Методы диагностики и лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря

Подготовила Галина Липелис

21 ноября 2003 года в Киеве прошла международная научная конференция «Современные методы диагностики и лечения рака мочевого пузыря», организованная компанией «Шеринг АГ» (Германия) при поддержке Академии медицинских наук Украины и Ассоциации урологов Украины, посвященная выводу на украинский рынок новой эффективной закрытой системы УРО-БЦЖ для лечения данной патологии. Актуальность вопросов, рассматриваемых на конференции, продиктована суровой реальностью: ежегодно в мире регистрируется более 250 тыс. случаев рака мочевого пузыря (МП) и ежегодно от этого заболевания умирают около 60 тыс. человек. 2/3 опухолей МП приходится на поверхностные формы. На этой стадии возможно излечение, на более поздних стадиях терапия неэффективна и сводится к хирургическому вмешательству.

Приветствуя участников конференции, глава представительства «Шеринг АГ» в Украине, доктор Манфред Пауль подчеркнул приоритетность разработки и продвижения препаратов для лечения онкологических заболеваний в деятельности компании. Благодаря взаимовыгодному сотрудничеству компаний «Шеринг АГ» и «Медак» (Германия) украинские врачи получили возможность использовать в своей практике закрытую систему УРО-БЦЖ для лечения поверхностных опухолей МП, эффективность которой широко доказана медицинской практикой в мире.

В совместном докладе президента АМН Украины, академика НАН и АМН Украины, директора Института урологии АМН Украины, профессора А. Ф. Возианова и главного уролога Министерства здравоохранения Украины, профессора С. П. Пасечникова были представлены данные относительно эпидемиологии рака мочевого пузыря.

Заболеваемость им в странах Европейского Союза колеблется от 24,9 случаев на 100 тыс. населения в Италии до 11,7 в Ирландии. В странах СНГ максимальные показатели зарегистрированы в Украине — 15,0, Белорусии — 14,0, России — 10,9, Армении — 9,7 на 100 тыс. населения. Увеличение распространенности заболевания, которое наблюдается во многих странах мира в последние 20 лет, является результатом влияния неблагоприятных факторов внешней среды, социально-экономических условий, а также особенностей демографических процессов, в том числе и старения населения.

В последние годы было доказано канцерогенное действие на уротелий МП инкорпорированных Cs 137 и Cs 134 у лиц, проживающих в радиационно загрязненных районах. В этой связи большое значение имеет изучение эпидемиологии рака мочевого пузыря (РМП) в Украине после аварии на ЧАЭС.

Вниманию аудитории были представлены данные десятилетнего наблюдения (с 1993 по 2002 год), которое позволило выявить особенности эпидемиологии РМП на территории Украины. Так, по результатам проведенного анализа, уровень заболеваемости в 2002 году составил 9,8%, что на 19,5% выше, чем 10 лет назад. При этом интенсивность прироста в период с 1998 по 2002 год в два раза ниже, чем с 1993 по 1997 год (4,2% против 8,5%). Среди мужчин в 2002 году заболеваемость составляла 17,5%, среди женщин — 3,1%, что превышает показатели 1993 года на 19% и 24% соответственно.

Сравнительный анализ по регионам позволяет выделить три из них (западный, юго-восточный и южный), где в последние пять лет заболеваемость среди женщин растет интенсивнее, чем среди мужчин. Можно предположить, что по мере «маскулинизации» образа жизни женщин, распространения мужских привычек и изменения норм поведения, включая сексуальное, частота наиболее экзогеннозависимых форм злокачественных новообразований среди женщин постепенно приближается к таковой у мужчин. В этом контексте наглядным примером может служить быстрый рост заболеваемости раком легких среди американок спустя 15-20 лет после широкого распространения курения в середине 50-х годов.

Одним из важнейших показателей эффективности специализированной медицинской помощи является структура первичных случаев РМП по стадиям заболевания. В этом плане за последние пять лет наблюдений характерна четко выраженная положительная динамика. Так, в 2002 году число больных, у которых заболевание было диагностировано на I-II стадиях, составило 75,6%. Положительно следует оценивать и рост числа случаев морфологически подтвержденных диагнозов у больных с впервые выявленным заболеванием. К объективным критериям результативности специализированной медицинской помощи онкологическим больным относятся: удельный вес умерших до года с момента установления диагноза, 5-летняя выживаемость и смертность. Надо отметить, что за годы наблюдения в целом по Украине и в большинстве ее регионов показатели выживаемости стали выше.

Таким образом, данные проведенного эпидемиологического анализа позволяют сделать вывод, что в Украине происходит накопление больных РМП, о чем свидетельствуют не только высокие темпы прироста заболеваемости и распространенности, но и динамика выживаемости, а также стабилизация показателя смертности в течение последних 3 лет как среди мужчин, так и женщин.

