодо підвищення резистентності до антибіотиків основних респіраторних патогенів;
• розроблені та широко застосовуються критерії оцінки факторів ризику несприятливого перебігу НП у дорослих;
• стали доступними нові антибіотики, насамперед «респіраторні» фторхінолони.

Визначення та класифікація пневмонії

Пневмонія – гостре інфекційне захворювання, переважно бактеріальної етіології, яке характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень та наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації.

Оскільки пневмонія, за визначенням, є гострим інфекційним захворюванням, вживання означення «гостра» в діагнозі «пневмонія» є зайвим, тим більше, що термін «хронічна пневмонія» не використовується.

У Міжнародній класифікації хвороб, травм та причин смерті ІХ (1975) та Х (1992) перегляду пневмонія чітко відокремлена від інших вогнищевих запальних захворювань легень неінфекційного походження. Так, із рубрики «Пневмонія» вилучені захворювання, які зумовлені фізичними (променевий пневмоніт) чи хімічними («бензинова пневмонія») факторами або ж мають алергічне (гіперсенситивний пневмоніт, «еозинофільна пневмонія») чи судинне (інфаркт легені внаслідок тромбоемболії гілок легеневої артерії) походження. З цієї ж рубрики вилучені також запальні процеси в легенях, спричинені облігатними патoгенами бактеріальної або вірусної природи, – їх розглядають у рамках відповідних нозологічних форм (Ку-рикетсіоз, чума, черевний тиф, кір та ін.).

Класифікація пневмонії, яка найбільш повно відображає особливості її перебігу та дозволяє вибрати етіотропну терапію, безумовно, повинна грунтуватись на етіологічному принципі. Однак на практиці своєчасна етіологічна діагностика пневмонії ускладнена через недостатню інформативність та значну тривалість традиційних мікробіологічних досліджень.

У багатьох країнах світу, в тому числі й в Україні, використовують класифікацію, що враховує умови виникнення захворювання, особливості інфікування тканини легень, а також стан імунної реактивності організму хворого. Це дозволяє з досить високим ступенем імовірності передбачити можливого збудника захворювання. За цією класифікацією виділяють такі види пневмонії:

• негоспітальна (позалікарняна, розповсюджена, амбулаторна) – пневмонія, що виникла поза лікувальним закладом;
• нозокоміальна (госпітальна) – пневмонія, що виникла через 48 год і пізніше після госпіталізації хворого до стаціонару за відсутності будь-якого інфекційного захворювання в інкубаційний період на час госпіталізації хворого;
• аспіраційна;
• пневмонія в осіб з тяжкими порушеннями імунітету (природжений імунодефіцит, ВІЛ-інфекція, ятрогенна імуносупресія).

Найбільше практичне значення має поділ пневмонії на негоспітальну (набуту поза лікувальним закладом) та нозокоміальну (набуту в лікувальному закладі). Такий поділ не пов'язаний із тяжкістю перебігу захворювання, а основним та єдиним критерієм розподілу є те оточення, в якому розвинулася пневмонія. Крім того, залежно від тяжкості розрізняють пневмонії легкого, середньотяжкого та тяжкого перебігу. Однак досі не вироблено чітких критеріїв щодо розподілу пневмонії легкого та середньотяжкого перебігу. Оскільки обсяг діагностичних та лікувальних заходів при пневмонії такого ступеня тяжкості майже однаковий, доцільно об’єднати їх в одну групу – пневмонію з нетяжким перебігом. Ознаки тяжкого перебігу НП, які мають вирішальне значення у виборі місця лікування хворого, обсягу діагностичних досліджень та тактики антимікробної терапії, наведені далі.

Етіопатогенез пневмонії

Протиінфекційний захист нижніх дихальних шляхів здійснюється за допомогою механічних факторів (аеродинамічна фільтрація, розгалуження бронхів, надгортанник, кашель та чихання, коливальний рух війок миготливого епітелію слизової оболонки бронхів), а також механізмів неспецифічного та специфічного клітинного і гуморального імунітету. Причинами розвитку запальної реакції в респіраторних відділах легень можуть бути як зниження ефективності захисних механізмів макроорганізму, так і масивність дози мікроорганізмів та/або їх підвищена вірулентність.

