Болезнь Паркинсона: достижения и проблемы

Нейродегенеративные процессы сегодня являются объектом пристального изучения во всем мире, поскольку их совокупное влияние на здоровье человека чрезвычайно велико. И это не удивительно, ведь они лежат в основе старения и множества хронических заболеваний, обусловливающих необратимые и прогрессирующие изменения.

В связи с тем что средняя продолжительность жизни людей во всем мире постоянно увеличивается, особенно в развитых странах, возрастает и частота нейродегенеративной патологии, которая снижает качество жизни, приводит к значительным экономическим потерям, ложится тяжелым грузом на плечи больных и их родственников.
Одно из таких заболеваний названо в честь английского врача Джеймса Паркинсона, который описал «дрожательный паралич» еще в 1817 году. Согласно современному определению болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), проявляющееся характерными двигательными расстройствами в виде акинезии, тремора и мышечной ригидности, а также несколько менее выраженными нарушениями вегетативной регуляции, когнитивных функций, эмоциональной сферы.

Актуальность проблемы
Частота БП составляет от 60 до 187 на 100 тыс. населения (по данным мировой статистики) и среди хронических прогрессирующих заболеваний ЦНС находится на «почетном» втором месте после болезни Альцгеймера. В Украине регистрируется около 133 случаев БП на 100 тыс. населения (С.П. Московко, В.Д. Билык, 1997). Но у специалистов нет сомнений в том, что реальная распространенность этой нозологии значительно выше. Это объясняется очевидной гиподиагностикой БП на начальных стадиях и сложностями дифференциальной диагностики с многочисленными экстрапирамидными расстройствами, в клиническую картину которых, как правило, входит и паркинсонический синдром («плюс-паркинсонизм»). Последний отмечается при различных формах мультисистемной дегенерации, и его следует отличать от паркинсонизма как самостоятельного заболевания. В свою очередь, различают первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический) паркинсонизм, который в зависимости от этиологии может быть постэнцефалитическим, лекарственным, сосудистым, токсическим, травматическим и т. д. (табл.).
Хотя паркинсонизм является возрастзависимой патологией (заболевание чаще всего развивается у лиц старше 60 лет) типичный возраст манифестации первичного паркинсонизма 45-52 года, т. е. возраст, когда большинство людей ведут активный образ жизни, находятся на пике самореализации, имеют множество планов в отношении семьи, работы и т. д. Поэтому паркинсонизм и неотвратимость его прогрессирующих клинических проявлений всегда становятся трагедией для каждого больного и его семьи.
Проблемы эти усугубляются сложностью лечения. Несмотря на значительные достижения современной медицины в понимании патогенеза заболевания и расширение возможностей терапии, лечение больных паркинсонизмом сегодня парадоксальным образом является более трудной задачей, чем несколькими десятилетиями ранее. Постоянное уточнение и обновление наших знаний о нейрохимии мозга в норме и патологии требует все более тонких подходов к регуляции и коррекции нейродегенеративных процессов, в связи с чем лечение по мере совершенствования становится все более филигранным, настоящим искусством врача.

Патогенез
Очевидно, что паркинсонические нарушения полиэтиологичны, объединяются общностью патогенетических изменений и соответствующей клинической картины. В настоящее время паркинсонизм независимо от причины считается заболеванием нейромедиаторного обмена. Специфичным для паркинсонических нарушений (будь то первичный паркинсонизм, вторичный или так называемый «плюс-паркинсонизм») является сниженная активность дофаминергической нигростриатной системы.
В норме в структурах этой системы (прежде всего – в хвостатом ядре и скорлупе) осуществляется синтез дофамина – одного из основных тормозных медиаторов ЦНС. Этот важный нейромедиатор продуцируется путем последовательных ферментативных превращений: фенилаланин → тирозин → L-ДОФА → дофамин, затем депонируется в гранулах в цитоплазме нейронов и по мере необходимости транспортируется к синапсам. После высвобождения дофамина из гранул в синаптическую щель медиатор оказывает свое действие, после чего до 80% его возвращается в пресинаптическое пространство; оставшаяся небольшая часть дофамина инактивируется с помощью ферментов моноаминооксидазы-В (МАО-В) и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).
Недостаточность продукции дофамина в базальных ганглиях (стриатуме) приводит к дисбалансу нейромедиаторов в ЦНС. Снижение дофаминового тормозного контроля обусловливает повышение активности других нейромедиаторов – глутамата, ацетилхолина и т. д., что и приводит к возникновению специфических двигательных нарушений (наиболее характерна триада – акинезия, ригидность, тремор). Активность дофаминергической системы ЦНС снижается с возрастом практически у всех людей, но в ряде случаев она доходит до стадии клинически выраженных экстрапирамидных расстройств, и у человека развивается паркинсонизм. Таким образом, паркинсонизм непосредственно коррелирует с возрастом. Важно отметить, что ЦНС хорошо адаптируется к небольшому дофаминодефициту, и клинические признаки паркинсонизма проявляются только при потере не менее чем 70% дофамина, т. е. при серьезных изменениях.
Гиперактивация глутаматных влияний, обусловленная дофаминодефицитом, усиливает кальциевый ток в сами дофаминпродуцирующие нейроны, а избыточное накопление кальция в них способствует их гибели, что замыкает порочный круг патогенеза паркинсонизма. Повреждение и гибель стриатных нейронов, усугубляющие дофаминовый дефицит, усиливаются и вследствие окислительного стресса. Установлено, что при паркинсонизме в области нигростриатума усиливается свободнорадикальное окисление.
Впрочем, морфологические изменения при БП не ограничиваются нигростриатумом, они локализуются и в других отделах головного мозга: бледном шаре, ядре среднего мозга, таламусе, голубом пятне. Наиболее значимым патогенетическим фактором развития заболевания является не структурно-функциональная патология в каких-либо отделах ЦНС, а нарушение интегративных взаимоотношений между различными структурами коры, подкорковых образований и ствола мозга, дисбаланс нейромедиаторов, расстройство механизмов их взаимоконтроля.
Это положение легло в основу патогенетической терапии при паркинсонизме, поскольку медикаментозное управление и коррекция нарушенных взаимоотношений в структурах головного мозга требует разнонаправленных терапевтических влияний.