В последние годы наметилась повсеместная тенденция к концентрации усилий на профилактических аспектах этой проблемы. Выделяют первичную профилактику — устранение и снижение влияния известных экзогенных факторов риска, и вторичную — выявление и эффективное лечение предопухолевых заболеваний, а также предупреждение рецидива и прогрессирования поверхностных опухолей.

Возможностям современной диагностики РМП, в частности фотодинамическому методу, посвятил свой доклад заведующий отделом эндоурологии Института урологии АМН Украины, профессор С. А. Возианов.

Проблема надежного распознавания опухолей существует в клинической онкологии с давних пор. Технические усовершенствования в области ультразвуковой, рентгеновской и спино-ядерной диагностики достигли больших успехов, однако по-прежнему малоинформативны на ранних стадиях рака, при которых пространственной разрешающей способности аппаратуры недостаточно.

На сегодняшний день многообещающим является применение 5-аминоливулиновой кислоты (5-АЛК) или так называемой фотодинамической диагностики. При введении этого вещества опухоль МП, невидимая при обычном освещении, начинает светиться ярко-красным светом, что позволяет провести точную диагностику неоплазий уротелия.

В Институте урологии АМН Украины, начиная с 1999 года, проведено 330 эндоскопий, в том числе 44 с применением реактива 5-АЛК. Наблюдения показывают, что фотодинамическая диагностика при помощи 5-АЛК является необходимой для проверки спорных диагнозов, особенно при выявлении неспецифических изменений слизистой мочевого пузыря при эндоскопии в белом свете. Надо также отметить, что побочные реакции на внутрипузырные инстилляции 5-АЛК минимальны.

Таким образом, фотодинамическая диагностика РМП с использованием 5-АЛК по сравнению с традиционной эндоскопией позволяет быстрее, точнее и практически без побочных явлений выявить неоплазии уротелия. Кроме того, данный метод повышает радикальность трансуретральной резекции. Первые результаты показывают, что раннее распознавание неоплазии уротелия и снижение частоты резидуальных опухолей ведет к последовательному сокращению частоты рецидивов в целом.

На сегодняшний день в предупреждении рецидивов и прогрессирования РМП эффективными оказались митомицин С, доксорубицин, а также иммуномодуляторы на основе вакцины БЦЖ.

Противоопухолевый эффект БЦЖ впервые описал Holmgren. В 1966 году Coe и Feldman показали, что в мочевом пузыре также, как и в коже, может развиваться иммунная реакция замедленного типа на антигенное раздражение. В 1976 году впервые сообщили Morales et al. об успешном местном применении путем инстилляции БЦЖ при раке мочевого пузыря.

Практические аспекты БЦЖ-терапии подробно представил заведующий кафедрой урологии университета г. Любек (Германия), профессор А. Беле. Говоря о показаниях к проведению данной терапии, профессор отметил, что только первичные однофокальные опухоли на стадии pTa G1 не нуждаются в адъювантной терапии из-за низкой вероятности рецидива и прогрессирования. При каких-либо других поверхностных опухолях рекомендуют проведение внутрипузырной профилактики рецидива. Для больных с низким риском она показана в виде химио- или иммунотерапии с применением БЦЖ как равноценных методов. Больным с высоким риском прогрессирования опухоли следует проводить внутрипузырные вливания БЦЖ с применением индукционного цикла и поддерживающей терапии. При рТ1 G3 стадии опухолевого процесса используют БЦЖ-терапию после полной трансуретральной резекции, а в случае рецидива им проводится радикальная цистэктомия. Пациенты с карциномой in situ должны обязательно проходить первичную медикаментозную терапию с БЦЖ, в случае отказа от нее также показана радикальная цистэктомия.

Перед началом БЦЖ-терапии целесообразно проводить оценку иммунного статуса больного. Как правило, в клинических условиях достаточно того, что лечащий врач после тщательного анамнеза исключает существенные нарушения со стороны клеточного звена иммунитета.

Индукционный цикл БЦЖ-терапии составляет 6 еженедельных инстилляций, при этом доза должна составлять не менее 106 КОЕ. Оптимальная схема поддерживающей терапии длительное время была неопределенной. Наиболее важное перспективное рандомизированное исследование на эту тему провела Юго-Западная онкологическая исследовательская группа. 660 пациентов с быстро рецидивирующими опухолями (Ta, T1, Tis) получали 6-недельный стандартный индукционный курс БЦЖ-терапии. Далее проводилось поддерживающее лечение, при котором назначали еженедельно вливания на 3-м и 6-м месяцах, а затем каждые полгода на протяжении 3 лет. Эта схема продемонстрировала высокую эффективность в плане сроков выживания без рецидивов и прогрессирования опухолевого процесса. Преимущества поддерживающей БЦЖ-терапии настолько очевидны, что на сегодняшний день она является методом выбора как минимум у больных с высоким риском рецидива. Однако определенную проблему представляют побочные эффекты этого метода лечения, которые возникают у 60-80% больных. Основной симптом — цистит, который рассматривается как нормальная реакция на внутрипузырную терапию. Его отсутствие в некоторых случаях может свидетельствовать об отсутствии иммунологической реакции и недостаточной эффективности проводимого лечения. Также может наблюдаться повышение температуры, которая спонтанно понижается в течение 24-48 часов и не требует принятия дополнительных мер. Тяжелые побочные реакции, сопровождающиеся персистирующей лихорадкой и системными явлениями (артрит, кожная сыпь), сепсис (0,4%) встречаются редко, но нуждаются в неотложном и адекватном лечении, стандартом которого является туберкулостатическая тройная терапия с применением изониазида, рифампицина и этамбутола.