Виділяють чотири шляхи інфікування, які з різною частотою зумовлюють розвиток пневмонії:

• аспірація вмісту ротоглотки;
• вдихання аерозолю, що містить мікроорганізми;
• гематогенне поширення мікроорганізмів з позалегеневого вогнища інфекції (ендокардит з ураженням тристулкового клапана, септичний тромбофлебіт вен таза);
• безпосереднє поширення інфекції з уражених тканин сусідніх органів (наприклад, абсцес печінки) або внаслідок інфікування під час проникних поранень грудної клітки.

Аспірація вмісту ротоглотки – основний шлях інфікування респіраторних відділів легень при НП. За нормальних умов ряд мікроорганізмів, наприклад Streptococcus рnеumonіае, можуть колонізувати ротоглотку, але нижні дихальні шляхи залишаються при цьому стерильними. Мікроаспірація вмісту ротоглотки – фізіологічний феномен, який відбувається у 40-70% здорових осіб під час сну. Однак кашльовий рефлекс, відрегульований механізм мукоциліарного кліренсу, антибактеріальна активність альвеолярних макрофагів та секреторних імуноглобулінів забезпечують елімінацію інфікованого секрету з нижніх дихальних шляхів та їхню стерильність. У разі порушення цих механізмів «самоочищення» трахеобронхіального дерева, наприклад при респіраторній вірусній інфекції, коли порушується функція війок епітелію бронхів та знижується фагоцитарна активність альвеолярних макрофагів, створюються сприятливі умови для розвитку пневмонії. В окремих випадках самостійним патогенетичним фактором можуть бути масивність дози мікроорганізмів або проникнення до респіраторних відділів легень навіть поодиноких високовірулентних мікроорганізмів, стійких до дії захисних механізмів макроорганізму, що також призводить до розвитку пневмонії. Інгаляція аерозолю, який містить мікроорганізми, – менш поширений механізм розвитку пневмонії і має основне значення при інфікуванні облігатними мікроорганізмами, наприклад Legionella spp.

Ще менше значення (за частотою виявлення) мають гематогенне (наприклад, Staphylococcus spp.) та безпосереднє поширення збудника з вогнища інфекції.

У сучасних рекомендаціях по лікуванню хворих на НП підкреслюється бажаність встановлення етіологічного діагнозу для обгpунтування призначення етіотропної терапії, що суттєво підвищує вимоги до рівня мікробіологічного дослідження клінічного матеріалу, отриманого у хворих. Однак майже у 50% пацієнтів навіть за умови використання всіх можливих методів дослідження не вдається визначити етіологію захворювання (з урахуванням атипових, вірусних та анаеробних збудників). Це зумовлено як відсутністю доступного тесту, за допомогою якого можна ідентифікувати всі потенційні збудники захворювання, так і наявністю обмежень у кожного із застосованих тестів. Наприклад, для виявлення більшості мікроорганізмів використовують методи бактеріоскопії пофарбованого за Грамом мазка мокротиння та посів мокротиння на відповідні живильні середовища. Однак ці тести не придатні для виявлення Mycoplasma рnеumоnіае, Chlamydophyla (Chlamydia) рnеumоnіае, Legionella spp. та деяких інших збудників. Крім того, необхідно враховувати можливу наявність змішаної інфекції, а саме поєднання типових бактеріальних (наприклад, Streptococcus рnеumоnіае) та атипових збудників (Mycoplasma рnеumоnіае, Chlamydophyla рnеumоnіае, Legionella spp.), що спостерігається в 10-40% випадків.

З урахуванням наведених особливостей патогенезу пневмонії очевидно, що її етіологія пов'язана з мікрофлорою верхніх дихальних шляхів. Серед численних видів мікроорганізмів, які колонізують верхні дихальні шляхи, тільки деякі (з підвищеною вірулентністю) здатні у разі проникнення до респіраторних відділів легень зумовлювати розвиток запальної реакції навіть при мінімальних порушеннях захисних механізмів. Залежність видового складу мікрофлори верхніх дихальних шляхів від характеру навколишнього середовища, в якому перебуває індивід, його віку та загального стану здоров'я дає можливість прогнозувати етіологію пневмонії.

Склад збудників НП має деякі відмінності у пацієнтів залежно від тяжкості перебігу захворювання та відповідно від необхідного місця проведення лікування – амбулаторно чи в умовах стаціонару (терапевтичне відділення або відділення реанімації та інтенсивної терапії – ВРІТ).