Принципы лечения пациентов с болезнью Паркинсона
К сожалению, современная медицина не располагает способами излечения нейродегенеративных заболеваний, в т. ч. и БП. Главная цель терапии в случае данной патологии – замедлить ее прогрессирование насколько это возможно. Естественно, что необходимо добиваться также максимального устранения патологических симптомов, улучшения качества жизни пациента, предупреждения его инвалидизации.
Основными задачами лечения больных паркинсонизмом являются компенсация дофаминового дефицита и его последствий (коррекция нарушенных взаимоотношений нейромедиаторов), замедление прогрессирования заболевания (сохранение и защита дофаминовых нейронов), активация восстановительных процессов и стимуляция синтеза дофамина.
Соответственно, стратегия лечения БП включает:
– заместительную дофаминергическую терапию;
– максимальное использование имеющихся ресурсов дофаминергической системы: стимуляция синтеза дофамина, усиление дофаминовой трансмиссии на рецепторном уровне, активация механизма обратного захвата, угнетение ферментов, разрушающих дофамин в синапсах;
– активация нейропротекции и нейротрофики сохранившихся дофаминовых нейронов;
– устранение последствий нейромедиаторного дисбаланса – ликвидацию или подавление генератора патологически усиленного возбуждения в хвостатых ядрах и патологических систем паркинсонического синдрома в стриатуме.
Эти требования диктуют следующие особенности терапии при паркинсонизме: она должна быть комплексной, последовательной, долговременной (пожизненной).