В заключение доклада профессор А. Беле привел данные рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность поддерживающей терапии БЦЖ с цитостатиками при внутрипузырном введении. Представленные результаты подтвердили значительное преимущество БЦЖ по сравнению с доксирубицином, эпирубицином и тиотепом. В плане сравнения с митомицином С получены различные данные, но исследования, в которых проводилась длительная БЦЖ-терапия, продемонстрировали статистически достоверное преимущество терапии на основе БЦЖ.

Таким образом, использование БЦЖ значительно расширяет спектр терапевтических возможностей при раке мочевого пузыря. Задача будущего — уменьшение побочных явлений при этой терапии и вместе с тем повышение ее эффективности, что можно достичь путем контролированного использования низких доз и/или в сочетании с химиотерапией, а также с помощью целенаправленной генноинженерной модуляции БЦЖ. Только общие усилия ведущих ученых и компетентных урологов сделают возможным дальнейший прогресс.

В своем выступлении менеджер компании «Медак», доктор Г. Райнеке (Германия) остановился на некоторых особенностях применения БЦЖ-терапии и преимуществах использования закрытой системы УРО-БЦЖ.

Поскольку БЦЖ не передается от человека человеку, особых мер дезинфекции не требуется, но для предосторожности медперсонал должен обращаться с вакцинальными штаммами микобактерий, как с инфицированным материалом.

Система УРО-БЦЖ включает в себя лиофилизированную культуру живой бактерии Кальмета-Герена в дозе 2.108 до 3.109 КОЕ, полученную из Mycobacterium bovis (штамм RIVM, обладающий высокой адгезивной активностью), 50 мл растворителя в полиэтиленовом пакете, в котором готовится суспензия для введения в мочевой пузырь, а также закрытый адаптер и катетер. Важным преимуществом системы является ее изолированность. Доктор Г. Райнеке подчеркнул, что такая закрытая система для внутрипузырных инстилляций гарантирует высокую безопасность ее использования. К преимуществам УРО-БЦЖ также относятся возможность ее применения у лежачих больных и использование только свежеприготовленного препарата.

Об опыте использования системы УРО-БЦЖ в Украине присутствующим рассказал заведующий курсом урологии кафедры пластической и реконструктивной хирургии ФПО Донецкого медицинского университета, профессор Ю. П. Серняк.

На базе ФПО Донецкого медицинского университета под наблюдением, длительность которого в среднем составила 3,1 месяца, находилось 12 человек в возрасте от 47 до 69 лет, из них 10 мужчин и 2 женщины. С целью удаления опухоли, а также определения стадии заболевания, гистологического варианта и грейдинга, всем больным была выполнена трансуретральная резекция опухоли под фотодинамическим контролем, после чего в сроки с 10-го по 21-й день проводилось внутрипузырное введение УРО-БЦЖ 1 раз в неделю в течение 6 недель. Из побочных эффектов отмечались дизурия и незначительное повышение температуры. Симптомы появлялись через 3-4 часа после инстилляции, и их пик приходился на 8-10 часов, после чего они самостоятельно купировались, не требуя медикаментозной коррекции.

«Несмотря на то, что еще рано говорить об отдаленных результатах нашего исследования, — отметил профессор Ю. П. Серняк, — предварительные данные обнадеживающие. Кроме того, надо подчеркнуть удобство системы в работе и, что очень важно, ее использование связано с низким числом как гнойно-септических, так и БЦЖ-специфических осложнений».

Таким образом, являясь сегодня наиболее эффективной терапией данного заболевания, БЦЖ-иммунотерапия находится в центре внимания ученых и практикующих урологов. Ее широкое внедрение в клиническую практику в мире является одним из факторов снижения смертности по причине поверхностного РМП.

На сегодняшний день закрытая система УРО-БЦЖ является единственным зарегистрированным в Украине лекарственным средством на основе БЦЖ, предназначенным для иммунотерапии опухолей мочевого пузыря и единственным препаратом в мире, оснащенным специальной изолированной системой для приготовления и внутрипузырного введения суспензии БЦЖ. Такая система гарантирует безопасность пациента и медицинского персонала. Поэтому выведение препарата УРО-БЦЖ на украинский рынок является огромным обогащением выбора терапии при поверхностном РМП и открывает новые возможности для лечения этого заболевания.