У пацієнтів з НП нетяжкого перебігу, які не потребують госпіталізації, етіологія захворювання вивчена недостатньо через незначну кількість відповідних досліджень. У хворих цієї категорії частота етіологічно неверифікованої пневмонії становить 40-50%. При засіві мокротиння частіше (у 9-36% випадків) виявляють Streptococcus рnеumоnіае. Однак результати серологічних досліджень свідчать про суттєве значення Mycoplasma рnеumоnіае (в 13-37% випадків) та Chlamydophyla рnеumоnіае (до 17%). В 5-10% випадків збудником НП є Haemophilus influenzae, в 0,4-2,8% – Legionella spp., у 0,2-1,3%– грамнегативні ентеробактерії, в 10-13% – віруси.

У 20-70% хворих на НП, які потребують госпіталізації у відділення терапевтичного профілю, не вдається визначити збудників захворювання. За даними позитивних результатів мікробіологічного дослідження, домінуючим патогеном є Streptococcus рnеumоnіае (у 11-39% випадків), рідше визначають Haemophilus influenzae (у 4,0-9,5%), Legionella spp. (у 3,6-7,5%), Моrахеllа (Branhamella) catarrhalis (у 1,2-3,1%), Staphylococcus aureus (у 0,8-3,8%), грамнегативні ентеробактерії (у 1,0-5,3%), Mycoplasma рnеumоnіае (у 4,1-14,6%), Chlamydophyla рnеumоnіае (у 3,1-13,1%) та віруси (у 8,9-12,8%).

Основними збудниками НП тяжкого перебігу, яка загрожує життю пацієнта та є показанням для госпіталізації у ВРІТ, є Streptococcus рnеumоnіае (у 21-22% випадків), Legionella spp. (у 5,5-17,8%), Haemophilus influenzae (у 3,8-5,3%), Staphylococcus aureus (у 7,0-8,7%), грамнегативні ентеробактерії (у 1,6-8,6%), Mycoplasma рnеumоnіае (у 2,0-2,7%) та віруси (у 4,0-9,7%). За наявності у пацієнтів з НП тяжкого перебігу специфічних факторів ризику, наприклад бронхоектазів, серед потенційних збудників може бути Pseudomonas aeruginosa. Однак в 50-60% випадків етіологія НП з тяжким перебігом залишається невстановленою.

Антибіотикорезистентність основних збудників НП

В останні роки в усіх країнах світу відзначено підвищення резистентності Streptococcus рnеumоnіае. Haemophilus influenzae та Моrахеllа catarrhalis до антибактеріальних препаратів, причому досить часто вони є мультирезистентними, тобто стійкими до антибіотиків трьох класів і більше. Встановлені як загальні, так і регіональні тенденції розвитку антибіотикорезистентності, які слід враховувати при розробленні стратегії і тактики лікування хворих на НП. На жаль, в Україні на сьогодні відсутні достовірні дані щодо антибактеріальної стійкості цих патогенів, тому доцільно враховувати результати досліджень, проведених в інших країнах, у першу чергу в Росії, Чехії, Словаччині та Польщі.

Streptococcиs рnеumоnіае

Особливе занепокоєння спеціалістів викликає підвищення резистентності Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну, оскільки такі штами досить часто можуть бути стійкими і до багатьох інших антибактеріальних препаратів. Основний механізм резистентності Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну пов'язаний з появою мутантної ДНК у генах, що кодують пеніцилінзв'язувальні білки (ПЗБ). Модифікація ПЗБ може призводити до розвитку резистентності не тільки до пеніцилінів, а й до інших β-лактамних антибіотиків, наприклад цефалоспоринів. У ряді випадків спостерігається перехресна резистентність між цими групами антибіотиків. Поширеність резистентних пневмококів до антибактеріальних препаратів суттєво відрізняється в різних країнах і навіть у межах однієї країни. За сукупними даними, отриманими в Alexander Pгoject у 1999 р., найбільш високі показники стійкості Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну були виявлені у Гонконгу. При цьому 6% штамів мали проміжний (МПК від 0,1 до 1 мг/л), 73,8% – високий (МПК і 2 мг/л) рівень резистентності. В інших регіонах Азії також відзначали досить високі показники стійкості пневмокока до пеніциліну: в Японії 23,6 та 39,9% штамів були відповідно помірнорезистентними та резистентними, в Сінгапурі – 16,5 та 36,1%, у Саудівській Аравії – 44 та 17,9%. В Таїланді протягом 1999-2000 рр. помірностійкими та стійкими до пеніциліну були відповідно 27,2 та 39,3% штамів Streptococcus рnеumоnіае.