Медикаментозная терапия при паркинсонизме
Обязательным и главным компонентом пожизненного комплексного патогенетического лечения пациентов с паркинсонизмом являются лекарственные препараты, так или иначе участвующие в коррекции нарушенных нейромедиаторных взаимоотношений.
Прежде всего, это заместительная терапия – леводопасодержащие препараты. Леводопа эффективно устраняет основные паркинсонические симптомы, хотя в настоящее время это средство не применяется в чистом виде ввиду выраженных побочных эффектов. Поэтому современные леводопасодержащие препараты содержат не только леводопу, но и ингибитор дофадекарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), не проникающий через гематоэнцефалический барьер. Такая комбинация обусловливает блокирование ассимиляции леводопы на периферии, тем самым повышая ее концентрацию в ЦНС и предупреждая развитие побочных эффектов – тошноты, рвоты, тахикардии, кардиалгии, ортостатической гипотензии.
По силе влияния на симптомы паркинсонизма леводопасодержащие препараты превосходят все остальные средства, находящиеся в арсенале современной фармакотерапии. На ранних стадиях заболевания они могут полностью купировать симптомы, позволяя больному вести обычный образ жизни. Вместе с тем их применение чревато рядом неблагоприятных аспектов. Помимо упомянутых периферических побочных эффектов, которые относительно неплохо предупреждаются ингибиторами дофадекарбоксилазы у большинства пациентов, существует еще и опасность центральных побочных эффектов, предупредить и устранить которые намного сложнее. К таким неблагоприятным последствиям применения леводопы относятся психотические эквиваленты, дискинезии, резкие флюктуации двигательной активности, отмечаемые у 60-80% больных после 3-летней заместительной терапии. Крайне тяжело переносят больные леводопаобусловленные дистонически-дискинетические синдромы. Дискинезии развиваются вследствие феномена «изнашивания» рецепторов, что также обусловливает постепенное уменьшение времени действия леводопасодержащих препаратов, порой лишь до 1-2 ч.
Кроме того, примерно у 30% пациентов со временем развивается устойчивость к препаратам леводопы, а некоторые больные обладают исходной резистентностью к леводопе. Оба феномена могут быть обусловлены иммунологическими особенностями пациентов и связыванием леводопы антителами в крови. Необходимо учитывать, что леводопа может оказаться неэффективной при выраженной недостаточности дофаминергических нейронов, поскольку ее действие опосредуется этими клетками.
Таким образом, выраженная нейротоксичность леводопы, которая ярко проявляется при продолжительном лечении, и ряд других проблем обычно заставляют воздерживаться от проведения заместительной терапии у больных паркинсонизмом до тех пор, пока не возникнет угроза инвалидизации. Классическая заместительная терапия леводопой способствует улучшению состояния больных, однако не останавливает прогрессирования заболевания, поэтому специалисты считают, что время начала терапии леводопой следует определять индивидуально с учетом реакции пациента на диагностический леводопа-тест, позволяющий прогнозировать ее эффективность при длительном назначении. У некоторых больных целесообразно применять только препараты леводопы пролонгированного действия, возможно использование комбинации классических и пролонгированных препаратов.
Для инициальной терапии при БП часто применяют дофаминовые агонисты (эрголиновые – бромокриптин, неэрголиновые – прамипексол). Первоначально агонисты дофаминовых рецепторов были включены в схему лечения пациентов с паркинсонизмом в поздних стадиях в качестве дополнительного средства к препаратам леводопы. Однако вскоре было выявлено, что данный класс препаратов эффективен и в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания. Также на фоне приема агонистов дофаминовых рецепторов у больных отмечено улучшение когнитивных функций и уменьшение проявлений депрессии. Новая волна интереса к использованию дофаминовых агонистов в последние годы обусловлена экспериментальными доказательствами их нейропротекторного действия: дофаминовые агонисты способствуют снижению уровня оксидативных процессов и тем самым защищают нейроны от повреждения. В экспериментальных работах продемонстрировано нейропротекторное действие прамипексола (стимулирование продукции нейротрофических факторов и другие эффекты, способствующие замедлению дегенерации дофаминергических нейронов).
В настоящее время эту группу препаратов рассматривают как одну из базовых в общей стратегии лечения БП на всех стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на наиболее длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии. Индивидуальный подбор препаратов и постепенное повышение дозы дофаминовых агонистов обеспечивают достаточно высокую их эффективность и хорошую переносимость. При этом следует учитывать, что неэрголиновые дофаминовые антагонисты отличаются лучшим профилем безопасности, чем эрголиновые. В случае их использования в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания 50-60% больных не нуждаются в назначении препаратов леводопы к концу третьего года лечения. На поздних стадиях болезни использование дофаминовых агонистов (в сочетании с леводопой) не только приводит к улучшению общего состояния больных и уменьшению симптоматики, но и позволяет снизить общую суточную дозу леводопы (в ряде исследований с прамипексолом – почти на треть), поскольку оказывает леводопа-экономный эффект.
Отдельным направлением в терапии больных с БП является применение ингибиторов катаболизма дофамина (ингибиторы МАО-В, ингибиторы КОМТ), которые обеспечивают селективную защиту эндогенного дофамина в нейронах. Считается, что ингибиторы МАО-В (селегилин) следует назначать в качестве препаратов первого ряда сразу же после диагностирования патологии. В начальных стадиях БП они могут применяться в качестве монотерапии, позже – в дополнение к леводопасодержащим препаратам (в последнем случае ингибиторы МАО-В способствуют снижению дозы леводопы на 20-30% и уменьшению ее побочных явлений). Ингибиторы КОМТ (центрального действия – толкапон, периферического действия – энтакапон) появились в арсенале врача не так давно и, по данным ряда исследований, оказывают действие, подобное ингибиторам МАО-В. На сегодня ингибиторы КОМТ рекомендуют включать в комплексное патогенетическое лечение пациентов с БП всех стадий – доказательных данных относительно пользы монотерапии препаратами этой группы пока недостаточно.
Многолетний опыт также подтвердил целесообразность назначения антихолинергических препаратов в терапии при паркинсонизме. Они малоэффективны при акинетико-ригидных синдромах, но показаны при треморе и особенно важны в составе комплексной терапии на поздних стадиях (на фоне приема леводопы), незаменимы в случае непереносимости препаратов дофаминергического ряда. Однако антихолинергические препараты очень часто обусловливают ряд серьезных побочных эффектов (снижение когнитивных функций, галлюцинации, деменция – особенно у больных с повышенным ее риском). Так, по данным статистики, у пациентов с паркинсонизмом, не получающих препараты этой группы, деменция развивается в 46% случаев, в то время как на фоне приема антихолинергиков – в 93% случаев. Это не является поводом для исключения антихолинергической терапии, но назначение препаратов данной группы должно быть строго дифференцированным, взвешенным.
Такой класс препаратов, как адамантаны, можно отнести к непрямым антихолинергикам, хотя они оказывают комплексное действие, в т. ч. нейропротекторное. Они стимулируют высвобождение дофамина из депо, повышают чувствительность рецепторов к дофамину, угнетают процесс обратного захвата дофамина пресинаптическими структурами, значительно ослабляют возбуждающее кортикостриарное влияние на холинергические нейроны. Адамантаны также хорошо зарекомендовали себя и в качестве монотерапии при БП начальных стадий, и в составе комплексного лечения выраженных стадий наряду с леводопой.
Независимо от избранной тактики лечения существует ряд общих корреляций, которые следует учитывать при терапии больных с БП. Так, эффективность лечения обычно зависит от возраста (чем старше пациент, тем хуже результаты, что объясняется усугублением нейродегенеративных процессов в ЦНС) и длительности терапии (чем дольше пациент применяет противопаркинсонические препараты, тем ниже их эффективность и выше частота побочных явлений). Кроме того, качество лечения во многом определяется качеством препаратов, что особенно актуально для многолетней (пожизненной) терапии.
Важно подчеркнуть, что при длительном лечении по поводу БП не рекомендуется использовать в стандартных случаях максимальные суточные дозы препаратов, поскольку врач должен иметь резерв их увеличения в случае недостаточной эффективности. Следует учитывать и особенности лечения пациентов пожилого возраста, которые составляют абсолютное большинство больных паркинсонизмом, а именно – повышенную чувствительность к лекарственным средствам, нарушения процессов всасывания, метаболизма и выведения препаратов, наличие сопутствующих заболеваний, прием других лекарственных средств в связи с хроническими соматическими заболеваниями. Все это обусловливает необходимость индивидуального подхода к назначению и дозированию противопаркинсонических препаратов, их умелого комбинирования в зависимости от стадии заболевания и индивидуальных особенностей больного. Включать те или иные лекарственные средства в схему лечения следует с учетом состояния больного, прогноза эффективности назначаемых препаратов, тщательно взвешивая возможные преимущества лечения и риск для пациента. Только такая тактика способствует благоприятному течению паркинсонизма, отдаляет инвалидизацию больных, повышает качество их жизни.
Таким образом, хотя ни один из современных препаратов не способен каким-либо образом обусловить обратное развитие нейродегенеративных процессов или остановить их, замедление прогрессирования заболевания и значительное улучшение качества жизни больных возможно при грамотном подходе и умелом оперировании доступными средствами. Лечение БП – процесс творческий, сугубо индивидуализированный, требующий от врача высокого профессионализма и внимательного отношения к каждому из пациентов.
В дополнение к медикаментозной терапии в будущем можно надеяться на использование при БП таких принципиально новых методик лечения, как генорегуляторная терапия (фармакогенетические подходы), применение трофических факторов, хирургическая нейротрансплантация культуры дофаминергических клеток. Но это лишь перспективы, а сегодня специалистам следует обращать больше внимания на раннюю диагностику БП, рациональное применение имеющихся лекарственных средств, реабилитацию больных. Реализация этих задач облегчается при организации специализированных центров, которые осуществляют качественную диагностику заболевания, занимаются этапной терапией на основе индивидуальной программы, комплексной (медицинской и социальной) реабилитацией пациентов, пожизненным диспансерным наблюдением, решением вопросов, связанных со стационарным лечением (подбор, оптимизация терапии, апробация новых методов коррекции, уменьшение побочных эффектов и пр.). Во многих странах такие функции выполняют центры патологии движения, имеющиеся в структуре большинства крупных неврологических учреждений.
Подобный центр существует и в нашей стране. Он создан на базе отделения экстрапирамидных заболеваний нервной системы Института геронтологии АМН Украины. Кроме того, в нашей стране создана и активно работает Ассоциация больных паркинсонизмом, которая защищает интересы людей, страдающих этой болезнью. В 1997 году Ассоциация принята в Европейский паркинсонический союз.

Читайте также

Депрессии при хронической ишемии головного мозга у женщин Симптомы климакса – проблема элегантного возраста Выбор медикаментозной терапии при хронической бессоннице Хронические обструктивные заболевания легких: проблемные вопросы