У Канаді при дослідженні 374 ізолятів Streptococcus рnеumоnіае за допомогою Е-тесту було встановлено, що 20,1% із них були помірностійкими та 22,2% – резистентними до пеніциліну. В 1999-2000 рр. у 33 медичних центрах США виділили 1531 клінічний ізолят Streptococcus рnеumоnіае, з яких 34,2% були нечутливими до пеніциліну.

В Європі найбільш високі рівні резистентності Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну були зареєстровані у Франції (17,2% помірностійких та 45,3% резистентних штамів), Іспанії (9,9 та 37,4% відповідно), Словаччині (15,5 та 15,5% відповідно) та Польщі (5 та 17,2% відповідно). Однак у Чехії стійкість Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну була невисокою (відповідно 1 та 2%). У Росії резистентність Streptococcus рnеumоnіае до β-лактамних антибіотиків, за даними дослідження ПеГАС-І (2000), також не є суттєвою проблемою. Лише 9% штамів збудника були нечутливими до пеніциліну, з яких 7% – помірнорезистентними та 2% – високорезистентними. Чутливість Streptococcus рnеumоnіае до амоксициліну та амоксициліну/клавуланової кислоти становила 99,5%.

Резистентність Streptococcus рnеumоnіае до макролідів, за даними Alexander Project (1999), коливалася від 0,5% у Кенії до 82,2% у Гонконгу. В Європі такі штами виявлені в Чехії в 2%, у Польщі – в 6,7%, у Словаччині – в 11,3%, в Іспанії – в 57,1% і у Франції в 58,1% випадків. За даними дослідження ПеГАС-I (2000), в Росії резистентність цього збудника до макролідних антибіотиків становила 4,4-4,6%, при цьому від 39,1 до 43,5% штамів пневмокока з проміжним рівнем стійкості до пеніциліну були резистентними до макролідів. У Канаді серед штамів Streptococcus рnеumоnіае, чутливих до пеніциліну, резистентність до макролідів становила 4,7%, а серед стійких до пеніциліну – 14,7%, у США – 6,1 та 78,1% відповідно.

У 1999-2000 рр. у США в 22,4% випадків визначали мультирезистентні штами Streptococcus рnеumоnіае, при цьому частіше – до пеніциліну, еритроміцину і ко-тримоксазолу. У Таїланді мультирезистентні штами пневмокока виявлені в 25,2% випадків. Серед них стійкими до азитроміцину, пеніциліну і ко-тримоксазолу були 77% ізолятів, до азитроміцину, цефтриаксону, пеніциліну і ко-тримоксазолу – 19,2% і до цефтриаксону, пеніциліну і ко-тримоксазолу – 3,8% ізолятів.

Haemophilus influenzae

Основний механізм резистентності Haemophilus influenzae до β-лактамних антибіотиків полягає в продукуванні β-лактамаз, які гідролізують амінопеніциліни та цефалоспорини І покоління. Решта β-лактамних антибіотиків, як правило, зберігають високу активність по відношенню до цього збудника. За даними дослідження PROTEKT, проведеного в 20 країнах світу в 1999-2000 рр., у середньому 10-15% штамів Haemophilus influenzae продукують β-лактамази. Найбільш високі рівні β-лактамазопозитивних штамів цього збудника були виявлені в Північній Америці (28,7%), Мексиці (23,7%), Саудівській Аравії (24,7%), Сінгапурі (24%), Гонконгу (20%). У той же час у Бразилії висівали 18,6% β-лактамазопозитивних штамів Haemophilus influenzae, у Кенії – 13,5%, у Південній Африці – 7%, в Японії – 8%, а в Європі – 12,3%. На європейському континенті поширеність β-лактамазопродукуючих штамів Haemophilus influenzae коливається в широких межах: від 41,6% у Франції до 0,3% в Росії.

Моrахеllа catarrhalis

На сьогодні встановлено, що 90-100% штамів Моrахеllа catarrhalis продукують β-лактамази, які зумовлюють гідроліз природних і незахищених напівсинтетичних пеніцилінів, а також цефалоспоринів І покоління. Резистентність до макролідів виявляють украй рідко.

Чутливість до антибактеріальних препаратів найбільш значущих збудників НП наведена в таблиці 1.

Далі буде.